<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 17a-Cyanäthinylsteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 17cx-Cyanäthinylsteroiden der Formel :
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
veineKetogruppe, R und R3 unabhängig voneinander H oder C
R4 eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte OH-Gruppe und
R5 H oder eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte OH-Gruppe bedeuten und worin ferner eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können.
Die Steroide der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können daher als Arzneimittel sowie auch als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden. Insbesondere treten progestative, schwangerschaftserhaltende, anti-östrogene, ovulationshemmende und Antifertilitätswirkungen auf. Die Substanzen, in denen der Ring A aromatisch ist, zeigen östrogene Wirkungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der oben angeführten neuen 17cx-Cyanäthinyl- steroide der allgemeinen Formel I besteht in seinem Wesen darin, dass man ein Steroid der Formel :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin bis R4 die angegebene Bedeutung haben und
M ein Metallstrom, wie ein Lithium-, Natrium-, Kalium oder Silberatom, ein. Äquivalent eines
Quecksilberatoms oder die Gruppe MgX (X = Cl, Br oder J) bedeutet, worin im Steroidrest ferner eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können, mit einer Verbindung der Formel :
EMI2.2
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
CN,17-Ketoverbindungen mit Metallderivaten des Acetylens umsetzt, wobei andere reaktive Gruppen im Molekül gegebenenfalls intermediär geschützt werden müssen.
Beispiele für Arylcyanate sind Phenylcyanat und dessen im Phenylring substituierte Derivate, wie p-Tolyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Nitrophenyl- und p-Chlorphenyl-cyanat.
Die Umsetzung von 11 mit III erfolgt zweckmässig so, dass man zunächst das zugrundeliegende
EMI3.1
Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder auch Hexame- thylphosphorsäuretriamid oder Gemischen derselben oder auch in flüssigem Ammoniak löst und in üblicher Weise, z. B. durch Zugabe von Phenylmagnesiumbromid-Lösung oder Lithium, in das Metall- derivat II umwandelt. In das so erhaltene Gemisch leitet man bzw. tropft man III, gegebenenfalls ver- dünnt mit einem der genannten inerten Lösungsmittel oder auch mit Dimethylformamid, Dimethyl- sulfoxyd oder Aceton.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen -800C und der
Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches, vorzugsweise zwischen
0 und IOOOC. Normalerweise ist sie nach etwa 1 bis 48 h beendet.
Die Hydrolyse funktionell abgewandelter Hydroxy- und/oder Ketogruppen erfolgt in an sich be- kannter Weise. Beispielsweise ist es möglich, die Estergruppen durch Einwirkung von starken Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder, vorzugsweise, von Basen, wie wässerigem, wässerig-alko- holischem oder alkoholischem Natrium- oder Kaliumhydroxyd bzw. Natrium- oder Kaliumcarbonat bzw. Natrium- oder Kaliumbicarbonat, zu hydrolysieren. Äthergruppen, insbesondere Tetrahydropyranyl- - (2)-äthergruppen, können durch Einwirkung von Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure hydro- lytisch gespalten werden. In ähnlicher Weise werden geschützte Ketogruppen hydrolytisch in Freiheit gesetzt, als Ketale abgewandelte Ketogruppen z. B. durch Säurehydrolyse.
Verbindungen der Formel I mit einer freien Hydroxygruppe in 3-und/oder 17-Stellung können, falls gewünscht, verestert oder veräthert werden.
Als Veresterungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Zum Beispiel können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeignete Derivate verwendet werden : Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Arylessig-und-propionsäuren, wie Phenylessig- oder Phenylpropionsäure, sowie Halogencarbonsäuren wie Chloressigsäure, Äthersäurm oder heterocyclische Säuren wie Furancarbonsäure- (2) oder Nicotinsäure.
Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Dicarbonsäuren, Aminooder Dialkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure bzw. mit deren Derivaten verestern. Auf diese Art lassen sich z. B. herstellen : Oxalate, Succinate, Maleate oder die Säureadditionssalze, besonders die Hydrochloride, von Aminocarbonsäureestern, wie z. B. Asparaginsäure- oder Di- äthylaminoessigsäureester. Die Verbindungen der Formel I, die eine veresterte Hydroxygruppe enthalten, schliessen auch die Estersalze ein, z. B. die Natrium- und die gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze der sauren Oxalate, Succinate, Phosphate und Sulfate. Zur Veresterung geeignete Derivate sind ausser den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketone.
Eine Verätherung einer freien Hydroxygruppe in 3-und/oder 17-Stellung erfolgt zweckmässig durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden oder-sulfonsäureestern, vorzugsweise mit den Jodiden, in Gegenwart von Silberverbindungen, wie frisch gefälltem Silberoxyd, Silberhydroxyd oder Silbercarbonat. Geeignete Halogenide sind vor allem Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und n-Butylchlorid, -bromid und -jodid. Vorzugsweise arbeitetman mit einem Überschuss des Halogenids bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur unter Rühren und verwendet ein inertes polares Lösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd.
Selbstverständlich sind zur Verätherung der Hydroxygruppen auch alle andern an sich aus der Literatur für derartige Verätherungen bekannten Methoden anwendbar. Tetrahydropyranyl- (2)-äther erhält man durch Reaktion der Hydroxyverbindungen mit Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure.
Nach der Erfindung werden vorzugsweise Verbindungen folgender Formeln erhalten (worin R bis die angegebene Bedeutung haben) :
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
EMI4.5
EMI4.6
EMI4.7
EMI4.8
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
insbesondere Verbindungen der Formeln V bis IX, worin R4 und R OH oder 0-niederes Alkanoyl, vor allem 0-Acetyl, bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirkstoffen, z. B. andern Steroiden, insbesondere in Zubereitungen für orale Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enteraleodertopikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Stearin, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen.
Für die enterale Applikation können ferner Tabletten, Pillen oder Dragees angewendet werden, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind. Vorteilhaft verabreicht man die Verbindungen in einer Einzeldosierung von etwa 0, 1 bis 100 mg.
EMI5.2
Die Temperatur steigtdabei von 10 auf 30 C an. Es wird 5 min weitergerührt, dann 8,5 mMol Pheny1cyanat zugetropft,die Lösung 2h gekocht,in Eiswasser gegossen, die Äther-Benzolphase abgetrennt, alkalisch ausgewaschen, neutralisiert und getrocknet.
Der durch Eindampfen der Lösung erhaltene rohe 17a-Cyan- äthinyl-5-androsten-3 ss, 17 ss-diol-di-THP-äther wird aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1 g ; F. 178
EMI5.3
konz. Salzsäure zugegeben und 45 min gekocht. Danach wird die Lösung eingeengt und Wasser bis zur Trübung zugegeben. Nach 3stündigem Stehen bei 00C erhält man 280 mg 17cx-Cyanäthinyl-5-andro- sten-3 ss, 17 ss-diol vom F. 1900 (aus Diisopropyläther); [α]D25 - 184,8 (in Chloroform). c) 50 mg des nach Beispiel 1 b) erhaltenen Diols werden in wenig Pyridin gelöst, mit einem Überschuss Essigsäureanhydrid versetztund kurz auf dem Dampfbad auf 600C erwärmt. Dann wird Wasser zugegeben, bis sich ein Niederschlag abscheidet.
Nach 12 h Stehen bei 00C wird der Niederschlag abgesaugt, getrocknet und das 17α-Cyanäthinyl-5-androsten-3ss,17ss-diol-diacetat aus Essigester/Cyclohexan umkristallisiert.
EMI5.4
zol gelöst und bei Raumtemperatur mit 6 ml einer 3molaren ätherischen Phenylmagnesiumbromidlösung versetzt. Nach 10 min werden 2, 1 g Phenylcyanat zugetropft. Das Gemisch wird 3 h gekocht. in 400 ml Wasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen
EMI5.5
17 ss-di-THP-äther vomF. 230bis233 oxan).
