DE2037403A1 - Verfahren zur Herstellung von Gona 4, 9,11 trienen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Gona 4, 9,11 trienenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Gona-4,9i11~trienen
ssssssssssss ssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssxsssκ~""^τϊΗί?πτΐΐΓΚ"~Γ7rr ~ rs as ss r—~
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von Gona-4-,9)11-trienen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren
zur Herstellung von 3-Oxo-7oC-methyl-13B-R-17<A-X~17B-I0-gona™4,9)11-trienen
der allgemeinen Formel IX
E OX
(IX)
worin E einen niederen Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, X bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen
gesättigten oder ungesättigten substituierten oder unsubßtituierten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und I bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest,
der sich von einer Garbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen
ableitet.
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Das Interesse an diesem neuen Verfahren. Tbentht auf der 0?atsache,
daß es die leichte Herstellung der YerMndhmgen der Familie der
7cA-Methyl-13ß-alkyl~go3ia-^-9 9»'11-trieiEcler allgemeinen Fojcmel IX
ermöglicht-.
Die Substituenten E, X und X, die in der Formel IX angegeben
sind, sind vorzugsweise die folgendem Σ !bedeutet vorzugsweise
einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ithinyl-, ¥inyi-,
Allyl-, Propen-i-yljCliloräthinyl- oder den 2-Me^yI-PrOPeH-Sl- .
yl-Eest, der Acylrest X !bedeutet vorzugsweise den Rest einer
gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure oder einer gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatisehen Garbonsäure
oder einer aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure, wie z.B. der Ameisensäure, der Essigsäure, der Propionsäure, der Buttersäure, der IsobuttersaisEe, der Yaieriansäure,
der Isovaleriansäure, der frimethylessigsäure t der Caproiisäure,
der ß-Trimethy !propionsäure, der önamtiisäiire t der Caprylsäure,
der Pelargonsäure, der Gapx-insäure „ &&τ IJndecylsäure, der Undecylensäure,
der Laurinsänre, der f^xistinsäure 5 der Palffiitinsäure,
der Stearinsaux'eg der Oleinsäure, der Gyclopentylsäure,
der Cyclopropylsäure, dea? CyclolbutylsäEire und der Gycloliexylcarbonsäure
und der GyclopropylmethylearboBsäure, der Gyclobutylmethylcarbonsäures
der Gyclopeiitylätliylcarbonsäure, der
Cyclohexyläthylcarbonsäure j der Cyclopemigrl-, Cyclohexyl- oder
Phenylessigsäure, der Pheaaylpropion.sa.nre, der Benzoesäiw?es der
Phenoxyalkancarbonsäuren, wie der Phenosyessigsäures „der p-_
Chlorphenoxyessigsäure, der 2,4-Dichloirplienoxyessigsä'iire5 der
4-tert. -Butylphenoxyessigsäure, der 3-Efceaoxypropionsäiire,.." der
4-Phenoxybutt er säure, der i!uran-2-cai>ljomsa.iire, der 5-tert,-Butylfuran-2-carbonsäurej
der ^BromfUx>aii^2--carbQnsäu3?e,. der
Nikotinsäuren,der B-£etocarbonsäuren,ζ«.B..der Acetylessigsäure,
der Propionylessigsäure«, der-Butjrylessigsäure.s der, Jmin-. säuren,
wie der Diäthylaminoessigsänare,. der Asparaginsäure, .. -,
und ß bedeutet vorzugsweise eines Ηβΐϊί^ΐ-, Äthyl-, Propyl- oder-Butylrest.
Die 3-Oxo-7o(-methyl-13B-B~17o(»i:-17B-XO-goiia-4,9?11"triejae der ,,.
