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Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivaten Es wurde gefunden, dass neue 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivate der allgemeinen Formel
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worin R eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie progestative, schwangerschaftserhaltende, antiöstrogene, ovulationshemmende und antiandrogene Wirksamkeit Sie können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung Ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Methylen-19-nor- - progesteron-derivaten der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
R die angegebene Bedeutung hat, R1=Hund
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R und R zusammen eine Doppelbindung bedeuten, oder Mischungen von Verbindungen der allgemeinen Formel II nacheinander oder gleichzei- tig mit einem Reduktionsmittel behandelt und decarboxyliert und dass man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine veresterte Hydroxygruppe verseift und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert
Die Ester- bzw.
Ätherreste im Substituenten R enthalten vorzugsweise bis zu 18 C-Atome. Bevorzugte Esterreste sind solche, die sich von einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, cyclo- aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure ableiten, insbesondere das Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Valeriat, Tdmethylacetat, Capronat, Önanthat, Caprylat, Caprinat, Laurat, Palmitat, Undecylenat, Oleat, Stearat, Hemioxalat, Hemisuccinat, Benzoat, Phenylacetat, 2-Phenylpropionat, Hexahydrobenzoat, 2-Cyclopentylpropionat, 2-Cyclohexylpropionat, Chloracetat, Sulfoacetat Ferner sind das entsprechende Phosphat und Sulfat sowie die Salze der genannten sauren Ester, insbesondere die Natrium- und Ammoniumsalze, geeignet. Als Äther kommen in erster Linie die Alkyläther mit bis zu 4 C-Atomen, z.
B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und n-Butoxyverbindungen in Frage, ferner die Sulfomethoxyderivate.
Bevorzugte Lactone der allgemeinen Formel II sind 5a-Chlor-bzw. 5a-Brom-6ss, 17a-dihydroxy- - 16-mefhylen-pregnan-3, 20-dion-19-säure-6, 19-lacton, 68, 17 < x-Dihydroxy-16-methylen-4-pregnen- - 3, 20-dion-19-säure-6, 19-lacton sowie deren 17-Ester und 17-Äther. Esistzweckmässig, Gemische einzusetzen, die zum Teil aus den obzitierten 5a-Halogen-3-ketonen und zum grösseren Teil aus den obzitierten . 4-3-Ketonen der allgemeinen Formel II bestehen, wie sie bei vorangehenden Syntheseschritten anfallen.
Die Sct-Halogenlactone der Formel II (R = H ; R = Cl oder Br) spalten unter den Bedingungen der Reaktion Chlor- oder Bromwasserstoff ab, wobei eine 4 (5)-Doppelbindung entsteht Bei der reduktiven Aufspaltung des Lactonringes entsteht intermediär die 16-Methylen-17a-hydroxy-4-pregnen- - 3, 20-dion-19-säure (bzw. deren 17-Ester oder 17-Äther), die zweckmässigerweisenicht isoliert wird und als vinyloge ss-Ketosäure leicht in der gewünschten Weise Kohlendioxyd abspaltet
Als besonders zweckmässig hat sich die Umsetzung der Lactone der allgemeinen Formel II mit Zinkstaub in siedendem Eisessig erwiesen. Vorteilhaft löst man das Lacton in Eisessig und gibt den Zinkstaub unter Kochen und Rühren portionenweise zu.
Unter diesen Bedingungen wird das Lacton sowohl reduziert als auch decarboxyliert Die Umsetzung ist nach etwa 5 bis 30 min beendet Weitere Möglichkeiten der reduzierenden Decarboxylierung der Lactone bestehen darin, dass man an Stelle von Eisessig einen Alkohol, wie Äthanol, Isopropanol oder Methanol, verwendet, oder dass man das Lacton mit Lithium in flüssigem Ammoniak behandelt
Verbindungen der Formel I mit einer freien Hydroxygruppe in 17-Stellung können, falls gewünscht, verestert oder veräthert werden.
Als Veresterungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Zum Beispiel können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden : Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Arylessig-und-propionsäuren, wie Phenylessig- oder Phenylpropion - säure, sowie Halogencarbonsäuren, wie Chloressigsäure, Äthersäuren, oder heterocyclische Säuren, wie Furancarbonsäure- (2) oder Nicotinsäure.
Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Dicarbonsäuren, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Weise lassen sich z. B. Oxalate, Succinate, Maleate oder die Säureadditionssalze, besonders die Hydrochloride, von Aminocarbonsäureestem, wie z. B. Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäureester, herstellen. Die Verbindungen der Formel I, die eine veresterte Hydroxygruppe enthalten, schliessen auch die Estersalze ein, z. B. die Natrium-und die gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze der sauren Oxalate, Succinate, Phosphate und Sulfate. Zur Veresterung geeignete Derivate sind ausser den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene.
