AT233177B

AT233177B - Verfahren zur Herstellung des neuen 6α-Methyl-17 α-hydroxyprogesterons und seiner Ester

Info

Publication number: AT233177B
Application number: AT306859A
Authority: AT
Inventors: Bruno Camerino; Renato Modelli; Bianca Patelli; Giovanni Sala; Giuliana Baldratti
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1958-04-24
Filing date: 1959-04-23
Publication date: 1964-04-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung des neuen   6a -Methyl-17 a-hydroxyprogesterons   und seiner Ester 
Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen mit hoher progestativer Wirksamkeit, welche sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Anwendung der von Progesteron überlegen sind. 



   Gemäss der Erfindung können Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 hergestellt werden, worin   R ein   Wasserstoffatom oder ein Acylradikal darstellt, welches sich von einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure ableitet und nicht mehr als 9 Kohlenstoffatome ent- 
 EMI1.2 
   Butyryl-,- 17&alpha;-hydroxyprogesteron, 6&alpha;-Methyl-17&alpha;-hydroxyprogesteron-acetat, 6&alpha;-Methyl-17&alpha;-hydroxyproge-   steron-caproylat,   6&alpha;-Methyl-17&alpha;-hydroxyprogesteron-önanthat   und   6&alpha;-Methyl-17&alpha;-hydroxyprogesteron-   cyclopentylpropionat. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass auf eine Lösung von   #5-Pregnen-17&alpha;-ol-3,20-dion-   
 EMI1.3 
 säure resistenten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Chloroform, Chlorbenzol oder deren Mischungen, eine organische Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure und Monoperphthalsäure, bei einer Temperatur 
 EMI1.4 
 woraufinerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Äthyläther oder deren Mischungen, mit Methylmagnesiumjodid behandelt und dann mit heisser verdünnter Essigsäure zu   6ss-Methyl-allopregnan-5&alpha;17&alpha;-diol-3,20-dion   
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 methanolischer Lösung zu   6a : -Methyl-17a :

   -hydroxyprogesteron   dehydratisiert und isomerisiert wird, und gegebenenfalls diese Verbindung mit dem Chlorid oder dem Anhydrid einer aliphatischen oder   cyclO1fli-   phatischen Carbonsäure mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen, in Gegenwart katalytischer Mengen von   p-Toluolsulfonsäure   und gegebenenfalls eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, bei Temperaturen zwischen 80 und 1250C umgesetzt wird, worauf der Anteil von gebildetem 3-ständigem Enolacylderivat selektiv durch Kochen mit verdünnter Schwefelsäure hydrolysiert wird, so dass schliesslich die 17-ständigen Ester vom   6&alpha;-Methyl-17&alpha;-hydroxyprogesteron   erhalten werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch folgendes Schema dargestellt werden : 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 R = Wasserstoff oder ein Rest einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Die Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren, nämlich   1),. 5 -Pregnen-17a-ol-3, 20-dion-     - bis-äthylenglykol-ketal   und   A-Pregnen-3ss, 17K-diol-20-on-äthylenglykol-ketal   können leicht hergestellt werden. Ein Verfahren zur Herstellung der ersten Verbindung ist von S. Bernstein, M. Heller und   S. Stolar inJ. Am. Chem. Soc.   76   jl954], 5674,   und ein Verfahren der zweiten Verbindung in der USA-Pa-   tentsc.. hriftNr. 2, 648, 663 (GliddenCo.) von P. L, Julian, E. W. Meyer und I, Ryden (C, A, 48 [1954],   7650) beschrieben. 
 EMI3.1 
 schen bis zur Neutralisation der organischen Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels eine Mischung von   a-und ss-5, 6-Epoxyden,   in welchen die 5a, 6a-Form die 5 ss, 6 ss-Form überwiegt.

   Aus dieser Mischung werden durch Kristallisation aus Aceton, Äthyläther, Benzol und/oder andern geeigneten Lösungsmitteln die   5a, 6a-Epoxyde abgetrennt..   



