DE2105979B2 - 3-Oxo-ll ß, 18-epoxy-östra-4,9- diene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte - Google Patents
3-Oxo-ll ß, 18-epoxy-östra-4,9- diene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ZwischenprodukteInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroide mit Epoxyfunktion gemäß Formel I des Anspruchs 1 ein
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Ver-Windungen als Wirkstoff enthalten. Gegenstand der
Erfindung sind auch die bei dem Herstellungsverfahren auftretenden Zwischenprodukte.
JO
jenigen, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, acyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome aufweisen, ableiten, wie von Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, den Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, Caprinsäure, LJndecylensäure, Oleinsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Cyclohexylessigsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, Phenoxyessigsäure, Furan-2-carbonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure.
Die Äther gemäß Formel I des Anspruchs 1 sind insbesondere jene, die sich von niederen aliphatischen
Alkoholen ableiten, wie von Methanol, Äthanol, PropanoL, Isopropanol, Butanolen, Pentanolen, Allylalkohol, niederen arylaliphatischen Alkoholen, wie Benzyl-
alkohol, oder heterocyclischen Alkoholen, wie Tetrahydropyranol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmjikologische Eigenschaften. Sie zeigen
eine beträchtliche antiandrogene Wirkung, wodurch sie z. B. zur Behandlung von Prostata-Andenomen, Prostata-Krebs, Hyperandrogenie, Akne und Hirsutismus
geeignet sind. Sie besitzen großen Vorteil gegenüber bekannten antiandrogenen Produkten dadurch, daß sie
eine mäßige progestomimetische Wirkung zeigen und keine antihypophysäre Aktivität aufweisen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
3-Oxo-110,18-epoxy-17«-äthiny 1-170-hydroxy-
östra-43-die .-«und
S-Oxo-llfrie-epoxy-^-acetoxv-östra-
4,9-dien.
Die Verbindungen der Formel I a vie deren Ester
und Äther werden auf oralem, perlingualem, transkutanem, rektalem oder durch topisches Auftragen auf lokalem Wege verabreicht Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen in Ampullen, in
Fläschchen mit Mehrfachdosen, in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Sublingualtabletten, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremes und Lotionen vorliegen.
Die Dosierung erstreckt sich zwischen 50 mg und 1 g täglich. Die Einheitsdosis schwankt zwischen 10 mg und
500 mg.
Die pharmazeutischen Formen, wie die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die Tabletten, die umhüllten Tabletten, die Sublingualtabletten, die Kapseln, Suppositorien, Salben, Crfcmes und Lotionen werden nach
üblichen Verfahrensweisen hergestellt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I oder einen ihrer Ester oder Äther enthalten, sind
ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Ester und Äther. Dieses Verfahren, das durch das beigefügte Schema 1 erläutert wird, ist im wesentlichen
dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methoxy-l 10,170-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien, H, durch Einwirkung
von Essigsäureanhydrid selektiv in der 17-Stellung ω
acetyl iert, salpetrige Säure auf das entstehende 3-Methoxy-l l0-hydroxy-l70-acetoxy-östra-13^(1O)-trien, III,
einwirken läßt, so daß man das 3-Methoxy-l 10-nitrosoxy-170-acetoxy-östra-l,3,5(lO)-trien, IV, erhält, das
man einer Photolyse in Anwesenheit von Jod unterwirft, so daß man das 3-Methoxy-l 10-hydroxy-170-acetoicy-18-jod-östra-13^ilO)-trien, V, erhält, das man
der Einwirkung einer starken Base unterwirft und dann
das entstehende 3-Methoxy-l 10,18-epoxy-170-hydroxyöstra-l,3,5(lO)-trien, VI, gemäß der Birch-Reaktion
durch Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit eines Alkohols reduziert, so daß man
3-Methoxy-11 0.1 8-epoxy-170-hydroxy-östra-23(l O)-dien, VII, erhält, gegebenenfalls in der 17-Stellung Umwandlungen durchführt und das System von zwei Doppelbindungen 4,5 und 9,10 konjugiert zum Keton .41 der
3-SteIlung einführt
110,18-epoxy-17«-äthinyl-170-hydroxy-östra-4,9-dien,
der Verbindung der Formel I, bei der R einen Äthinylrest bedeutet, und deren Ester und Äther läßt man
auf das 3-Methoxy-l l^,18-epoxy-17jS-hydroxy-östra-2,5(10)-dien, VII, in saurem Medium ein Ketalisierungsmittel einwirken, so daß man 3-Oxo-ll/?,18-epoxy-170-hydroxy-östra-5(10)-en in Form eines Ketals in der
3-Stellung, VIII, erhält dessen Alkoholfunktion in der 17-Stellung man nach dem Oppenauer-Verfahren durch
Einwirkung eines niederen Aluminiumalkoholats in Anwesenheit eines Wasserstoffakzeptors oxydiert, so daß
man das Ketal in der 3-Stellung von 3,17-Dioxo-l 10,18-epoxy-östra-5(10)-en, IX, erhält, das man der Einwirkung eines Alkaliacetylids unterwirft hydrolysiert das
Ketal in der 3-Stellung des entstehenden 3-Oxo-110,18-epoxy-17ac-äthinyl-170-hydroxy-östra-5( 10)-ens, X,
durch Einwirkung einer schwachen Säure, so daß man
3-Oxo-11 0, 18-epoxy-17«-äthinyl-170-hydroxy-östra-5(10)-en, XI, erhält, das man der Einwirkung von Brom
in Anwesenheit einer tertiären organischen Base unterwirft, so daß man 3-Oxo-l 10,18-epoxy-17«-äthinyl-170-hydroxy-östra-4,9-dien, I, erhält, das man gegebenenfalls nach üblichen Verfahrensweisen in der 17-Stellung verestert oder veräthert.
Die selektive Acetylierung des 3-Methoxy-l 10,170-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-triens, II, in der 17-Stellung
wird bequemerweise durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid auf diese Verbindung während 15 Stunden bei
00C durchgeführt, indem man in Pyridinmedium arbeitet.