Eine Verätherung einer freien Hydroxygruppe in 17-Stellung erfolgt zweckmässig durch Umsetzung mit den entsprechenden Halogeniden oderSulfonsäureestem, vorzugsweise mit den Jodiden, in Gegenwart
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von Silberverbindungen, wie frisch gefälltem Silberoxyd, Silberhydroxyd oder Silbercarbonat Geeignete Halogenide sind vor allem Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und n-Butylchlorid, -bromid und - jodid. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss des Halogenids bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur unter Rühren und verwendet ein inertes polares Lösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Die Zugabe eines wasserbindenden Mittels, z. B. Magnesiumsulfat, ist zweckmässig.
Selbstverständlich sind zur Verätherung der 17-Hydroxygruppe auch alle andern an sich aus der Literatur für derartige Verätherungen bekannten Methoden anwendbar.
Ausserdem können nach der Erfindung gegebenenfalls in 17-Stellung vorhandene veresterte Hydroxygruppen in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung von veresterten 17-Hydroxygruppen erfolgt nach Methoden, wie sie aus der Literatur bekannt sind. Sie lässt sich z. B. mit starken Alkalien, wie einem Alkalihydroxyd oder -carbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, NatriumcarbonatoderKalium- carbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in wässerigem Alkohol, zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen etwa 30 und etwa 100 C, durchführen.
Die Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden :
Verbindungen der Formel II sind aus dem 5 < x-Halogen-16-methylen-pregnan-3ss, 6ss, 17a-triol- -20-on-3, 17-diacetat zugänglich : Bestrahlung des entsprechenden 6-Nitrits führt zur 6ss-Hydroxy- - 19-oximinoVerbindung, die analog zu der angegebenen Reaktionsfolge über das 6, 19 - Lactol in das 6,19-Lacton umgewandelt wird. Verseifung der Acetoxygruppe in 3-Stellung mit Salzsäure in Dioxan und nachfolgende Oxydation des erhaltenen 5cx-Halogen-16-methylen-pregnan-3ss, 6ss, 17 - triol-
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tat-6,19-lactonen, das entweder in üblicher Weise (z. B. chromatographisch) getrennt, oder, vorteilhafterweise, direkt der reduzierenden Decarboxylierung unterzogen werden kann.
Verseifung der 17-Acetate führt zu den entsprechenden 17cx-Hydroxyverbindungen.
Die Ausgangsverbindungen mit veresterten oder verätherten Hydroxygruppen sind entweder analog oder durch Veresterung oder Verätherung entsprechender Hydroxyverbindungen zugänglich.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirkstoffen, z. B. andern Steroiden, insbesondere in Zubereitungen für orale Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin, eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Stearin, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen.
Für die enterale Applikation können ferner Tabletten, Pillen oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Vorteilhaft verabreicht man die Verbindungen in einer Einzeldosierung von etwa 0, 3 bis 200 mg.
Beispiel : a) 800 mg eines Gemisches ("G") aus etwa 20% 5a-Brom-16-methylen-pregnan-
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, 17a-diol-3,unter Kochen und Rühren portionenweise 16 g Zinkstaub hinzu. Nach 15 min wird die heisse Lösung filtriert und der Eisessig unter vermindertem Druck bei 500C entfernt Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, mit 50 ml 1, 2n-methanolischer Salzsäure versetzt und 15 min am Rückfluss gekocht Danach wird Wasser zugegeben, die Chloroformschicht abgetrennt, mehrfach mit Wasser gewaschen und eingedampft Das Rohprodukt wird dünnschicht-chromatographisch gereinigt und aus Aceton umkristallisiert Man erhält 380 mg 16-Methylen-17a-acetoxy-19-nor-progesteron vom F. = 178 bis 1800C.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten :
9,4 g 3ss, 17cx-Diacetoxy-16-methylen-5-pregnen-20-on (F. = 1470C) werden in 94mlDioxan gelöst und unter Rühren mit einem Gemisch aus 0, 95 ml 70% tiger Perchlorsäure und 10, 05 ml Wasser versetzt Anschliessend werden innerhalb von 15 min 3,8 g N-Bromacetamid eingetragen. Man rührt 90 min bei 20 C, kühlt auf 50C ab, versetzt mit 10/piger Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser, extrahiert mehrmals mit Äther, wäscht neutral, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert aus Äther um.
Man erhält 7, 3g 5α-Brom-16-methylen-pregnan-3ss,6ss,17α-triol-20-on-3, 17-diacetat vom F. =172 bis 1730Cj [cx] D = -120, 50.