   Die Umsetzung der Epoxyde   (II)   und (V) in die   68-Methyl-5a-hydroxyderivate   (III) und (VI) wird zweckmässig mit einem Überschuss an Methylmagnesiumjodid und die darauffolgende Hydrolyse mit hei- sser verdünnter Essigsäure durchgeführt. Die Reaktion mit Methylmagnesiumjodid wird vorzugsweise bei
Raumtemperatur in Benzol oder in andern aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen durchge- führt und wird innerhalb 4-8 h beendet. 



   Da die schützenden Ketalgruppen sehr labil sind und bei der Abtrennung der Reaktionsprodukte nach der   Grignard'schen   Reaktion teilweise abgespalten werden können, wurde gefunden, dass es günstig ist, die rohen Reaktionsprodukte mit verdünnter, kochender, wässeriger Essigsäure in Konzentrationen von 50 bis 90% zu behandeln, um so die schützenden Ketalgruppen völlig zu entfernen und die Verbindungen (III) und (VI) direkt zu erhalten.

   Die Oxydation der Hydroxylgruppe in Stellung 3 der Verbindung (VI), um so das Dioldiketon (III) zu erhalten, wird gewöhnlich unter Verwendung von Chromsäure als Oxydationsmittel und von Essigsäure   durchgeführt :   es kann auch eine Mischung von Essigsäure und Äthylendichlorid als Lösungsmittel oder eine Mischung von Chromsäure, Schwefelsäure und Wasser in Aceton verwendet werden, wobei vorzugsweise bei einer Temperatur gearbeitet wird, welche nicht über   OOC   liegt ;   das Dioldiketon (III)   wird vorzugsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und darauffolgender Kristallisation aus Aceton isoliert. 



   Nach der Dehydrierung der Verbindung (III) und gleichzeitiger Isomerisierung der Methylgruppe in Stellung 6 von 6ss zu 6a durch Behandlung mit Kaliumhydroxyd in Methanollösung wird   6a-Methyl-     - 17a-hydroxyprogesteron (VII,   R = Wasserstoff) direkt aus der Lösung nach Neutralisierung des Kaliumhydroxyds mit Säuren und Konzentration auf ein geringes Volumen abgetrennt und in üblicher Weise gereinigt. 



     Die Veresterung der 17a -Hydroxylgruppe von (VII)   und die Hydrolyse von eventuell gebildetem Enolacylat erfolgt in der bereits beschriebenen Weise. Nach Extraktion mit einem organischen   Lösungsmittel,   Eindampfen und Auskristallisieren werden die Ester von   6a-Methyl-17a-hydroxyprogesteron,   welche eine hohe progestative Wirksamkeit besitzen, erhalten. 



   Die hohe progestative Wirksamkeit der gemäss der vorliegenden Erfindung herstellbaren Verbindungen empfiehlt deren klinische Anwendung bei folgenden Krankheiten : Primäre Amenorrhoe, funktionelle Dysmenorrhoe, Hypo-bzw. Oligomenorrhoe, Sterilität, Hämorrhagien durch Follikelpersistenz, Menorrhagie, Metrorrhagie, habitueller Abortus, drohender Abortus und zur Erzielung einer Inhibierung der Ovulation. 



   Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern. 



   Beispiel l : Zu einer Lösung von   3 g #5-Pregnen-17&alpha;-ol-3,20-dion-bis-äthylenglykol-ketal (I)   mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 2040C in 50 ml Äthylacetat und 20 ml Chloroform, welche   bei0 C   gehalten wurde, wurden   1,     5 g   Perbenzoesäure in 21 ml Chloroform zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei   OOC   stehen gelassen ; hierauf mit   10% figer   Natriumbikarbonatlösung und dann mit Wasser bis   zur Neutralität gewaschen, worauf das Lösungsmittel   abgedampft wurde. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther wurden   1,'2   g   5&alpha;,6&alpha;-Epoxy-allopregnan-17&alpha;-ol-3,20-dion-bis-äthylenglykolketal (II)   erhalten.

   Schmelzpunkt   178-1800C ; [a]D = -520   (c = 1% in Chloroform). Durch weiteres Umkristallisieren aus Aceton wurden Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 2120C   [aJD   =   -620   (c =   1%   in Chloroform) erhalten. 