3- Methoxy-110-hydroxy-170-acetoxy-östra-1,3,5( 10)-triens, III, kann man insbesondere ein Alkalinitrit in
Gegenwart einer Mischung aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid auf diese Verbindung einwirken lassen.
M. A k h t a r, D. H. R. B a r t ο η und P. G. J a m m e s
[Journ. Am. Chem. Soc, 87, 4601 (1965)] haben die Photolyse von Salpe',rig-Säure-Estern von Steroiden
beschrieben, die insbesondere zur Einführung eines Brom- oder Jodatoms in der 18-Stellung führt.
Das 3-Methoxy-110-hydroxy-170-acetoxy-18-jodöstra-l,3,5(10)-trien, V, erhält man, indem man dieses
Photolyse-Verfahren in Anwesenheit von Jod auf den Salpetrig-Säure-Ester von 3-Methoxy-l 10-hydroxy-170-acetoxy-östra-U4(lO)-trien, IV, anwendet. Die Bestrahlung wird vorzugsweise durch Zirkulieren einer
Toluollösung des Salpetrig-Säure-Esters in einer Pyrex-Glasspirale bewirkt, die man mit Hilfe einer Quecksilberdampflampe »Hanovia« mit 250 W beleuchtet. Die
Bestrahlung wird unter inerter Atmosphäre durchge· führt.
3-Methoxy-110-hydroxy-170-acetoxy-18-jod-östral,3,5(10)-trien, V, wird vorzugsweise durch Chromatographie von der rohen Bestrahlungsmischung abgetrennt.
Die Bildung der Epoxy-Brücke in der 110,18-Stellung
wird durch Einwirkung einer starken Base, wie einem Alkalimethylat, -äthylat oder -tert-butylat, auf 3-Meth-
oxy-110-hydroxy-17/3-acetoxy-18-jod-östra-1,3,5( 1O)-trien,
V, bewerkstelligt Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart einer Mischung aus niedrigem
Alkanol, Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphotriamid
durchgeführt.
Die Reduktion des aromatischen Kerns von 3-Methoxy-1
l/U8-epoxy-17/?-hydroxy-östra-13,5(10)-trien, VI,
zum 3-Methoxy-l l^,18-epoxy-17^-hydroxy-östra-
2,5(10)-dien, VII, wird nach dem klassischen Birch-Verfahren
durch Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit eines Alkohols, wie Äthanol,
erreicht
Die Herstellung des 3-Ketals von 3-Oxo-l 10,18-epoxy-170-hydroxy-östra-5(lO)-en,
VIII, wird durch Einwirkung eines 2^-DialkyIdioxolans in Anwesenheit
einer Säure, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure,
auf 3-Methoxy-l l/?,18-epoxy-17/J-hydroxy-östra-2^5(10)-dien,
VII, bewirkt Man verwendet vorzugsweise 2-Methyl-2-äthyldioxolan.
Wenn die Ketonfunktion in der 3-Stellung durch Ketalisierung geschützt ist, führt man die Oxydation der
Alkoholfunktion in der 17-Stellung des 3-Ketals von
3-öxo-l lß,18-epoxy-17/J-hydroxy-östra-5(10)-en, VIII,
gemäß dem Oppenauer-Verfahren durch. Diese Oxydation wird durch Einwirkung eines niederen Aluminiumalkoholats
oder -phenolate in Anwesenheit eines Wasserstoffakzeptors, wie niedere Ketone und Aldehyde,
wie Cyclohexanon, Benzochinon, Chloranil oder Anisaldehyd,
durchgeführt Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol oder Xylol.
Zur Herstellung des Ketals in der 3-Stellung von 3-Oxo-110,18-epoxy-17«-äthinyl-17/3-hydroxy-östra-5(10)-en,
X, setzt man ein Alkaliacetylid mit dem 3-Ketal von 3,17-Dioxo-110,18-epoxy-östra-5(lO)-en,
IX, um. Das Alkaliacetylid erhält man durch Einwirkung von Acetylen auf ein Alkalialkoholat, wie Kalium-tertamylat
oder Kalium-tert.-butylat, oder auf ein Alkaliamid.
Die Umsetzung wird bequemerweise in einem Äther, wie Isopropyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt
Die Hydrolyse des 3-Ketals von 3-Oxo-l 10,18-epoxy-17«-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-5(10)-en,
X, wird vorzugsweise mit Hilfe einer schwachen Säure, wie Essigsäure oder Zitronensäure, durchgeführt. Man arbeitet
in wäßrigem Medium in Gegenwart eines Überschusses von Essigsäure oder eines Lösungsmittels, wie Methanol,
Äthanol, Benzol, oder in Anwesenheit einer Mi schung dieser Lösungsmittel.
Die Umwandlung des 3-Oxo-4-5(10)-Systems in das
3-Oxo-4-4,9-System wird durch Einwirkung eines Dehydrierungsmittels
auf 3-Oxo-ll/?,18-epoxy-17«-äthiny!-170-hydroxy-östra-5(1O)-en,
XI, erreicht. Man wählt vorzugsweise Brom in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, und arbeitet geeigneterweise in Gegenwart
eines niederen Alkanols, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol.
Das so erhaltene 3-Oxo-llj3,18-epoxy-17«-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4.9-dien,
I, wird anschließend gegebenenfalls nach üblichen Verfahrensweisen verestert oder veräthert
Zur Veresterung der Alkoholfunktion in der 17-Stellung
kann man z. B. ein funktionelles Derivat der gewählten Säure, wie ein Säurechlorid oder -anhydrid,
verwenden und arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins.
Um die Alkuho'funktion in der 17-Stellung zu veräthern,
kann man z. B. ein Halogenid des gewählten Kohlenwasserstoffrestes auf ein Alkaliderivat des Alkohols
einwirken lassen.