allgemeinen Formel IX besitzen interessante endokrine Eigen- -. schäften. Sie können aufgrund dieser Tatsache Verwendung fin-
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ORIGINAL INSPECTED
den, z.B. für anabolisierende Medikamente für die Behandlung
der Magerkeit oder der Osteoporose, für androgene Medikamente zur Behandlung von adiposogenitalen Syndromen, als auch für
progestrative Medikamente zur Behandlung der Sterilität oder der wiederholten Fehlgeburten, als auch als hypophyseninhibierende
Medikamente zum zur Buhesetzen der Eierstöcke oder zur
Behandlung von sexuellen HyperSekretionen.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel IX seien insbesondere
die folgenden genannt:
3-0x0-7** ,17&-dimethyl,i3ß_äthyl-17ß-hydroxy-gona-4,9,11-trien,
3-Oxo-7&,1?*-diiBethyl-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-4,9,11 -trien,
3-Oxo-7c*; 17d-dimethyl-13ß-äthyl-17ß-propionyloxy-gona-4,9,11-trien,
3-Oxo-7<*, 17oi-dime thyl-13ß-äthyl-17ß-benzoyloxy-gona-4,
9,11-trien, 3-Gxo-7#,17U-dime thyl-13ß-propyl-17ß-hy<lroxy-gona-4,9,11-trien,
3-Oxo-7t*, ^tf-dimethyl-i3ß-propyl-17ß-acetoxygona-4,9,11-trien,
3-Oxo-7o(t 17<*-dimethyl-13ß-propyl-17ß-benzoyloxy-gona-4,9,11-trien,
3-Oxo-7<?(-methyl~13ß-äthyl-17^-äthinyl-17ß-hydroxy-gona-4,9,11-trien,
3-Oxo-7o(-methyl-13ß-äthyl-17«-
(2'-methyl-2'-propenyl)-17ß-hydroxy-gona-4,9,11-trien, 3-0xo-7o(-methyl-13ß-äthyl-17oC-allyl-17ß-hydr
oxy-gona-4,9,11 -trien,
3-Oxo-7ö(-methyl-13ß-äthyl-i7oi-chloräthinyl-17ß-hydroxy-gona-4,9,11
-trien, 3-Oxo-7o(-methyl-13ß-äthyl-17d -vinyl-17ß-hydroxygona-4,9,11-trien,
3-Oxo-7o(-methyl-13ß-propyl-17<^-äthinyl-17ßhydroxy-gona-4,9,11-trien
und 3-Oxo-7<X-methyl-13ß-propyl-17o(-vinyl-17ß-hydroxy-gona-4,9,11-trien.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel IX wird durch das beigefügte Schema erläutert. Es ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-0xo-7cA-methyl-11ß-hydroxy-13ß-E-17ß-acyloxy-gona-4-en
II der Einwirkung eine Dehydratisierungsmittels unterwirft, man auf die
Mischung der entstehenden dehydratisierten Produkte in saurem Medium ein. Ketalisierungsmittel einwirken lässt, das in der Lage
ist, ein cyclisches Ketal der Stellung 3 zu bilden, man durch Einwirkung eines basischen Mittels die Estergruppierung in der
17-Stellung des 3-Ketals des entstehenden 3-Oxo-7^-methyl-13ß-R-17ß-acyloxy-gona-5,(ioX9,6i)-triens
III verseift, so daß man
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2 D 3 7 A O 3
ein 3-Ketal des 3-Oxo-7^-methyl-13ß-R-17ß-hydroxy-gona-5(10),
9(11)-dien IV erhält, auf das man das Oxydationsmittel einwirken lässt, so daß man das 3-Ketal des 3»17-Dioxo-7tf-methyl-13ß-R-gona-5(iO),9(1i)-dien
V erhält, das man durch Einwirkung eines metallorganischen Derivats , das eine Gruppe X trägt, in
das 3-Ketal des 3-Oxo-7»-methyl-13ß-R-17^-X-17ß-^ydroxy-gona-5(10),9(11)-diens
I, bei dem Y=H bedeutet, umwandelt und man gegebenenfalls das entstehende 17-Hydroxyderivat an der 17-Stellung
verestert, man das 3-Ketal des 3-Oxo-7oMnethyl-13ß.-R-17°<X-17ß-YO-gona-5(iO),9(11)-dien
I in saurem Medium hydrolysiert, so daß man das 3-Oxo-7o^-methyl-13ß-R-i7o(-X-17ß-YO-gona-5(10),
9,(11 )-dien VI erhält, das man mit Sauerstoff in Anwesenheit eines tertiären Amins oxydiert, man das entstehende 3-Οχο-7Λ-methyl-11ß-hydroperoxy-13ß-R-17o(-X-17ß-YO-gona-4-,
9-dien VII der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, so daß man
das 3-Oxo~7b(-methyl-11ß-hydroxy-13ß-R-1 Τχ-Χ-17ß~YO-gona-4-, 9-dien
VIII erhält, das man der Einwirkung einer starken Säure in Anwesenheit eines nucleophilen Mittels unterwirft, indem
man in einem protonen-inaktiven Lösungsmittel arbeitet und man das gewünschte 3-Oxo-7c*-methyl-13ß-R-i7o(-X-17ß-YO-gona-4-t9,11-trien
IX isoliert.
Eines der Kennzeichen der vorliegenden Erfindung liegt in der Tatsache, daß das neue Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel IX es gestattet, die 3-Ketale der 3-Oxo-7o(-methyl-13ß-R-17o<-X-17ß-YO-gona-5(10) ,9(11 )-triene der
allgemeinen Formel I als Zwischenprodukte zu gewinnen,
(D
Ketal
worin R, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
das Ketal ein cyclisches Ketal darstellt.
Die genannten Gona-diene der Formel I besitzen genau genommen
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ORSGlMAL «NSPBDTE0
ein industrielles Interesse, da sie als Zwischenprodukte einen
leichten Zugang zu den Gona-trienen der allgemeinen Formel IX gestatten, deren beträchtliche physiologische Wirkung wohl bekannt ist.