   Analyse : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C25H38O6 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 69,09; <SEP> H <SEP> = <SEP> 8,81,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 69, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 31. <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 1800C in 100 ml wasserfreiem Benzol wurden 3 g Magnesium und
7, 8 g Methyljodid in 30 ml wasserfreiem Äther zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei
Raumtemperatur stehen gelassen und dann 1 h am Dampfbad am Rückfluss gekocht. Nach Kühlen mit Eis   wurde derÜberschuss an Grignardreagens   langsam mit kaltem Wasser und einer   wässerigen Lösung   von Am- monchlorid zersetzt.

   Nach Abtrennen der organischen Phase und Extraktion der wässerigen Phase mit Ben- zol wurden die kombinierten Benzollösungen zunächst mit 2n-HCl und dann mit Wasser bis zur Neutrali- tät gewaschen, worauf das organische Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde 2 h bei   1000C   mit 14 ml wässeriger 90%iger Essigsüure erhitzt.Die Lösung wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und drei- mal mit Methylenchlorid extrahiert. Hierauf wurde mit Natriumkarbonatlösung und Wasser bis zur Neu- tralität gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand (0, 8 g) aus Aceton umkri- stallisiert. Es wurde so   6ss-Methyl-allopregnan-5&alpha;,17&alpha;-diol-3,20-dion (III)   mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 2670C erhalten. 



   Analyse : 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72,89; <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 45, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 73,18; <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 38. <SEP> 
<tb> 
 



     0, 5   g   6ss-Methyl-allopregnan-5&alpha;,17&alpha;-diol-3,20-dion (III)   wurden in 300 ml Methanol suspendiert. 



  Zu dieser Suspension wurde eine Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser und 50 ml Methanol bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Mischung wurde 20 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen gelassen und von Zeit zu Zeit gerührt. Hierauf wurde die Lösung mit Essigsäure neutralisiert und das Methanol fast völlig abgedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. 



   Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Es wurden so 0, 250 g Nadeln von   6&alpha;-Methyl-     - 17a -hydroxyprogesteron   (VII, R = Wasserstoff) mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 2350C erhalten, 
 EMI4.3 
 +700Analyse : 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CHO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 76, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 36, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 76, <SEP> 61 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 55. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.5 
 
2 : ZueinerLösungvon3g9-Pregnen-3ss, 17 (x-diol-20-on-20-äthylenglykol-hetal (IV)52, 8 g/ml Persäure enthielt, innerhalb von 10 min zugesetzt.

   Die Lösung würde 6 h bei   OOC   gehalten, hierauf in einen Scheidetrichter überführt, mit Wasser, dann mit Natriumkarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Der Rückstand (3, 1 g) nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde aus Äther umkristallisiert. Es wurden 2,1 g Nadeln erhalten, welche bei 244-245 C schmelzen.   [aJD   = -59  (c = 1, 17% in Dioxan). 



   Analyse : 
 EMI4.6 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> Og <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 37, <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 24, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70,18; <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 32. <SEP> 
<tb> 
 



   Dieselben Ergebnisse erzielt man auch unter Verwendung von Peressigsäure an Stelle von Perbenzoesäure, wie folgt :   Eine Lösung von 5 g #5-Pregnen-3ss,17&alpha;-diol-20-on-20-äthylenglykol-ketal (IV) in 800 ml Chloroform wurde auf -100C gekühlt, hierauf mit 15 ml einer 3,5-molaren Peressigsäurelösung versetzt und   
 EMI4.7 
 deln mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 2450C erhalten. Der Mischschmelzpunkt des Produktes mit dem wie oben erhaltenen Produkt ergab keine Depression. 



   Zu 22 g Magnesiumspänen wurden nach und nach 61 ml Methyljodid und 400 ml wasserfreier Äther zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h unter Durchleiten eines Stickstoffstromes am Rückfluss erhitzt. Hierauf wurden 400 ml Benzol zugesetzt und das Lösungsmittel wurde völlig abgedampft, immer unter einem Strom von trockenem Stickstoff. Zu so erhaltenen Grignardreagens, welches in einem Kochsalz-Eis-Bad gekühlt wurde, wurde eine   heisse Lösung   von 8 g   5cL,     6&alpha;-Epoxy-allopregnan-3ss,17&alpha;-diol-20-on-20-äthy-   lenglykol-ketal (V) in 800 ml Benzol ziemlich rasch zugesetzt, um Kristallisation der Substanz während der Zugabe der Lösung zu vermeiden. Die Mischung wurde 4 h gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Hierauf wurde 1 kg eiskaltes Wasser, welches 10 g   NH.