Zur esfindungsgemäßen Herstellung der Verbindungen der Formel I, die in der 17-Stellung nicht substituiert
sind (R = H) (vgL das beigefügte Schema 2), unterwirft man 3-Methoxy-l l/Ue-epoxy-^-hydroxy-östra-2,5(10)-dien,
VII, einer Behandlung mit einer schwachen Säure, so daß man S-Oxo-ll/J.ie-epoxy-^/Miydroxyösira-5(10)-en,
XV, erhält, auf das man Brom in Anwesenheit einer tertiären organischen Base einwirken läßt,
so daß man S-Oxo-ll/Ue-epoxy-n/Miydroxy-östra-4,9-dien,
I, erhält wobei R=H bedeutet das man nach üblichen Verfahrensweisen in der 17-Stellung veräthert
oder verestert
Als schwache Säure, die man auf den Enoläther, VIl, einwirken läßt kann man vorteilhafterweise Essigsäure
verwenden.
Die Reaktion von Brom in Anwesenheit einer organischen
tertiären Base mit dem entstehenden nicht-konjugierten Keton, XV, wird unter weiter oben angegebenen
Bedingungen durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch ewn· Abänderung des
obengenannten Verfahrens, die durch das beigefügte Schema 3 erläutert wird.
Diese Abänderung ist im wesentlichen dadu-ch gekennzeichnet
daß man 3-Methoxy-l l/?-nitrosoxy-17/?-ai.etoxy-östra-l,3,5(10)-trien,
IV, einer Phtotolyse unterwirft so daß man 3-Methoxy-l l/?-hydroxy-170-acetoxy-18-hydroxy-imino-östra-1
ß$(! 0)· trien.
XH, erhält auf das man ein saures Mittel einwirken läßt man das entstehende 3-Methoxy-l 10,18-epoxy-l 70,18-dihydroxy-östra-13,5(10)-trien,
XIII, der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft so daß man 3-Methoxy-l 10,170,18-trihydroxy-östra-13,5(lO)-trien,
XIV, erhält das man mit einem sauren Mittel behandelt, so daß man 3-Methoxy-l 10,18-epoxy-170-hydroxyöstra-13,5(1O)-trien,
VI, erhält und dann die Synthese wie in dem vorhergehenden Verfahren weiterführt, so
daß man die Verbindung I oder deren Ester oder Äther erhält.
Die Photolyse von 3-Methoxy-l 10-nitrosoxy-17£-
acetoxy-östra-13,5(10)-trien, IV, wird in analoger Weise zu der des vorhergehenden Verfahrens durchgeführt
durch ein Verfahren, das dem von M. A k t h a r,
D. H. R. B ar ton und P. G. J a m m e-- (loc.cit.)
ähnlich ist. Die Bestrahlung erfolgt vorzugsweise, indem man die Toluollösung des Salpetrig-Säure- Esters in
einer Pyrex-Glasschlange zirkulieren läßt die mit einer
Quecksilberdampflampe »Hanovia« von 250 W bestrahlt wird. Es ist vorteilhaft diese Photolyse in
Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z. B. Triäthylamin, durchzuführen.
Das zur Umwandlung des 3-Methoxy-l 10-hydrory-17j9-acetoxy-18-hydroxyimino-östra-l,3,5(l
0)-triens,
XH, ι« das S-Methoxy-ll/Me-epoxy-iZftlB-dihydroxyöstra-13,5(10)-trien,
XIII, verwendete saure Mittel ist vorzugsweise eine starke Säure, wie Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die
bevorzugte Verfahrensweise besteht darin, daß man Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart einer Mischung
aus Aceton und Essigsäure verwendet
Das verwendete Reduktionsmittel zur Umwandlung von 3-Methoxy-l ^,le-epoxy-^.ie-dihyrlrc/y-östra-13,5(10)-trien,
XIII, in das 3-Methoxy-l i0,170,18-trihy· droxy-östra-)3,5(10;)-trien, XIV, ist vorzugsweise Lithiumaluminiumnydrid.
Die Reduktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Äthers, wie Isopropyläther
oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Das saure Mittel, das zur Umwandlung von 3-Methoxy-l
10,17/?,18-trihydroxy-östra-1,3,5(lO)-trien, XIV, in
das 3-Methoxy-l lj?,18-epoxy-17/3-hydroxy-östra-I,3,
5(10)-trien, VI, verwendet wird, ist vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol
oder Xylol, durchgeführt.
3-Methoxy-l l/?,17j9-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-tnen ist
von R. P. Stein und KoII. in »Tetrahedron
Letters«, 3603 (1967) beschrieben worden. in
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu
beschränken.
I *)
3-Oxo-ll^,18-epoxy-l7«-äthinyl-17^-hydroxyöstra-4,9-dien,
1 mit R = -CH = CH
3-Methoxy-l Iji-hydroxy-UjJ-acetoxy-östra- ,„
l,3,5(10)-trien, III
Man löst 23g 3-Methoxy-l 10,17/?-dihydroxy-östral,3,5(10)-trien
[erhalten nach dem Verfahren, das von R. P. Stein und KoIl. in »Tetrahedron Letters«,
3603 (1967) beschrieben wurde] in 115 ecm Pyridin unter r>
Rühren, kühlt die Lösung auf - IO bis - 150C ab. gibt
23 ecm Essigsäureanhydrid hinzu und läßt die Reaktionsmischung über Nacht bei 0cC stehen. Man zerstört
das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Zugabe von einigen ecm Wasser, ohne daß man eine Tempera- so
tür von -10°C überschreitet. Man rührt während 15 Minuten, gibt Wasser bis zum Beginn der Kristallisation
hinzu und gießt in 300 ecm Wasser. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn
während 1 Stunde an der Luft. Man löst den Nieder- r> schlag in 300 ecm Methylenchlorid, dekantiert den
Wasserrest ab, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, leitet das Filtrat über Magnesiumsilicat,
destilliert zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um. Man erhält 14,37 g,4o
3-Methoxy-11 ^-hydroxy-17/?-acetoxy-östra-1,3,5( 10)-trien
mit einer Ausbeute von 55%. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man eine zweite Charge von 5%
des Produktes.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Iso- 4i
propyläther um. Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Nadeln, die in Alkoholen, Äther, Aceton,
Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 140°C schmelzen, optischer Drehwert:
[cc] i" = + 110° ± 2 (c= 0.5%, Chloroform). w
Analyse: C2]H28O4 = 344,43
Berechnet: C 73,22, H 8,19%;
gefunden: C 73,5, H 8,2%.