Unter den Verbindungen der Formel I kann man insbesondere die
folgenden Verbindungen nennen:
3,3-lthylendioxy-7c<, 17<*-dimethyl-17ß-hydroxy--östra-5 (10), 9 (11) dien,
3,3-Äthylendioxy-7a,17=<-dimethyl-17ß-acetoxy-östra-5(10),
9(i1)-dien, 3,3-Äthylendioxy-7c<r1li;b^-dimethyl-17ß-propionyloxyöstra-5(1O),9(11)-dien,
3,3-lthylendioxy-7o<,170<-dimethyl-17ßbenzoyloxy-östra-5(10)
,9(i1)-dien, 3,3-Äthylendioxy-7c*,1?X-dimethyl-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien,
3,3-Äthylendioxy-7o<, 17x-dimethyl-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-5(10) , 9 (11)-dien,
3,3-Äthylendioxy-7o(, ^^-dimethyl-i3ß-äthyl-17ß-propionyloxy-gona-5(10)
,9(11)-dien, 3, 3-lthylendioxy-7oi', 17c*-dimethyl-13ß-äthyl-17ß-benzoyloxy-gona-5(10),9(11)-dien,
3,3-Äthylendi oxy-7<?(,
17^-dimethyl-13ß-pi>opyl-17ß-hydroxy-gona-5(10) ,9(11 )-dien,
3i 3-lthylendioxy-7cX, 17c<-dimethyl-13ß-propyl-17ß-acetoxygona-5(10)
,9(11)-dien, 3,3-lthylendioxy-7o(,17cK--dimethyl-13ßpropyl-17ß-benzoyloxy-gona-5(10),9(11)-dien,
3»3-Äthylendioxy-7oi-methyl-i7o(-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-.5(10)
,9(11)-dien, 3,3-Äthyl endi oxy-7c/-me thyl-11^ - ( 2' -me thyl-2 · -prop enyl) -17ß-hydroxyöstra-5(1O),9(11)-dien,
3,3-Äthylendioxy-7o(-methyl-17b{-allyl-17ß-hydroxy-östra-5(10),9(11)-dien,
3»3-Äthylendioxy-7^-methyl-17o<-chloräthinyl-17ß-hydroxy-östra-5(10),9(11)-dien,
3»3-Äthy-Iendio3q5r-7^r-methyl-17o(-vinyl-17ß-hydroxy-östra-5
(10) , 9 (11 )-dien, 3,3-Äthylendioxy-7oi-methyl-13ß-äthyl-17^-äthinyl-17ßhydroxy-gona-5(10),9(11)-dien,
3»3-Äthylendioxy-7\X-methyl-13ßäthyl-17<*-
(2 · -methyl-2' -propenyl)-17ß-hydroxy-gona-5(10) , 9(11)-dien,
3,3-Äthylendioxy-7ot-methyl-13ß-äthyl-17(X-allyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien,
3,3-Äthylendioxy-7(X-methyl-13ßäthyl-17o<-chloräthinyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien,
3,3-Äthylendioxy-7(\-methyl-13ß-äthyl-17ov-vinyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien,
3,3-Äthylendioxy-'M-methyl-13ß-propyl-17(A-äthinyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien
und 3,3-Äthylendioxy-7<*-methyl-13ß-propyl-i7o(-vinyl-17ß-hydro3q5r-gona-5(10)
, 9 (11)-
10981572007
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorteilhafterweise wie
folgt durchgeführt:
- Das Dehydratisierungsmittel ist vorzugsweise das H-Bromacetamid
in Anwesenheit von Schwefeldioxydj jedoch kann man auch Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in Anwesenheit
von Pyridin verwenden.
Es sei bemerkt, daß das Rohprodukt, das durch die Einwirkung
des Dehydratisierungsmittels auf das Gona-4-en der Formel II
entsteht, eine Mischung von verschiedenen Dienverbindungen ist, die durch ihre Infrarot- und Ultraviolettspektren charakterisierbar
sind und deren Doppelbindungen entweder konjugiert /5(10),9(11) oder 4,9/ oder nicht konjugiert /^,9(11) oder
sind.
- Die Einwirkung des Ketal:·, cierungsmittels auf diese Mischung
führt im wesentlichen zum gewünschten 3-Ketal des 3-0x0-73-methyl-13ß-R-17ß-acyloxy™gona-5(10),9(11)-diens
I. Das verwendete Ketalisierungsmittel ist vorzugsweise Äthylenglycol oder
2-Methyl-2-äthyl-dioxolan. Wenn man Äthylenglycol verwendet,
ist es nützlich, diese Ketalisierung in Anwesenheit von Pyridinhydrochlorid
durchzuführen.
- Das basische Mittel, das man zum Verseifen der Esterfunktion an der 17-Stellung des 3-Ketals des 3-Oxo-7<*-methyl-13ß-:R-17ßacyloxy-gona-5(10),9(11)-diens
III verwendet, ist vorzugsweise ein Alkalihydroxyd, wie Kaliumhydroxyd und man führt diese Ver
seifung in Anwesenheit eines Alkohols, wie Methanol, durch.
