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Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivaten Es wurde gefunden, dass neue 16-Methylen-19-nor-progesteronderivate der allgemeinen Formel :
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worin R eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie progestative, schwangerschaftserhaltende, antiöstrogene, ovulationshemmende und antiandrogene Wirksamkeit. Sie können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivaten der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 16 ss-Methyl-16O : -, 17a : -oxydo-19-nor-progesteron mit einer starken Säure oder einer Lewis-Säure behandelt und dass man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine veresterte Hydroxygruppe verseift und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert.
Die Ester- bzw. Ätherreste im Substituenten R enthalten vorzugsweise bis zu 18 C-Atome. Bevorzugte Esterreste sind solche, die sich von einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Carbonsäure ableiten, insbesondere das Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Valeriat, Trimethylacetat, Capronat, Önanthat, Caprylat, Caprinat, Laurat, Palmitat, Undecylenat, Oleat, Stearat, Hemioxalat, Hemisuccinat, Benzoat, Phenylacetat, 2-Phenylpropionat, Hexahydrobenzoat, 2-Cyclopentylpropionat, 2-Cyclohexylpropionat, Chloracetat, Sulfoacetat. Ferner sind das entsprechende Phosphat und Sulfat sowie die Salze der genannten sauren Ester, insbesondere die Natrium- und Ammoniumsalze, geeignet. Als Äther kommen in erster Linie die Alkyläther mit bis zu 4 C-Atomen, z.
B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-und n-Butoxyverbindungen in Frage, ferner die Sulfomethoxyderivate.
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Als starke Säure oder Lewis-Säure gemäss der Erfindung werden vorzugsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, aber auch Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, insbesondere Benzol- und p-Toluolsulfonsäure, verwendet. Die Säuren können sowohl in sehr geringen, z. B. katalytisch wirkenden Mengen als auch in molaren oder überschüssigen Mengen angewendet werden. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel sind z.
B. verwendbar : Alkohole,. wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol oder Amylalkohol, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid oder Dichloräthan, ferner Äther, wie Dimethyl-, Diäthyl- oder Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester, wie Methyl-oder Äthylacetat, Ketone, wie Aceton oder Butanon, ferner Eisessig und Acetanhydrid sowie Gemische dieser Lösungsmittel.
Grundsätzlich sind alle diejenigen Lösungsmittel verwendbar, die mit dem Ausgangs- und dem Endprodukt nicht reagieren und die das Ausgangssteroid wenigstens in geringem Masse lösen. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in der Wärme, z. B. durch Kochen des Reaktionsgemisches am Rückfluss, durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei niedrigeren Temperaturen, z. B. bei Raumtemperatur, zu arbeiten.
Die Reaktionszeit liegt zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, je nach Temperatur und Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel I mit einer freien Hydroxygruppe in 17-Stellung können, falls gewünscht, verestert oder veräthert werden.
Als Veresterungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Zum Beispiel können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden : Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Önanth-
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oder Nicotinsäure. Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Dicarbonsäuren, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor-oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Weise lassen sich z. B. Oxalate, Succinate, Maleate oder die Säureadditionssalze, besonders die Hydrochloride von Aminocarbonsäureestern, wie z.
B. Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäure- ester, herstellen. Die Verbindungen der Formel I, die eine veresterte Hydroxygruppe enthalten, schlie- ssen auch die Estersalze ein, z. B. die Natrium- und die gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze der sauren Oxalate, Succinate, Phosphate und Sulfate. Zur Veresterung geeignete Derivate sind ausser den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene.
Eine Verätherung einer freien Hydroxygruppe in 17-Stellung erfolgt zweckmässig durch Umsetzung mit den entsprechenden Halogeniden oder Sulfonsäureestern, vorzugsweise mit den Jodiden, in Gegenwart von Silberverbindungen, wie frisch gefälltem Silberoxyd, Silberhydroxyd oder Silbercarbonat. Geeignete Halogenide sind vor allem Methyl-Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und n-Butylchlorid, -bromid und-jodid. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss des Halogenids bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur unter Rühren und verwendet ein inertes polares Lösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Die Zugabe eines wasserbindenden Mittels, z. B. Magnesiumsulfat, ist zweckmässig.
Selbstverständlich sind zur Verätherung der 17-Hydroxygruppe auch alle andern an sich aus der Literatur für derartige Verätherungen bekannten Methoden anwendbar.
Ausserdem können nach der Erfindung gegebenenfalls in 17-Stellung vorhandene veresterte Hydroxygruppen in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung von veresterten 17-Hydroxygruppen erfolgt nach Methoden, wie sie aus der Literatur bekannt sind. Sie lässt sich z. B. mit starken Alkalien, wie einem Alkalihydroxyd oder-carbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in wässerigem Alkohol, zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen etwa 30 und etwa 100 C, durchführen.
Die Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden : 16-Methyl-16α,17α-oxydo-19-nor-progesteron ist erhältlich durch Methylierung von 16-Dehydro- - 19-nor-progesteron mit Diazomethan und nachfolgende Epoxydation der 16 (17)-Doppelbindung mit
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Marker-Abbau des Diosgenin-Seitenkette (wobei auf der Stufe des Pseudosapogenins die Acetoxygruppen sauer verseift werden und bei der anschliessenden Chromtrioxyd-Oxydation gleichzeitig die3 B-Hydroxy- - 5 a-brom -Gruppierung in das 2-3-Keton umgewandelt wird) führt zu 6ss-Hydroxy-4, 16-pregnadien- - 3, 20-dion-19-säure-6, 19-lacton,
aus dem man durch reduktive Decarboxylierung mit Zink/Eisessig das 16-Dehydro-19-nor-preogesteron erhält.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirkstoffen, z. B. andern Steroiden, insbesondere in Zubereitungen für orale Applikation in der Human-oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Stearin, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen.
Für die enterale Applikation können ferner Tabletten, Pillen oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungsoder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Vorteilhaft verabreicht man die Verbindungen in einer Einzeldosierung von etwa 0, 3 bis 200 mg.
Beispiel : a) 370 mg 16ss-Methyl-16a,17a-oxydo-19-nor-progesteron werden in 40 ml Benzol gelöst, 10 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben und 1 h am Rückfluss gekocht. Danach wird die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 16-Me-
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F. =234bis236 C : Mp=-60 (in Chloroform). b) 328 mg 16-Methylen-17a-hydroxy-19-nor-progesteron werden mit 10 ml Acetanhydrid, 20 ml Eisessig und 0, 2 g p-Toluolsulfonsäure 20 h bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 16-Methylen-17a-acetoxy-19-nor-progesteron, F. = 178 bis 1800C (Methanol). c) 65, 6 mg 16-Methylen-17a-hydroxy-19-nor-progesteron werden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0, 2 g frisch gefälltem Silberoxyd, 0, 2 g Natriumsulfat und 2 ml Äthyljodid versetzt. Dann wird das Gemisch 48 h bei 200C im Dunkeln gerührt. Nach FiltrationwirddasLösungsmittel unterver- mindertem Druck weitgehend entfernt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das erhaltene 16-Methylen-17a-äthoxy-19-nor-progesteron aus Aceton umkristallisiert. F. = 146 bis 1470C.