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Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivaten Es wurde gefunden, dass neue 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivate der Formel
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worin R eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie progestative, schwangerschaftserhaltende, antiöstrogene, ovulationshemmende und antiandrogene Wirksamkeit. Sie können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivaten der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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ten Linien in der Formel eine C = C-Doppelbindung vorliegt, die CO-Gruppe (n) in an sich bekannter Weise ketalisiert, mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines Alkohols oder mit einem Alkaliamid behandelt und anschliessend mit Wasser und Säuren hydrolysiertsowie in gegebenenfalls erhaltenen Verbindungen eine Hydroxygruppe in 3 -Stellung durch Umsetzung mit einem milden Oxydationsmittel in an sich bekannter Weise zur Ketogruppe oxydiert,
und dass man gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise eine veresterte Hydroxygruppe verseift und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert.
Die Ester- bzw. Ätherreste im Substituenten R enthalten vorzugsweise bis zu 18 C-Atomen. Bevorzugte Esterreste sind solche, die sich von einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Carbonsäure ableiten, insbesondere das Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Valeriat, Trimethylacetat, Capronat, Önanthat, Caprylat, Caprinat, Laurat, Palmitat, Undecylenat, Oleat, Stearat, Hemioxalat, Hemisuccinat, Benzoat, Phenylacetat, 2-Phenylpropionat, Hexahydrobenzoat, 2-Cyclopentylpropionat, 2-Cyclohexylpropionat, Chloracetat, Sulfoacetat. Ferner sind das entsprechende Phosphat und Sulfat sowie die Salze der genannten sauren Ester, insbesondere die Natriumund Ammoniumsalze, geeignet. Als Äther kommen in erster Linie die Alkyläther mit bis zu 4 C-Atomen, z.
B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und n-Butoxyverbindungen, in Frage, ferner die Sulfomethoxyderivate.
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3,17-Diester, 17-Äther und 3-Ester-17-äther.
Die Ketalisierung der Ketogruppen erfolgt in üblicher Weise. Zum Beispiel kann man die Ausgangs produkte II durch 3-bis 30stündiges Kochen mit p-Toluolsulfonsäure und einemglykol. wie Äthylengly- koL in Benzol und azeotropes Abdestillieren von Benzol/Wasser in die 20-Ketale bzw. 3, 20-Diketale, z. B. in die entsprechenden Äthylenketale, überführen. Ausgangsverbindungen II werden hiezu vorteilhaft in einem wasserfreien Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls zusammen mit einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Dioxan, gelöst und mit der Suspension eines Alkalimetalls oder eines, gegebenenfalls in situ gebildeten Alkaliamids zur Reaktion gebracht. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei höherer Temperatur, z. B. durch Kochen, zu Ende geführt.
Insbesondere werden Suspensionen von Lithium, Natrium, Kalium oder Natriumamid verwendet. Die erhaltenen Addukte werden, z. B. durch Zusatz von Alkohol und Wasser zum Reaktionsgemisch, hydrolysiert und die so entstandenen Verbindungen der Formel L z. B. durch Extraktion oder durch Ausfällen in Wasser, gegebenenfalls unter Kühlung, isoliert. Gegebenenfalls in den Ausgangsverbindungen II in 3-und/oder 17-Stellung enthalte-
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Säure, wie Schwefelsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, bei Raumtemperatur oder am Rückfluss erfolgen.
Soferne in einer durch Abspaltung der Cyangruppe aus den Ausgangsprodukten rr erhaltenen Verbindung in 3-Stellung eine OH-Gruppe vorliegt, wird diese anschliessend mit einem milden Oxydationsmittel in die entsprechende 3-Ketogruppe umgewandelt.
Die 38-Hydroxygruppe der Ausgangsverbindungen II wird durch Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel in an sich bekannter Weise in eine 3-Ketogruppe überführt, wobei eine eventuell in 3-Stel- lung vorliegende veresterte OH-Gruppe vor der Oxydation verseift werden muss. Diese Verfahrensstufe kann mit den für die Oxydation von 3 - Hydroxy - zu 3 - Ketogruppen bei Steroiden üblichen Methoden durchgeführt werden. Als Oxydationsmittel kommen vor allem in Frage : Lösungen von Chromsäure/Schwefelsäure in inerten Lösungsmitteln, z. B. Aceton oder Pyridin bei niedrigen Temperaturen, z. B. etwa 0 bis etwa 400 C, oder Gemische von Bleitetraacetat mit Pyridin oder einem andern geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Hexan oder Chloroform.
Soferne im Ausgangsprodukt eine veresterte OH-Gruppe in 17-Stellung vorhanden ist, kann die Oxydation der 3-Hydroxygruppe auch unter den Bedingungen einer Oppenauer-Dehydrierung durchgeführt werden. Hiezu verwendet man beispielsweise Lösungen von
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