- Die Oxydation der Alkoholfunktion an der 17-Stellung des 3-Ketals
des 3-Oxo-7oUmethyl-i3ß-R-17ß-hydroxy-gona-5(10),9(11)-diens
IV kann durchgeführt werden insbesondere durch Anwendung des Oppenauer-Verfahrens in Gegenwart eines niederen aliphatischen
Ketons, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon
oder eines cycloaliphatischen KetonB, wie z.B. Cyclohexanon in Anwesenheit eines sekundären Aluminiumalkoholats, wie
Aluminium! sopropyl at. 1Q98 15/2007
2Ü37 4Ü3
- Die Einführung eines Substituenten In die 17oi-Stellung des
3-Ke tals des 3,17-Dioxo-7c*-me thyl-15ß-R-gona-5 (10) ,9 (11)-diens
Y wird z.B. durch Umsetzen dieses Derivats mit einer metallorganischen
Verbindung der Art XLi oder XMgHaI (wobei Hai ein
Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet) durchgeführt.
- Die so erhaltenen 3-Ketale.der 3-Oxo-7oi-methyl-13ß-R-17<X-X-17ß-hydroxy-gona-5CiO),9(11)-diene
können an der 17-Stellung unter Verwendung von üblichen Acylierungsmitteln verestert werden,
wie die geeigneterweise gewählten Säuren, Anhydride oder Säure chloride.
- Das saure Mittel, das man zur Hydrolyse des 3~Eetals des
3-Oxo-7d-methyl-13ß-R-17o(-X-i7ß-XO-gona-5(iO),9(1/l)-cLiens I
zu den 3-0xo-7d-methyl-13ß-B-17c\-X-17ß-YO-gona~5(10),9(1 D-dien
VI verwendet, ist insbesondere die Zitronensäure oder die Essigsäure. Diese Hydrolyse wird vorteilhafterweise in Anwesenheit
von einem oder mehreren Lösungsmitteln durchgeführt, wie
einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol.
- Das tertiäre Amin, in dessen Anwesenheit man die Oxydation
des 3-Oxo-7d-methyi-13ß-R-17^-X-17ß-YO-gona-5(10),9(11)-diens
VI mit Sauerstoff bewirkt, ist vorzugsweise Trimethylamin oder Pyridin. Diese Oxydation wird in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels durchgeführt, insbesondere in Anwesenheit eines
Alkohols, wie Äthanol oder Methanol, oder in einem N,N-Dialkylamid,
wie Dimethylformamid.
- Das Reduktionsmittel, das man verwendet, um das 3-0xo-7o(-methyl-11ß-hydroperoxy-13ß-R-17o(-X-17ß-YO-gona-4,9-dien
VII zu reduzieren, ist vorzugsweise Triäthylphosphit oder Trimethylphosphit
öder ein Alkalijodid, wie Kaliumiodid.
- Die starke Säure, die man verwendet, um das 3-0xo-7<7(-methyl-11ß-hydroxy-13ß-E-17d-X-17ß-Y0-gona-4,9-dien
VIII in das 3-0xo-7d-methyl-13ß-K-17oi-X-17ß-YO-gona-4,9,11-trien
IX umzuwandeln,
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21)37403
ist vorzugsweise eine Mineralsäure, wie Perchlorsäure oder die Schwefelsäure, eine organische Säure, wie die Ameisensäure
oder die p-Toluolsulfonsäure oder eine Lewissäure, wie
Bortrifluorid.
- Das nucleophile Mittel ist vorzugsweise ein Nitril einer organischen
Säure, wie Acetonitril, Malonsäuredinitril, Dichloracetonitril etc. oder ein Cyanid eines Alkalimetalls,wie Natriumcyanid
oder Kaliumcyanid.
- Das protonen-inaktive Lösungsmittel ist z.B* Methylenchlorid,
Chloroform, Cyclohexan, Benzol, Äther oder Tetrahydrofuran.
Die als Ausgangsverbindungen in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX verwendeten 5-Oxo-7a~%i®'tb-yl--'\'\&-
hydroxy-13ß-E-17ß-acyloxy-gona-4-eneII stellt man nach einem
Verfahren her, wie es beschrieben ist in der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung P 1 ö $1 ^lA ~ Gase 1354 -
der gleichen Anraelderin vom gleichen Tag).
Gemäß dieser Patentanmeldung lässt man zur Herstellung der 3-Oxo-7ol-methyl-iiß-hydroxy-13ß-R-17ß-acyloxy-gona-4-eiJeII
auf ein 3-Oxo-11ß,17ß-dihydroxy-13ß~R-gona-4--en ein Acylierungsmittel
oder eine geeignete acylierende Mischung einwirken, so daß man ein 3i11ß»/l7ß-Ti>iacyloxy-13ß-E-gona-3t5-dien erhält, das
man selektiv an der Stellung 6 durch Einwirkung eines geeigneten Bromierungsmittels bromiert, man das entstehende 3-0xo-6^ brom-11ß,17ß-diacyloxy-13ß-R-gona-2l—en
durch Einwirkung eines Lithiumhalogenide in Anwesenheit eines basischen Mittels dehydrobromiert,
so daß man ein 3-Oxo-11ß,17ß-diacylQxy-13ß<-R-gona-4-,6-dien
erhält, das man mit einem metallorganischen Derivat umsetzt, das eine Methylgruppe trägt, vorzugsweise in
Anwesenheit eines Katalysators, wie Kupfer-(I)-chlorid und man dann durch Einwirkung einer Base die unvollständig gespaltenen
Estergruppen verseift, so daß man das 3-Oxo-7o(-methyl-11ßi17ßdihydroxy-13ß-R-gona-4—en
erhält, das man nach üblichen Verfahrensweisen in das entsprechende 17~Acyloxyderivat überführt.