Berechnet: C 73,22, H 8,19%;
gefunden: C 73,5, H 8,2%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.
Stufe B
3-Methoxy-11 /J-nitrosoxy-17/?-acetoxy-östra-133(10)-trien,
IV
Man vermischt 1 gS-Methoxy-ll/Miydroxy-^/J-acetoxy-östra-13,5(10)-trien,
10 ecm Essigsäure, 2 ecm Essigsäureanhydrid und 0,5 g Natnumnitnt und rührt
während 40 Minuter, bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung,
extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat,
60 filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 1,15g S-Methoxy-ll/J-nitrosoxy-^jJ-acetoxyöstra-l,3,5(10)-trien,
das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet. Durch Chromatographie über Kieselgel und Eluieren erhält man 0,97 g des reinen
Produktes.
I. R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von komplexen O —NO-Banden bei
1657 und 1644 cm-1.
U. V.-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 277 bis 278 ηιμ
Max. bei 286 ηιμ
Max. bei 286 ηιμ
ε = 2250
ε = 2050
ε = 2050
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
3-Methoxy-11 ^-hydroxy-17/?-acetoxy-18-jodöstra-l,3.5(10)-trien,
V
Man löst 14 g 3-Methoxy-l l/J-nitrosoxy-17/J-acetoxyöstra-l,3,5(10)-trien
in 750 ecm Toluol, das 4,8 g Jod enthält, und bestrahlt die Lösung mit Hilfe einer
Quecksilberdampflampe »Hanovia« mit 250 W während 36 Stunden bei Raumtemperatur unter Einleiten
von Stickstoff. Man wäscht die bestrahlte Lösung mit einer Natriumhyposulfitlösung und dann mit Wasser
und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man nimmt den Rückstand, der 15 g wiegt, in 40 ecm einer wäßrigen
Benzol/Äthylacetat-Mischung (9/1) auf, trennt die Kristalle, die man absaugt ab, Chromatographien die
Mutterlaugen über Siliciumdioxyd H (Merck) und eluiert mit einer Mischung aus Benzol/Äthylacetat (9/1).
Man trennt so die erste Fraktion, die 3,8 g wiegt und die dem 3-Methoxy-11 ^-hydroxy-17/3-acetoxy-18-jodöstra-l,3,5(10)-trien
entspricht, ab; man teigt den kristallisierten Rückstand in 10 ecm siedendem Isopropyläther
an und erhält 2,34 g 3-Methoxy-l 1j3-hydroxy-17/?-acetoxy-18-jod-östra-l,3,5(10)-trien
in Form von cremefarbigen Kristallen, die in Chloroform löslich, in Äthanol wenig löslich und in Wasser und Isopropyläther
unlöslich sind und bei 205°C bis 21O0C schmelzen.
Analyse: C21H27JO4 = 470,35
Berechnet: J 26,98%;
gefunden: J 26,9-27,1%.
Berechnet: J 26,98%;
gefunden: J 26,9-27,1%.
Das NMR-Spektrum (in Deuterochloroform) bestätigte
die angegebene Sturktur.
I. R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C = O bei 1736 cm-' (Acetat)
Anwesenheit von OH bei 3560 cm-'
Anwesenheit einer Bande, die einem Phenoläther
Anwesenheit von C = O bei 1736 cm-' (Acetat)
Anwesenheit von OH bei 3560 cm-'
Anwesenheit einer Bande, die einem Phenoläther
entspricht Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D
3-Methoxy-l I^,18-epoxy-17j3-hydroxy-östra-U,5(10)-trien,
VI
Man bringt 10,3 g 3-Methoxy-l l/Miydroxy-17/J-acetoxy-!8-joii-östra-l^^{10}-trien
in 103 ecm Methanol, 103 ecm Tetrahydrofuran und 20,6 ecm Hexamethylphosphoitriamid
in Suspension und bringt die Suspension auf eine Temperatur von + 10°C Man fügt 6,23 g
Natriummethylat zu, rührt während 3 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur, gibt 800 ecm einer
Mischung aus Eis und Wasser hinzu, während man rührt, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und
trocknet im Vakuum. Man erhält 5,92 g 3-Methoxyllj3,18-epoxy-170-hydroxy-östra-l,3,5(lO)-trien
in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform löslich ist und bei 1700C schmilzt.
I. R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von -OH bei 3600 cm-'
Anwesenheit von Aromaten bei 1G09, 1577 und 1497 cm-1
Anwesenheit von -OH bei 3600 cm-'
Anwesenheit von Aromaten bei 1G09, 1577 und 1497 cm-1
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben: r>
Stufe E
3-Methoxy-l 1/?,18-epoxy-17/J-hydroxy-östra-
3-Methoxy-l 1/?,18-epoxy-17/J-hydroxy-östra-
Stufe F
3-Äthylendioxy-l 10,18-epoxy-l 70-hydroxy-östra-
(—O
5{10)-en, VIII mit dem Ketal =
ι
IO
50
Man vermischt 5,4 g 3-Methoxy-l 10,18-epoxy-170-hydroxy-östra-2^(10)-dien, 108 ecm Methyläthyldioxo- lan, 2,12 ecm Glykol und 108 mg p-Toluolsulfonsäure,
rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert dann die Reaktionsmischung durch Zugabe
von Triethylamin. Man gießt die Mischung in Wasser, extrahiert sie mehrfach mit Methylenchlorid, wäscht die
vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet fiber Natriumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum
zur Trockne. Man erhält 7 g 3-Äthylendioxy-l 10,18-epoxy-170-hydroxy-östra-5(lO)-en, das man durch
Chromatographie flber Siliciumdioxyd und Elution mit Hilfe einer Mischung aus Chlorofonn/Aceton (1/1) mit
0,2% Triäthylamin reinigt; man erhält 335 g des Produktes der ersten Charge.