   C1   enthält, zugesetzt und die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Benzolextrakte wurden mit verdünnter Salzsäure, dann mit   41piger   Na- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 triumbikarbonatlösung und schliesslich mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Der nach Abdampen des Lösungsmittels hinterbleibende gelbe ölige Rückstand wurde in 100 ml wässeriger   Sloiger   
 EMI5.1 
 mit Natriumkarbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert. Es wurden 2, 1 g   6B -Methyl-allopregnan-   
 EMI5.2 
    l'7cx-triol-20-on (VI)Mp   = +8  (c = 1% in Dioxan). 



   Analyse : 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C22H26O4: <SEP> C <SEP> = <SEP> 72,49; <SEP> H <SEP> = <SEP> 9,96,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 12 <SEP> : <SEP> H <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 31. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.4 
 welche   bei-10 C   gehalten wurde, wurden unter Rühren 3, 5 ml einer Lösung von Chromsäure in verdünnter Schwefelsäure zugesetzt. Diese Lösung wurde durch Lösen von 226 g Chromsäure in 400 ml Wasser und 230 ml konzentrierter Schwefelsäure und darauffolgendes Verdünnen mit Wasser auf 11 hergestellt. Die Lösung wurde 7 h bei   OOC   stehen gelassen und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumbisulfat und dann mit Natriumbikarbonat bis zur neutralen Reaktion gewaschen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert.

   Es wurden Nadeln von   6ss-Methyl-allopregnan-5K, 17tx-diol-3, 20-dion (III) nit   einem Schmelzpunkt von 265 bis 2670C erhalten. Der Mischschmelzpunkt mit dem Produkt von Beispiel 1 ergab keine Depression. 



   Das Zwischenprodukt (III) wird dann in das Endprodukt   6 < x-Methyl-17a-hydroxyprogesteron   (VII) wie im Beispiel 1 übergeführt. 



     Beispiel 3 :   Ester von   6&alpha;-Methyl-17&alpha;-hydroxyprogesteron,   a)   6&alpha;-Methyl-17&alpha;-hydroxyprogesteron-acetat   (VII, R = COCH3). 
 EMI5.5 
 halten und hierauf im Vakuum konzentriert. Nach Zusatz von Eis wurde die Mischung 30 min stehen gelassen und dann dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit   10% figer   Natriumbikarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Der Rückstand nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde 1 h mit 330 ml Methanol,   4, 2   ml Wasser und 2, 1 ml Schwefelsäure zur Verseifung von eventuell vorhandenem   3-Enolacetat   am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.

   Der Extrakt wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert. Es wurden so 0, 38 g   6&alpha;-Methyl-17&alpha;-hydroxyprogesteron-acetat   (VII, R = COCH3) mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 1990C erhalten,   e   = 13900. 
 EMI5.6 
 wasserfreies Toluol, 1 g Capronsäureanhydrid und 20 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat enthielt. Die Mischung wurde unter Rühren auf   110 C   erhitzt und dann 48 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf wurden 1 ml Pyridin und 5 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h gerührt und dann in Wasser ge- 
 EMI5.7 
 300 ml Methanol mit einem Zusatz von 2 ml Schwefelsäure und 6 ml Wasser gelöst und 2 h am Rückfluss gekocht.

   Die Lösung wurde mit Natriumbikarbonat neutralisiert und nach teilweisem Verdampfen des Lösungsmittels mit Benzol   extrahiert. Der Benzolextrakt   wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Er bestand aus öligem   6a-Methyl-   
 EMI5.8 
 
 EMI5.9 
 stellt. 



   PharmakologischeWirksamkeit :
Die gestagene progestative Wirksamkeit wurde in infantilen weiblichen Kaninchen   (800-1000g   Körpergewicht) untersucht. 



   Die Versuchstiere wurden mit   Östradiol-176   in öliger Lösung subkutan durch 6 Tage vorbehandelt   (2. 5 r jTag).   Am 7. Tag wurde mit der Verabfolgung des gestagen wirksamen Steroids in wässeriger Sus- 

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 pension (Gesamtdosis über 5 Tage verteilt) begonnen. Einen Tag nach der letzten Gabe wurden die Tiere   getötet. 