Die als Ausgangsverbindungen in diesem Verfahren verwendeten
10981 5/ 2ÖÖ? .
2U3Y4Ü3
3-0xo-11ß,17ß-dihydroxy-13ß-R-gona-4-ene erhält man gemäß
dem Verfahren, wie es in der franzosischen Patentschrift Ur. 693 besehrieben ist.
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
9 «11-trien
(Formel IX mit X = GH3, Y = H, R » Ithyl)
Stufe A: 3»3-A" thylendioxy-'fö -methyl-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-5(10),9(11)-dien
(Formel III mit E= C3H5, Acyl - CH3CO, Ketal *
I. Dehydratisierung:
In 240 ecm Pyridin löst man unter einer Stickstoffatmosphäre
19,4- g 3-Oxo-7d-methyl-11 ß-hydroxy-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-4~en
(diese Verbindung erhält man gemäss dem Verfahren, wie es
in dem deutschen Patent (deutsche Patentanmeldung
?!03Π 1Hi./] (Case 1354) beschrieben ist), gibt 11 g H-Bromacetamid
hinzu, rührt während 15 Minuten bei Baumtemperatur und kühlt auf O0C ab, leitet Schwefeldioxyd in die Reaktionsmischung
ein, bis der Test mit Jodstärkepapier negativ ist, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von Eis
und Wasser, extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit einer wässrigen Chlorwasserstoff
säurelösung und dann mit Masser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, und man erhält 18,7 g der rohen dehydratisierten
Mischung.
II. Eetalisierung;
Die 18,7 g der rohen dehydratisieren Mischung, die man gemäß
I erhalten hat, werden unter Stickstoff in einer Mischung; von 945 ecm Chloroform und 94,5 ecm lthylenglycol gelöst, man gibt
18,7 g PyridinhydroChlorid hinzu, bringt die Eealrtiöaemischung
zum Rückflußsieden und hält sie 18 Stunden am Rückfluß, kühlt ab, gießt die Reaktionsiiischtmg ia eine Hischung von Eis und
Wasser, extrahiert die wässrige Fhcse mit Metbarleneblorid,
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wäscht die Mettoylenchloridextrakte mit einer wässrigen gesättigten
Natriumhicarbonatlösung, trocknet, engt zur Trocfcae ein,
teigt den Rückstand in einer Mischung von Isopropyläther und
Pecroläther (Siedepunkt 35 - 700G) (1/1) an und erhält 11,69 S
3,3-A" thylendio:xy-7c( -methyl-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-5 (10), 9
(1i)-dien. Smp« = 151°C.
U.V.-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 236 Ms 237 mu (£ :17 900)
Max. bei 243 m?i ( I ι 19 400)
Infl. um 250 mp (£: 13 000)»
U.V.-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 236 Ms 237 mu (£ :17 900)
Max. bei 243 m?i ( I ι 19 400)
Infl. um 250 mp (£: 13 000)»
Durch Chromatographie der Mutterlaugen vom Anteigen über Kieselsäuregel,
indem man nit einer Mischung von Äthyläther land
Petroläther (Siedepunkt 35 Ms 700C) (1/1) eluiert und durch
Kristallisation der !Fraktion, die in der Ithyläther und Petrolätherphase
(Siedepunkt 35™7O°C) (1/1) zurückgehalten wurde,erhält*
ma*> 3 »19 g einer zweiten Gliarge von 3?3~lthylenäioxy-'^-met]ijl-
13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona-5(10),9(11)-dien. °
Soweit bekannt, ist das 3s3-lthylendioxy»>7oiOTS0iethyl-13B-ät]iyl-17ß-acetoxy-gona-5(10),9{11)-dien
in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B: 3»3-lthylendio3y-7ö{ -methyl-13ß-athyl-17ß-hyd.ro-xy-gona-5(10)
,9(11 )-dien (Formel I? mit B » C3H5 nnd Ketal -
In eine Msctaing von 148 ©em Methanol und 14,8 ecm einer
rigen Kaliumhydroxydlösung γοη 50° Be gibt man unter Stickstoff
14,8 g 3 j 3-^thjlendioxy-7öi-methyl-13B=-äthgrl-17ß-aceto-sj-goma-5(1O),9(1i)""dien,
bringt die Bsalctioasmischung ziam Siedem art
Rückfluß, hält während 30 Minuten am Bückfluß, kühlt ah, gießt in
eine Mischung von Eis 11M Hasser8 rührt9. isoliert dsa gebildeten
Niederschlag durch Absaugen, trocknet ihn mad man. erhalt 12S8 g
„ Smp. «s 148 O.