Beispiel 3 : a) 1, 3 g 3-Methoxy-17ss-(tetrahydropyrany1-2-oxy)-17α-äthinylöstradiol werden in 100 ml Benzol gelöst und bei 25 bis 300C mit 6, 5 ml einer 20gegen Butyllithiumlösung versetzt. In diese Lösung werden im Verlauf von 1/2 h 5, 2g Chloroyan eingeleitet. Die Lösung wird darauf zunächst
EMI5.6
<Desc/Clms Page number 6>
analytische und spektrale Eigenschaften mit 17α-Cyanäthinyl-3-methoxy-östradiol-17ss-THP-äther in Einklang stehen.
Ohne weitere Aufarbeitung werden diese 1,8 g in 60 ml Äthanol und 5 ml piger Salzsäure gelöst und 2 h bei 250C gehalten. Nach Zugabe von 200 ml HO wird zweimal mit je 80 ml Äther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet ; der Äther wird bei vermindertem Druck entfernt. Man erhält 1, 5 g Rück-
EMI6.1
:form).
Analog wurde hergestellt :
EMI6.2
[ (X]-'-26, 6 (Chloroform) ;17 < x-Cyanäthinyl-19-nor-4-androsten-17ss-ol. b) Analog Beispiel 1 c) wird das nach Beispiel3a) erhaltene3-Methoxy-17α-cyanäthinyl-1,3,5(10)- -östratrien-17 ss-ol in das entsprechende 17-Acetat überführt.
Beispiel 4 : a) 8,5 g 3-Äthylendioxy-17α-äthinyl-17ss-hydroxy-19-nor-5-androsten werden in 85 ml Tetrahydrofuran und 35 ml Dihydropyran gelöst. Man gibt 1 ml Phosphoroxytrichlorid zu und lässt 1 h bei 280C stehen. Dann werden 10 ml Pyridin zugegeben und die Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck entfernt. Man erhält 12, 5 g des entsprechenden 17 ss-Tetrahydropyranyläthers. Im IRSpektrum treten keine Hydroxy- und Ketobanden mehr auf.
Das so erhaltene Produkt wird analog Beispiel 3a) mit Chlorcyan umgesetzt. Bei der sauren Hydrolyse erfolgen die 3-Ketal-und die 17 ss-Tetrahydropyranylätherspaltungen nebeneinander. Das anfallende Rohprodukt wird an 150 g Kieselgel mit Benzol als Elutionsmittel chromatographiert und aus Äther
EMI6.3
< x-Cyanäthinyl-19-nor-4-androsten-3-on-17 ss-ol (17 < x-Cyanäthinyl-19-Essigsäureanhydrid in Pyridin in 17α-Cyanäthinyl-19-nor-testosteron-acetat überführt.
Analog werden die folgenden Verbindungen nach Überführung der Ausgangsprodukte in die Tetrahydropyranyläther und anschliessende Umsetzung mit Chlorcyan erhalten : 17α-Cyanäthinyl-testosteron, 17 < x-Cyanäthinyl-19-nor-5 (10)-androsten-3-on-17 ss-ol.
Die so erhaltenen Verbindungen werden analog Beispiel 1 d) in die zugehörigen Acetate überführt,
EMI6.4
b) Der nach Beispiel 5a) erhaltene Alkohol wird analog Beispiel1c) durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin in 17 tx-CyanäthinyI-5-androsten-3-on-17 ss-ol-acetat überführt.
Beispiel 6 : a) Analog Beispiel 1 a) und b) werden durch Umsetzung der entsprechenden THP-
EMI6.5
b) Analog Beispiel 1 c) erhält man durch übliche Veresterung die entsprechenden Acetate, z. B.
17α-Cyanäthinyl-4-androsten-3ss, 17 ss-diol-diacetat. c) Das nach Beispiel 6 b) hergestellte Diacetat lässt sich durch partielle Hydrolyse mit einer wässerigen Na-hydrogencarbonatlösung bei-10 C in das 17α-Cyanäthinyl-4-androsten-3ss, 17ss-diol-17-acetat überführen.
Beispiel7 :UnterVerwendungderentsprechenden3-ÄthylenketalealsAusgangsmaterialienerhält man analog Beispiel 4 :
EMI6.6