Man bringt 120 ecm Ammoniak auf eine Temperatur
von unterhalb -30°C und gibt 120 ecm Tetrahydrofuran und 4 ecm Äthanol hinzu. Man löst in dieser
Mischung 5,90 g 3-Methoxy-l 10,18-epoxy-170-hydroxyöstra-1.3,5{10)-trien,
bringt die Lösung auf eine Tem- n peratur von -5O0C. gibt 1,66 g Lithium hinzu und rührt
während 40 Minuten bei dieser Temperatur. Man zerstört das überschüssige Lithium durch Zugabe von
30 ecm Äthanol bei -5O0C und destilliert dann den Ammoniak ab. Man gibt zu dem Rückstand 300 ecm
Eiswasser, gießt in eine Mischung aus Eis und Wasser unu läßt die Mischung 30 Minuten stehen. Man saugt ab,
wasch« den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 5,40 g 3-Methoxy-l 10,18-epoxy-170-hydroxy-östra-2,5(lO)-dien
in Form eines festen r> farblosen Produktes, das in Chloroform und Äthanol
löslich und in Wasser unlöslich ist.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus einer Mischung aus Isopropyläther/Methanol (9/1) um,
wonach das Produkt bei 177° C schmilzt.
I. R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C=C bei 1698 und 1666 cm-'
Anwesenheit von C=C bei 1698 und 1666 cm-'
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
I. R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Ketal
Anwesenheit von -OH bei 3598cm-'
Anwesenheit von Ketal
Anwesenheit von -OH bei 3598cm-'
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe G
3-Äthylen-dioxy-110,18-epoxy-17-oxo-östra-
r-O
5(10)-en, IX mit Ketal =
5(10)-en, IX mit Ketal =
'—O
Man vermischt 3,8 g 3-Äthylendioxy-l 10,18-epoxy-170-hydroxy-östra-5(lO)-en,
133 ecm Toluol und 38 ecm Cyclohexanon, destilliert 20 ecm Toluol ab, fügt im
Verlauf von 20 Minuten eine Lösung von 2,28 g AIuminiumisopropylat
in 114 ecm Toluol hinzu, indem man zu einem konstanten Volumen destilliert und dann
während IU Minuten am Rückfluß hält. Man gibt 100 ecm einer wäßrigen Lösung hinzu, die 18 g
Kaliumnatriumtartrat enthält, vertreibt die Lösungsmittel mit Hilfe von Wasserdampf, kühlt ab und
extrahiert mit Hilfe von Methylenchlorid. Man wäscht die Methylenchloridphasen mit Wasser, trocknet über
Natriumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 3,8 g 3-Äthylendioxy-l 10,18-epoxy-17-oxo-östra-5(10)-en,
das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Zur Analyse reinigt man das Produkt durch Chromatographie über Siliciumdioxyd, durch Elution mit
Hilfe einer Chloroform/Aceton-Mischung (6/4) und durch Anteigen in Isopropyläther. Das Produkt schmilzt
bei 177° C.
I. R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C = O in der 17-Stellung bei 1725 cm-'
Anwesenheit von C = O in der 17-Stellung bei 1725 cm-'
Anwesenheit von Ketal
Abwesenheit von Hydroxylgruppen
Abwesenheit von Hydroxylgruppen
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatim
nicht beschrieben.
Stufe H
3-Äthylendioxy-11 0,1 8-epoxy-17*-äthinyl-170-hydroxy-östra-5(lO)-en,
X mit Ketal = Γ~
Man löst 4 g Kalium-tert.-butylat in 80 ecm Tetrahydrofuran,
bringt die Lösung auf +5"C und leitet während 40 Minuten einen Acetylen-Gasstrom hindurch.
Man gibt die 3,8 g der oben erhaltenen 17-Oxo-Verbindung, gelöst in 38 ecm Tetrahydrofuran, hinzu
und rührt während 40 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt dann 100 ecm einer wäßrigen gekühlten
Natriumchloridlösung hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser,
trocknet über Natriumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 3,72 g der rohen
17«-Äthinyl-Verbindung, die man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd und Eluieren mit einer
Chloroform/Aceton-Mischung (7/3) mit 0,2% Triäthyl amin reinigt, wobei man 2,76 g des äthinylierten Produktes vom F.=242 bis 244° C erhält Durch Anteigen
von 410 mg der Verbindung erhält man 345 mg
3-Äthylen-dioxy-110,18-epoxy-17<x-äthinyl-170-hydroxy-östra-5(10)-en in Form von cremefarbenen Kri-
stallen, die in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 244° C schmelzen.
I. R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von —OH bei 3580cm-' Anwesenheit von -C = CH bei 3287 cm-' Anwesenheit vor Ketal
Anwesenheit von —OH bei 3580cm-' Anwesenheit von -C = CH bei 3287 cm-' Anwesenheit vor Ketal
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe I
3-Oxo-110,18-epoxy-17a-äthinyl-170-hydroxyöstra-5(10)-en,
XI
Man löst 3,18 g 3-Äthylendioxy-l 10,18-epoxy-17aäthinyl-170-hydroxy-östra-5(IO)-en
in 96 ecm Essigsäure mit 25% Wasser, rührt während 6 Stunden bei Raumtemperatur
und gießt die Reaktionsmischung in Eiswasser. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit
Wasser und trocknet ihn im Vakuum im Trockenschrank. Man erhält 2,10 g 3-Oxo-110,18-epo>:y-17«-äthinyl-170-hydroxy-östra-5(lO)-en
in Form von cremefarbenen Kristallen, die bei 2580C schmelzen.
I. R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von -OH bei 3588 cm-' Anwesenheit von -CsCH bei 3300 cm-' Anwesenheit von C = O bei 1752,1720 und 1710cm-'
Anwesenheit von -OH bei 3588 cm-' Anwesenheit von -CsCH bei 3300 cm-' Anwesenheit von C = O bei 1752,1720 und 1710cm-'
3-Oxo-11 0, 18-epoxy-170-acetoxy-östra-4,9-dien, I,
Acetat in der 17-Stellung und R = H
Stufe A
3-Oxo-l 10,18-epoxy-!70-hydroxy-östra-5(lO)-en, XV
3-Oxo-l 10,18-epoxy-!70-hydroxy-östra-5(lO)-en, XV
Man löst 730 mg 3-Methoxy-ll^,18-epoxy-17^-hydroxy-östra-2,5(10)-dien
(erhalten in der Stufe E des
ίο Beispiels 1) in 11 ecm Essigsäure mit 25% Wasser, rührt
während 2 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die Reaktionsmischung in Eiswasser.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen gesättigten
i"i Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser,
trocknet über Natriumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man teigt den Rückstand in 5 ecm
Äther an, kühlt ab, saugt ab und trocknet ihn. Man erhält 518 mg _ 3-Oxo-l ^,le-epoxy-^jS-hydroxy-östra-
->o 5(10)-en in Form eines festen farblosen Produktes, das in
Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 116°C schmilzt.