ί κ /
ORiGfNAL INSPECTED
2Ü374Ü3
- 11 IT.Y.-Spektrum (Äthanol)
Max. "bei 237 mp ( ί : 18 000)
Max. bei 244 mp ( £ : 19- 400)
Max. bei 252 mp. (£ : 12 550)
Max. bei 244 mp ( £ : 19- 400)
Max. bei 252 mp. (£ : 12 550)
Soweit bekannt, ist das 3,3-Äthylendioxy-7o(-methyl-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien
in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C: 3,3-Äthylendioxy-7o(-methyl-13ß-äthyl-17-oxo-gona-5(1O),9(i1)-dien
(Formel V mit E = C2H5 und Ketal =
SX >
Zu einer Mischung von 250 ecm Toluol und 50 ecm Cyclohexanon
gibt man unter einer StickstoffatmoSphäre 10 g 3,3-Äthylendioxy-7d-methyl-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien,
bringt die Reaktionsmischung zum Sieden am Rückfluß, entfernt
durch Destillation 50 ecm Toluol und gibt eine Lösung von 5 g
Aluminiumisopropylat, 250 ecm Toluol hinzu, indem man weiter
destilliert, um das Reaktionsvolumen konstant zu halten, gibt dann im Verlaufe von 45 Minuten 250 ecm Toluol hinzu, indem man
weiter destilliert, um das Reaktionsvolumen konstant zu halten, gibt eine Lösung von 2,5 Aluminiumisopropylat in 125 ecm Toluol
hinzu, gibt dann eine Lösung von 50 g Kaliumnatriumtartrat
in 300 ecm Wasser hinzu, entfernt das Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation,
gibt Eis hinzu, rührt, extrahiert, die wässrige Phase mit Äthyläther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser,
trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäuregel,
indem man mit einer Mischung von Äthyläther/Petroläther (Siedepunkt 35 bis 700C) (3/1) eluiert, kristallisiert
die homogenen Fraktionen aus Isopropyläther um und erhält
7,73 g 3,3~Ithylendioxy-7ol-methyl-13ß-äthyl-17-oxo-gona-5(1O),9(11)-dien.
Smp. = 101°C.
Ü.V.-Spektrum (Äthanol)
Infl. um 231 mu (€. ; 18 500)
Infl. um 231 mu (€. ; 18 500)
109815/2007
2Ü37AU3
Max. bei 243 bis 244 mu (£ : 19 600) Infl. bei 251 mn (ε ι 12 600)
Soweit bekannt, ist das 33
17-oxo-gona-5(iO),9(11)-dien in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D: 3,3-lthylendioxy-7ci •,17c*~dimethyl-13ß-äthyl~17ß~hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien
(Formel I mit R = O2H5, X =
OHx, Y = H und Ketal = Γ°
In 115 ecm Ätliyläther löst man unter einer Stickstoff atmos- "
phäre 7 »65 g 3»3-Äthylendioxy-7iX-methyl~13ß~äthyl™17-oxo~gona-·
5(10),9(11)-dien, kühlt die Lösung auf +50C, gibt 276 ecm einer 0,65 m-itherlösung von Lithiummethyl hinzu, rührt während
3 Stunden bei +5°C, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von Eis, Wasser und Ammoniumchlorid, trennt die Itherphase
durch Dekantieren ac, extrahiert die wässrige Phase mit Äthyläther, vereinigt die Itherphasen mit der organischen
Hauptphase, wäscht die erhaltene Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, reinigt den Rückstand durch
Chromatographie über Kieselsäuregel und erhält 5,62 g 3,3-lthylendioxy-7dl,17ot-climethyl-13ß~äthyl-17ß-hydroxy~gona-5(iO)
,9(11 )-dien. Smp. = 128°C.
U.V.-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 236 bis 237 mu ( £ : 19 000) Max. bei 244 bis 245 mu (£ : 20 400)
Infl.bei 251 bis 252 mu (£ : 13 300)
Soweit bekannt, ist das 3,3-Äthylendioxy~7<*,17d-dimethyl»13ß~
äthyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien in der Literatur nicht
beschrieben.
Stufe E: 3-Oxo-70l,17ördimethyl-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-goiia-5(10),
9(11)-dien (Formel ¥1 mit R = C3H5, X ■ CH3 und Ϊ - H)
Zu 278 ecm Essigsäure mit 25 % Wasser gibt man 5,55 g 3s3-lthy~
lendioxy-7^, 174r-dimethyl-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-gona-5 (10), 9 (11) dien,
rührt wahrend 5 Stunden und 30 Minuten bei Haumtemperatur,
109815/2007
gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser und Eis, extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht
die Methylenchloridextrakte mit einer wässrigen Lösung von Batriumbicarbonat und dann mit Wasser, trocknet sie, engt sie
zur !Trockne ein und man erhält 5,07 g rohes 3-Oxo-7ot,17°(-dimethyl-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien,
das man so wie es ist, zur Überführung in das Trien durch Hydroperoxydierung
und Reduktion überführt.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe F: 3-Oxo-7oiiW-dimethyl-11ß-hydroperoxy-15ß-äthyi-17ßhydroxy-gona-4,9-dien
(Formel VII mit R » 0ο%» x =
CH, und Y - H).