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20,4 g des Bromhydrins werden in 80 ml trockenem Pyridin gelöst. In die Lösung werden bei OC innerhalb von 5 min 3, 8 g Nitrosylchlorid eingeleitet Nach 10 min wird die Lösung in 600 ml Eiswasser eingegossen, der Niederschlag kurz danach abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen. Man erhält 18, 2g 5α-Brom-16-methylen-pregnan-3ss,6ss,17α-triol-20-on-3, 17-di- acetat-6-nitrit vom F. = 1600C (Zers.
10 g des Nitrits werden in 750 ml Toluol gelöst und in einer 2-Kammer-Quarzwalze 75 min lang bei -200C mit einem 200 Watt-Brenner Q 600 (Quarzlampengesellschaft Hanau) belichtet Danach wird die Lösung auf 50 ml eingeengt und 10 h bei 00C stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man
5 g 5ex-Brom-16-methylen-19-ox-imino-pregnan-3ss, 6ss, 17ex-triol-20-on-3, 17-diacetat vom F. = 162 bis 1630C (Zers. ; aus Aceton/Petroläther).
11,7 g des Oxims werden bei 400C in 2200 ml Eisessig und 450 ml Wasser gelöst Man trägt bei der gleichen Temperatur unter Rühren 11, 7 g Natriumnitrit ein und giesst nach 20 min in 10 l Eiswas- ser. Nach 16stündigem Stehen bei 00C wird das erhaltene Gemisch aus etwa gleichen Teilen 5ex-Brom- - 16-methylen-19, 20-dioxo-pregnan-3ss, 6ss, 17α
-triol-3,17-diacetat-6,19-lactol und dem entspre- chenden Triacetat (Lactolacetat) abgesaugt und über Phosphorpentoxyd getrocknet
12,3 g des vorstehenden Gemisches werden in 500 ml Aceton gelöst und bei 500C unter Rühren tropfenweise mit 41 ml einer 8n-Lösung von Chromtrioxyd in wässeriger Schwefelsäure versetzt Man rührt noch 3 h bei 50 C, gibt 100 ml Methanol zu und giesst in 10 l Eiswasser. Nach 16stündigem Stehen wird das erhaltene 5α-Brom-16-methylen-pregnan-3ss,6ss,17α-triol-20-on-19-säure-3,17-diacetat- -6, 19-lacton abgesaugt und getrocknet
Man erhält 8,2 g Rohprodukt vom F. = 180 bis 2000C (Zers.). Eine aus Äther umkristallisierte Probe des Lactons schmilzt bei 213 bis 2150C (Zers.).
2,4 g rohes Lacton werden in 200 ml Dioxan gelöst, mit einem Gemisch aus 20 ml zager Salz- säure und 80 ml Wasser versetzt und 1 h unter Stickstoff auf 1000C erhitzt Danach wird die Lösung in 2 l Eiswasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet Man erhält1, 8 g5ex-Brom-16-me- thylen-pregnan-3ss,6ss,17α-triol-20-on-19-säure-17-acetat-6,19-lacton vom F. = 2220C (Zers. ; aus Aceton).
1 g des erhaltenen Monoacetats wird in 200 ml Aceton gelöst und unter Rühren bei 250C mit 1 ml der oben genannten Chromtrioxydlösung versetzt Man rührt noch 15 min lang, gibt 1 ml Methanol zu und giesst in 800 ml Eiswasser. Nach 4stündigem Stehen wird das erhaltene Gemisch"G"abgesaugt und getrocknet Ausbeute : 750 mg ; F. = 180 bis 250 C. b)'0, 2 g 16-Methylen-17ex-acetoxy-19-nor-progesteron werden in 10 ml Methanol gelöst Man versetzt mit einer Lösung von 0,2 g Kaliumhydroxyd in 5 ml H. O und kocht 1 h unter Stickstoff am Rückfluss.
Die abgekühlte Lösung wird mit 15% figer Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert Nach dem Entfernen des Chloroforms wird der Rückstand aus Chloroform/Aceton 1 : 1 umkristal- lisiert Man erhält 16-Methylen-17ct-hydroxy-19-nor-progesteron vom F. = 234 bis 2360C. c) 65,6 mg 16-Methylen-17ct-hydroxy-19-nor-progesteron werden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0, 2 g frisch gefälltem Silberoxyd, 0, 2 g Natriumsulfat und 2 ml Äthyljodid versetzt. Dann wird das Gemisch 48 h bei 200C im Dunkeln gerührt Nach Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck weitgehend entfernt und der Rückstand in Äther aufgenommen.
Nach der üblichen Aufarbeitung wird das erhaltene 16-Methylen-17ct-äthoxy-19-nor-progesteron aus Aceton umkristallisiert F. = 146 bis 1470C.