I. R.-Spektrum (Chloroform)
,. Anwesenheit von -OH bei 3600cm-' Anwesenheit von Keton bei 1710 bis 1713cm-' Anwesenheit von cyclischem —C—O—C—
,. Anwesenheit von -OH bei 3600cm-' Anwesenheit von Keton bei 1710 bis 1713cm-' Anwesenheit von cyclischem —C—O—C—
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe J J''
3-Oxo-110-18-epoxy-17a-äthinyl-170-hydroxyöstra-4,9-dien,
I (freier Alkohol und R = -C = CH)
Man löst 2,09 g 3-Oxo-l 10,18-epoxy-17«äthinyl-170-hydroxy-östra-5(lO)-en
in 21 ecm Pyridin, bringt die Lösung auf 00C, gibt 3,47 ecm einer methanolischen
Bromlösung mit 32,4 g/l hinzu und rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, saugt ab, wäscht den Niederschlag
mit Wasser und erhält 1,39 g 3-Oxo-l 1/3,18-epoxy-17*-
äthinyl-170-hydroxy-östra-4,9-dien vom F. = 280° C.
Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung aus einer Mischung von Pyridin/Methanol (1/1) um.
Das Produkt liegt vor in Form von cremefarbenen Kristallen, die in Wasser und der Mehrzahl der üblichen
organischen Lösungsmittel unlöslich sind und bei 280,50C schmelzen; optischer Drehwert: [«]?
= -149° ±2 (c= 1%, Pyridin).
Analyse: C20H22O3=31038
Berechnet: C 77,38, H 7,14%;
gefunden: C 77,2, H 7,0%.
gefunden: C 77,2, H 7,0%.
I. R--Spektrum (Nujol)
Anwesenheit von —OH und sCH bei 3295 und 3257 cm-
<
Anwesenheit von -C=C bei 2175 cm-'
Anwesenheit von konjugiertem Carbonyl der Dienon-Art bei 1660, 1625, 1583 und 1559 cm-'
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.
55
60 Stufe B
3-Oxo-l l/J.ie-epoxy-Uß-hydroxy-östra-4,9-dien,
I (freier Alkohol und R = H)
Man löst 518 mg 3-Oxo-l 10,18-epoxy-170-hydroxyöstra-5(10)-en
in 5,18 ecm Pyridin, bringt die Lösung auf 0°C, gibt 1,6 ecm einer methanolischen Bromlösung, die
19 g pro 100 ecm enthält, hinzu und rührt während 16
Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt 10 ecm Eiswasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die
organischen Phasen mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure und 'dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert
und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst 100 mg des Rückstands in einer Mischung aus Isopropyläther
und Athylacetat (9/1) in der Siedehitze, kühlt ab, saugt ab und trocknet Man erhält 70 mg 3-Oxo-l 10,18-epoxy-170-hydroxy-östra-4,9-dien
in Form von cremefarbenen Kristallen, die in Äthanol und Chloroform löslich und in
Wasser unlöslich sind und bei 174° C schmelzen.
I. R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Dienon bei 1661, 1626 und
1590 cm-1
Anwesenheit von -OH bei 3600 cm-'
Anwesenheit von -OH bei 3600 cm-'
U. V.-Spektrum (Äthanol)
InfL um 227 πιμ
Max. bei 294 bis 295 πιμ
E\% =163
E !* =589,d.h.β = 16850
Soweit bekannt ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
65 ftpypy (Acetet in der 17-Stellung und R=H)
Man vermischt 498 mg 3-Oxo-l 10,18-epoxy-170-hydroxy-östra-43-dien,
3 ecm Pyridin und 1,5 ecm Essig-
säureanhydrid, rührt während 2 Stunden und 30 Minuten
bei Raumtemperatur und gibt 15 ecm Eiswasser hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die orga
nischen Phasen mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und
destilliert im Vakuum zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxyd,
eluiert mit einer Mischung aus Chloroform/Aceton (9/1) und kristallisiert aus Isopropyläther durch Erhitzen und
Abkühlen um. Man erhält 252 mg 3-Oxo-l 1/3,18-epoxy-17/?-acetoxy-östra-4,9-dien
in Form farblosen Kristallen, die in Äthanol und Chloroform löslich und in Wasser
unlöslich sind und bei 116,5°C schmelzen; optischer
Drehwert: [*]?' = - 123° ±3 (c=0,6%, Äthanol).
Analyse: C20H24O4 = 328,39
Berechnet: C 73,14, H 7,37%;
gefunden: C 73,2, H 7,3%.
gefunden: C 73,2, H 7,3%.
I. R.-Spektrum (Chloroform)
Abwesenheit von —OH
Anwesenheit von Dienon -C = O bei 1661 cm-', von -C = C bei 1629 und 1592cm-1 und Acetat
-C = O bei 1738 cm1
U. V.-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 213 bis 214 ηιμ
Infl. um 231 bis 232 ηιμ
Max. bei 295 Γημ
Infl. um 231 bis 232 ηιμ
Max. bei 295 Γημ
= 192
,=149
= 660,d.
,=149
= 660,d.