  Ein Segment aus dem mittleren Abschnitt des einen Uterushorns wurde in Bouin'scher Lösung fixiert   und hystologisch verarbeitet. Die Klassifikation des Proliferationsgrades des Endometriums erfolgte nach i   Mc Phail (I.   Physiol. 83   [1934],   S.   145).   



   Bei der Untersuchung der oralen Wirksamkeit wurde nach der oben erwähnten Vorbehandlung mit   Östradiol-17ss   das gestagene Steroid in wässeriger Suspension mit Schlundsonde verabfolgt (Gesamtdosis über 5 Tage verteilt). 



     DieCarboanhydrase-Aktivität des Endometriums wurde   entsprechend der Methode nach Lutwak-Mann und Adams (J. End., 15 [1947], S.43) durchgeführt. 



   Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angeführt. 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Steroid <SEP> Art <SEP> der <SEP> Verab- <SEP> Gesamt- <SEP> Proliferations- <SEP> Carboanhydrasereichung <SEP> dosis <SEP> mg <SEP> index <SEP> Aktivität <SEP> des
<tb> Endometriums
<tb> (Einheiten/g)
<tb> 6a-Methyl-17a-hydroxyprogesteron-
<tb> - <SEP> acetat <SEP> subkutan <SEP> 0, <SEP> 062 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> 124, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> '6a-Methyl-17 <SEP> -hy- <SEP> 
<tb> droxyprogesteron-
<tb> -acetat <SEP> per <SEP> os <SEP> 0, <SEP> 125 <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> 64
<tb> 0, <SEP> 250 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 71, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 3. <SEP> 7 <SEP> 
<tb> Progesteron <SEP> subkutan <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> 90, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> 138
<tb> Äthinyltestosteron <SEP> per <SEP> os <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 57, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 
<tb> 20 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 127, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 17&alpha;

  -Acetoxyprogesteron <SEP> per <SEP> os <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 59
<tb> 5 <SEP> 2. <SEP> 4 <SEP> 62, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 
 
Die Angaben dieser Tabelle beweisen, dass   6&alpha;-Methyl-17&alpha;-hydroxyprogesteronacetat bei   subkutaner
Verabreichung ungefähr 15mal wirksamer ist als Progesteron. 



  Bei   Bei oraler Verabreichung   ist es 3,6mal wirksamer als subkutan verabfolgtes Progesteron, 75mal wirk- samer als oral verabreichtes Äthynyltestosteron und 40mal wirksamer als oral   verabreichtes 17a. -Acetoxy-   progesteron.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des neuen 6α-Methyl-17α-hydroxy-progesterons und seiner Ester der all- gemeinen Formel EMI6.2 <Desc/Clms Page number 7> worin R Wasserstoff oder den Rest einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass auf eine Lösung von A-Pregnen-17a-ol- EMI7.1 Epoxyde in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Äthyläther oder deren Mischungen, mit Methylmagnesiumjodid behandelt und dann mit heisser verdünnter Essigsäure zu 6ss-Methyl-allopregnan- EMI7.2 5a, 17a-diol-3, 20-dion bzw.

zu 68-Methyl-allopregnan-38, 5a, 17a-triol-20-on hydrolysiertol-20-on durch Oxydieren mit Chromsäure und Schwefelsäure in Acetonlösung erhalten werden kann, mit Kaliumhydroxyd in methanolischer Lösung zu 67alpha;-Methyl-17α-hydroxyprogesteron dehydratisiert und isomerisiert wird, und gegebenenfalls diese Verbindung mit dem Chlorid oder dem Anhydrid einer aliphati- schen oder cycloaliphatischen Carbonsäure mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen, in Gegenwart katalytischer Mengen von p-Toluolsulfonsäure und gegebenenfalls eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, bei Temperaturen zwischen 80 und 1250C umgesetzt wird, worauf der Anteil von gebildetem 3-ständigem Enolacylderivat selektiv durch Kochen mit verdünnter Schwefelsäure hydrolysiert wird,

so dass schliesslich die 17-ständigen Ester vom 6α-Methyl-17α-hydroxyprogesteron erhalten werden.