Man löst die 5,0? g des rohen 3-Oxo-7ri,1lfö-dimethyl-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),9(i1)-diens
in 126 ecm Äthanol mit 1 % Triäthylamin, leitet während 8 Stunden Sauerstoff in die Lösung,
engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne ein und man erhält 6g rohes 3-Oxo-7c*,17ot-dimethyl-11ßhydroperoxy-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-gona-4,9-dien,
das man, sowie es ist, in den nächsten Syntheseschritt einsetzt.
Soweit bekannt,, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe G: 3-Cbro-7d,17d-dimethyl-11ß,17ß-dihydroxy~13ß-äthyl~
gona-4,9-dien (Formel VIII mit R » OpHc j X = OH5 und
Y-H)
Man löst 6 g des rohen Hydroperoxyds, das man in Stufe F erhalten hat, in 5315 ecm Äthanol, gibt eine Lösung von 4 ecm üJriathylphosph.it
hinzu, bringt die BeaktionsmiBclmng zum Sieden
am Rückfluß, hält sie während einer Stunde und 30 Minuten am Rückfluß, kühlt sie ab» zerstört das überschüssige Phosphit
durch Zugabe einer wässrigen WasserstoffperoxydlSsung, gießt
die EeaktionsBiiscliiing in eine Mischung von Eis land Masser,, extrahiert
die wässrige Phase mit Ithyläther, wäscht die !tierextrakt e mit 'Wasserf trocknet siöt engt sie zur Srocka© ©ia$
109816/2007
reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäuregel, indem man mit einer Mischung von Chloroform und Aceton
(7/3) eluiert, kristallisiert die zurückerhaltene Fraktion aus einer Mischung von Isopropyläther und Methanol (8/2) um und
erhalt 1,650 g 3-Oxo-7ois17iÄ™dimetliyl»11B-,'17ß-dihydro2qf-13ßäthyl-gona-4,9-dien.
Smp.0
U.V.-Spektrum (Ithanol)
| Max. | bei | 216 | bis | 217 | i | ( | i% | 4 | 60©) |
| Max. | bei | 235 | mu | mji | ( | ε: | 4 | 500) | |
| Max. | bei | 301 | bis | 302 | ( | 18 | 050) | ||
Soweit bekannt, ist das 3-Oxo-^<i1?aC->äimet]iyl-11ß,17B~ä.ihydro3qf-13ß-äthyl-gona-4,9-dien
in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe H: 3-"0xo-7^,i7d-^iffiethyl-13S-ätlijl~17ß-hydroX3r»gona-4?9,
11-trien CFormel IX mit E » CgHc« Σ ~ CH3 und-X » H).
In eine Mischung von 32 ecm MethylencSilorid (rein, mit der Ausnahme
von Methanol) und 6S5 ccia Acetonitril löst man unter einer
Stickstoff atmosphäre 1,6 g 3-0aEo-7<A,17<A-dimethyl-11ßs17ßdihydroxy-13ß-ät]h.yl~gona~i8-}9--dieii9
gibt 1S34- ecm einer wäßrigen
PerchlorsäureIosung von 55° Be &inzu9 rührt während 2
Minuten bei Raumtemperatur, gießt? dasia die Reaktionsmischuag
schnell in eine Mschiuag von Eis nad Wasser, extrahiert die
wässrige Phase alt lietliylenchloriaf umseht die Methyleachlorid=-
phasen mit einer wässrigen latriuaToicarlbonatlö sung und dann mit
Wasser, trocknet sie.ä ssgt sie sin? feöcsfcne ein, lost den Rückstand
in Methyl©nsiLL©ri&, leitet die liösung über eiae Säule
mit Aluminitmoxyci9 eng-fe sie sur froelssa eia9 kristallisiert
den entstehenden trockenen Extrakt la einer Mischung -won I
propyläther urncl Methanol (1/1) ms. τωα erhalt 1?025 g
aimethyl-13S-ä*hyl-i 7ß»hyar©s^-=-s©aa.™4 3,11
4° (© = O575 % GM-OFOf on) β
Max» bei 240 MsBI aa ( £ § 5
Max« t>ei 269 ^is 270 an (£ s 3 800) Hax. bei 282 in Cf, § 4 L
Max« t>ei 269 ^is 270 an (£ s 3 800) Hax. bei 282 in Cf, § 4 L
1Ö9S1S/2Ö1
21)37403
Max. bei 344 mu ( ί : 29 250)
H.H.R.-Spektrum (Deuterochloroform)
Peaks bei 43 - 49,5 Hertz (Methylwasserstoffe in der 7-Stellung),
53 - 60,3 - §7,3 Hertz (Äthylwasserstoffe in der
13-Stellung), 76,3 Hertz (Methylwasserstoffe in der "W-Stellung),
347 Hertz (Wasserstoff in der ^--Stellung), 374· 384,2
r 392 Hertz (Wasserstoffe in der 11- und 12-Stellung),
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
109815/2007
Claims (1)