= 21 700
IO
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
3-Methoxy-1\ß,\8-epoxy-17/?-hydroxy-östral,3,5(10)-trien
Stufe A
S-Methoxy-lljS-hydroxy-ie-hydroxyimino-170-acetoxy-östra-l,3,5(lO)-trien,
XII
Man bestrahlt mit Hilfe einer Quecksilberdampflampe »Hanovia« mit 250 W während 2 Stunden und lö
Minuten eine Lösung von 3,3 g 3-Methoxy-llp-nitrosoxy-17j3-acetoxy-östra-l,3,5(10)-trien
in 200 ecm Toluol mit 0,25% Triethylamin bei Raumtemperatur. Man
destilliert dann das Lösungsmittel ab und gewinnt 3,8 g der rohen Verbindung, die man über Siiiciumdioxyd
chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloro form/Aceton (9/1) fchiiert. Nach dem Eindampfen erhält
man 425 mg 3-Methoxy-ll^-hydroxy-18-hydroxyimino-
17/?-acetoxy-östra-13.5(10)-trien in Form eines festen
cremefarbenen Produktes, das in Chloroform und Methanol löslich, in Isopropyläther wenig löslich und in
Wasser unlöslich ist und bei 180 bis 183° C schmilzt.
I. R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von CH3COO bei 1725 cm-'
Anwesenheit von starken OH-Banden
53
60
Die Struktur wird durch das NMR-Spektrum
bestätigt
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.
Stufe B
S-Methoxy-ll/Ue-epoxy-^.lS-dihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien,
XIII
Man vermischt 730 mg 3-Methoxy 11,9-hydroxy-18-hydroxyimino-17j3-acetoxy-östra-13,5(
i O)-trien,
7,3 ecm Aceton, 7,3 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäure und 3,65 ecm Essigsäure und rührt während 22 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in Eiswasser, rührt während 1 Stunde, saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 455 mg 3-Methoxy-l Ij3,18-epoxy-17j3,18-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien in Form von cremefarbenen Kristallen, die in Pyridin löslich, in Chloroform wenig löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 207 bis 210°C schmelzen.
7,3 ecm Aceton, 7,3 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäure und 3,65 ecm Essigsäure und rührt während 22 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in Eiswasser, rührt während 1 Stunde, saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 455 mg 3-Methoxy-l Ij3,18-epoxy-17j3,18-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien in Form von cremefarbenen Kristallen, die in Pyridin löslich, in Chloroform wenig löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 207 bis 210°C schmelzen.
I. R.-Spektrum (Chloroform)
Abwesenheit von Acetat
Anwesenheit von —OH bei 3573 und 3470 cm-'
Abwesenheit von Acetat
Anwesenheit von —OH bei 3573 und 3470 cm-'
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.
Stufe C
S-Methoxy-lip.^.ie-trihydroxy-östral,3,5(10)-trien,
XIV
Man bringt eine Mischung aus 440 mg 3-Methpxyllji/,18-epoxy-17/?,18-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien.
22 ecm Tetrahydrofuran und 880 mg Lithiumaluminiumhydrid während 30 Stunden zum Rückflußsieden. Man zerstört das überschüssige Hydrid durch Zugabe von Tetrahydrofuran mit 10% Wasser, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, eluiert mit einer Mischung aus Chloroform/Aceton (1/1) und erhält 280 mg 3-Methoxy-l 1^,17^,18-trihydroxy-östral,3,5(10)-trien in Form eines festen farblosen Produktes, das in den üblichen Lösungsmitteln wenig löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 162=C und dann bei 1710C schmilzt.
22 ecm Tetrahydrofuran und 880 mg Lithiumaluminiumhydrid während 30 Stunden zum Rückflußsieden. Man zerstört das überschüssige Hydrid durch Zugabe von Tetrahydrofuran mit 10% Wasser, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, eluiert mit einer Mischung aus Chloroform/Aceton (1/1) und erhält 280 mg 3-Methoxy-l 1^,17^,18-trihydroxy-östral,3,5(10)-trien in Form eines festen farblosen Produktes, das in den üblichen Lösungsmitteln wenig löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 162=C und dann bei 1710C schmilzt.
I. R.-Spektrum (Nujol)
Anwesenheit von -OH bei 3175cm-'
Anwesenheit von Aromaten bei 1604, 1572 und 1498 cm-'
Anwesenheit von -OH bei 3175cm-'
Anwesenheit von Aromaten bei 1604, 1572 und 1498 cm-'
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D
3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-13,5(10)-trien,
Vl
Man bringt 100 mg 3-Methoxy-ll/U7/J,18-trihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien
in 10 ecm Benzol in Suspension, gibt 20 mg p-ToluoIsulfonsäure hinzu und bringt
die Reaktionsmischung während 7 Stunden zum Rückflußsieden. Man läßt abkühlen, neutralisiert durch
Zugabe von Triethylamin und gießt die Mischung in Wasser. Man extrahiert dreimal mit Benzol, wäscht die
vereinigten Benzolphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur
Trockne. Man erhält 0,100 g des rohen Produktes, das man über Kieselgel chromatographiert, eluiert mit einer
Mischung aus Chioroform/Aceton (8/2) und erhäit
30 mg 3-Methoxy-l 1/3,1 8-epoxy- 17/3-hydroxy-östral,3,5(10)-trien
in Form eines festen farblosen Produktes,
15
das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist und bei !7O0C schmilzt
I. R.-Spektrum (Chloroform) Anwesenheit von —OH bei 3600cm-'
Anwesenheit von Aromaten bei 1609, 1577 und 1497 cm-'
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.
Wenn man die Synthese weiterführt, wie es in den Stufen E bis J des Beispiels 1 beschrieben ist, erhält man
letztendlich das gewünschte 3-Oxo-ll/?,18-epoxy-17«-äthiny!-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien.
Schema Nr. 1
HO
OH
CH3O
HO
OCOCH.,
CH3O
O=NO
OCOCH.,
CHjO
i HO CH2I OCOCH.,
CH.,O
I — CH2
OH
CHjO
J A
11;
(Π)
(IUl
(IV)
(V)
IVi)
15
55
O—CH,
O—CH,
v/ V
Ο—CH,
O—CH,
OH
OH
(VII
OH C=CH
—CH,
V/\/ C=CH
17
O—CH,
OH
:=CH
O
Schema Nr. 2
Schema Nr. 2
Ο—CH,
OH
Il
CH3
Ο—CH1
„/
OH
Ο—CH2
OH
18
Schema Nr. 3
O=NO
Ο—CFI2
./\ A A
•11 J "
(D
(VII)
ιο
(XV)
25
30
40
I (R = H)
45
OCO-CH.,
55
I (R= H)
CH3O
OCOCH3
(IV)
HO CH=N-OH
OCOCH3
CK3O
CH3O
HO CH2OH
CH3O
Q-CH2
CH.,O
'XII)
(XIII)
(Vl)
Claims (1)
- Patentansprüche:1. 3-Oxo-llp.ie-epoxy-lTa-R-n 4,9-diene der allgemeinen FormelO—CH,OHworin R den Äthinylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie die Ester und Äther dieser Verbindüngen.2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methoxy-110,170-dihydroxy-östra-13,5(lO)-trien durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid selektiv in der 17-Stellung acetyliert, salpetrige Säure auf das erhaltene 3-Methoxy-l ^-hydroxy-^-acetoxyöstra-13,5(10)-trien einwirken läßt, so daß man3-Methoxy-110-nitrosoxy-170-acetoxy-östra-13.5(1O)-trien erhält, das man der Photolyse in An-Wesenheit von Jod unterwirft, so daß man 3-Methoxy- 110-hydroxy-170-acetoxy-18-jod-östra-13,5(10)-trien erhält, diese Verbindung der Einwirkung einer starken Base unterwirft, das entstehende3-Methoxy-l 10,18-epoxy-170-hydroxy-östra-13,5(10)-trien mit Hilfe der Birch-Reaktion durch Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit eines Alkohols reduziert, so daß man3-Methoxy-l l^,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra- £5(10)-dien erhält, diese letztere Verbindung in saurem Milieu der Einwirkung eines Ketalisierungsmittels unterwirft, so daß man 3-Oxo-110,18-epoxy-170-hydroxy-östra-5(lO)-en in Form des 3-Ketals erhält, die Alkoholfunktion in der 17-Stellung nach dem Oppenauer-Verfahren durch Einwirkung eines niederen Aluminiumalkoholate in Anwesenheit eines Wasserstoffakzeptors oxydiert, so daß man das 3-Ketal des S.^-Dioxo-llß.ie-epoxy-östra-5(10)-ens erhält, das man mit einem Alkaliacetylid umsetzt, das 3-Ketal des entstehenden 3-Oxo-110,18-epoxy-17«-äthinyl-170-hydroxy-östra-5(10)-ens durch Einwirkung einer schwachen Säure hydrolysiert, so daß man 3-Oxo-110,18-epoxy-17«- äthinyl-170-hydroxy-östra-5(lO)-en erhält, das man der Einwirkung von Brom in Anwesenheit einer tertiären organischen Base unterwirft, so daß man3-Oxo-110,18-epoxy-17«-äthinyl-170-hydroxyostra-4,9-dien erhält und gewünschtenfalls diese Verbindung der Einwirkung eines VTesterungs- oder Verätherungsmittels unterwirft und den gewünschten Ester oder Äther isoliert.3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methoxy-110,18-epoxy-170-hydroxy-östra-2,5(10)-dien, erhalten gemäß Anspruch 4, der Einwirkung einer schwachen Säure unterwirft, so daß man S-Oxo-liß.ie-epoxy-n/J-hydroxy-östra-5(10)-en erhält, auf diese Verbindung Brom in Anwesenheit einer tertiären organischen Base einwirken läßt, so daß man 3-Oxo-110,18-epoxy-170-hydroxy-östra-4,9-dien erhält und diese letztere Verbindung gewünschtenfalls der Einwirkung eines Veresterungsmittels oder Verätherungsmittels unterwirft und den gewünschten Ester oder Äther isoliert4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3 Methoxy-l^-nitrosoxy-^-acetoxy-östra-13,5(10)-trien, erhalten gemäß Anspruch 4, der Photolyse unterwirft, ein saures Mittel auf das erhaltene 3-Methoxy-110-hydroxy-170-acetoxy-18-hydroxyimino-östra-13i5(10)-trien einwirken läßt, das entstehende S-Methoxy-l^.ie-epoxy-n^.iedihydroxy-östra-13,5(10)-trien der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, so daß man 3-Methoxy-l 10,170,18-trihydroxy-östra-13,5(lO)-trien erhält, das man mit einem sauren Mittel umsetzt, so daß man 3-Methoxy-l 10,18-epoxy-170-hydroxyöstra-13,5(10)-trien erhält und dann die Synthese gemäß Anspruch 4 oder gemäß den Ar .prüchen 4 und 5 weiterführt und die gewünschte Verbindung isoliert5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutischen Träger enthalten.6.3-Methoxy-l 10-hydroxy-170-acetoxy-östra-13.5(10)-trien.7.3-Methoxy-110-nitrosoxy-170-acetoxy-östra-13,5(10)-irien.8.3-Methoxy-l 10-hydroxy-170-acetoxy-18-jodöstra-13,5(10)-trien.9.3-Methoxy-110,18-epoxy-170-hydroxy-östra-13,5(10)- trien.10.3-Methoxy-110,18-epoxy-170-hydroxy-östra-2,5(10)-dien.11. Die 3-KetaIe von 3-Oxo-110,18-epoxy-170-hydroxy-östra-5(10)-en.12.3-Äthylendioxy-l 10,18-epoxy-170-hydroxyöstra-5(10)-en.13. Die 3-KetaIe von 3,17-Dioxo-110,18-epoxyöstra-5(10)-en.H.S-Äthylendioxy-l^.ie-epoxy-^-oxo-östra-5(10)-en.15. Die 3-Ketale von 3-Oxo-U0,18-epoxy-17aäthinyl-170-hydroxy-östra-5(l 0)-en. Ä170-hydroxy-östra-5(lO)-en.17.3-Oxo-110,18-epoxy-17«-äthinyl-170-hydroxyöstra-5(10)-en.18.3-Oxo-110,18-epoxy-170-hydroxy-östra-5(10)-en.ίο 19.3-Methoxy-110-hydroxy-170-acetoxy-18-hydroxyimino-östra-13,5( 10)-trien.2O.3-Met;iOxy-110,18-epoxy-170,18-dihydroxyöstra-134(10)-tricn.21.3-Methoxy-110,170,18- trihydroxy-östra-Ϊ5 l3,5(10)-trien.
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