- Patentansprücheworin E einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet, X bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder nicht substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Y bedeutet ein-Wasserstoffatom oder einen Acylrest, der sich von einer Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ableitet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Oxo-7d-methyl-11ß-hydroxy-13ß-R-17ß-acyloxy-gona-4~ en der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unteritfirft, man auf die entstehende Hischung der dehydratisieren Produkte in saurem Medium ein Ketalisierungsmittel einwirken lässt, das in der Lage ist, ein cyclisches Ketal in der 3-Stellung zu bilden, man durch Einwirkung eines basischen Mittels die Sstergruppierung in der 17-Stellung des entstehenden 3-Ketals des 3-0xo-7c*«-methyl-13ß-R-17ß-acyloxy-gona-5(10),9(11)~diens verseift, so. daß man ein 3-Ketal des 3-Oxo-7d-methyl-13ß-R-17ß-hydroxygona-5(10),9(11)-diens erhält, auf das man ein Oxydationsmittel einwirken lässt, so daß man das 3-Ketal des entsprechenden 3,17-Dioxo-7(A-methyl-13ß-R-gona-5 (10), 9 (11) -diens erhält, das man durch Einwirkung eines metallorganischen Derivates, das eine Gruppe X trägt, in das 3-Ketal des 3-Oxö-7d-methyl-13ß-R-17rt-X-17ß-kyäroxy-gona~5(10)s9(1i)-diens überführt wnä man ge» wünschtenfalls das entstehende Hydroxyderivat in der 17-Stellung verestert, man in saurem Medium das J-Ietal das 3°Oxo-7^- methyl-13ß~R-17o'.-X-17ß-YO-gona-5 (10) * 9 (11)-diens hydrolysiert,1098 1 S/20072U37403so daß man das entsprechende 3-0xo-7d-methyl-13ß-R-17ei-"X--17ß·- YO-gona-5(iO),9(i1)-dien erhält, das man mit Sauerstoff in Anwesenheit eines tertiären Amins oxydiert, man das entstehende 3_Oxo-7c{ -me thyl-11 ß-hydr op eroxy-13ß-R-17d -X-17ß-Y0-gona-4,9-dien der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, so daß man ein 3-Oxo-7a-methyl-11ß-hydroxy~13ß-R--11M-X-17ß-X0-gona-4-,9-dien erhält, das man der Einwirkung einer starken Säure in Anwesenheit eines nucleophilen Mittels, und indem man in einem protonen-inaktiven Lösungsmittel arbeitet, unterwirft, und man dann das gewünschte 3-Oxo-7c<-methyl-13ß-E-17c<-X-17ß-Y0-gona-4,9»11-trien isoliert.2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ' daß das Dehydratisierungsmittel JM-Bromacetamid in Anwesenheit von Schwefeldioxyd ist.3- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ketalisierungsmittel Ithylenglycol oder 2-Methyl-2-äthyl-dioxolan ist.4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation der Alkoholfunktion an der 17-Stellung des 3-Ketals des 3-Oxo-7rt-methyl-13ß-R-17ß-hydroxy-gona-5(10,9(1i)-diens gemäß dem Oppenauer-Verfahren durchgeführt wird.5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Einführung eines Substituenten X an der I'M.-Stellung des 3-Ketals des 3,17-Dioxo-7b(-methyl-13ß-R-gona-5(10),9(i1)-diens mit Hilfe einer metallorganischen Verbindung bewirkt wird.6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Reduktion der Hydroperoxydfunktion des 3-Oxo-1^- methyl-11ß-hydroperoxy-13ß-R-17&-X-17ß-Y0-gona-4,9-diens verwendete Reduktionsmittel Triäthylphosphit oder Trimethylphosphit oder ein Jodid eines Alkalimetalles ist»7· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure, die zur Umwandlung des 3-»Oxo-7ol~Eetliyl-11ß-hydroxy-13ß-E»17ci»X-17ß--IO-gona-4« 9-diens in das 3-0xo-' 1 0 98-1 S /2 0077<X-methyl-13β-Κ-17(Λ-Χ-17ß-X0-gona-4,9s11-trien verwendet wird, ausgewählt wird aus der Gruppe Perchlorsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure und Bortrifluorid»8· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nucleophile Hittel ein Hitril einer organischen Säure oder ein Alkalimetallcyanid ist.9 · 3»3-lthyl endioxy-7<*-me thyl-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-gona~ 5(10),9(11)-dien.10. 3»35(1O),9(11)-dien9(11)-dien.12. 3,3-ithylendio3cy-7oC,gona-5(10),13· 3-Oxo-7oC,17oC-dimethyl-13B-ätl.yl-17ß-hydro2£y-gona-5(10)9(11)-dien.3-Oxo-7d, 17oC-dimethyl-11ß-iiyd2roperoxy hydroxy-gona-4,9-dien.4,9-dien.16. 5-0xD-fö, 17d-dime thyl-13B-ätljji-.17B-hyärosy^gona-4,9,11tries *Leerseite
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Cited By (1)
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| Date | Code | Title | Description |
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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