DE2105979A1 - Neue Steriodderivate mit Epoxy gruppierung und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue Steriodderivate mit Epoxy gruppierung und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2105979A1 DE19712105979 DE2105979A DE2105979A1 DE 2105979 A1 DE2105979 A1 DE 2105979A1 DE 19712105979 DE19712105979 DE 19712105979 DE 2105979 A DE2105979 A DE 2105979A DE 2105979 A1 DE2105979 A1 DE 2105979A1
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Neue Steroidderivate mit Epoxygruppierung und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroide mit Epoxyfunktion und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die 3—Oxo-llß— 18 -epoxy—17a-R-l7ß-hydroxy-östra-4,9-diene der allgemeinen Formel
0 CHk
,0H
worin R den Xthinylrest oder ein Wasserstoffatom bedeubet, sowie die Ester und Xther dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Ester sind diejenigen, die sich von or-
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ganischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome aufweisen, ableiten, wie von Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, den Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n—Valeriansäure, Caprinsäure, Undecylensäure, Oleinsäure, Cyclopropancarbonsaure, Cyclohexancarbonsäure, Cyclohexylessigsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, Phenoxyessigsäure, Furan-2—carbonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure.
Die erfindungsgemäßen Äther sind insbesondere jene, die sich von niederen aliphatischen Alkoholen ableiten, wie von Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanolen, Pentanolen, Allylalkohol, niederen arylaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder heterocyclischen Alkoholen, wie Tetrahydropyrane1.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen eine beträchtliche anti— androgene Wirkung, wodurch sie z.B. zur Behandlung von Prostata-Adenomen, Prostata-Krebs, Hyperandrogenie, Akne und Hirsutismus geeignet sind. Sie besitzen großen Vorteil gegenüberbekannten antiandrogenen Produkten dadurch, daß sie eine mäßige progestomimetische Wirkung zeigen und keine antihypophysare Aktivität aufweisen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind: 3-Oxo-llß,18-epoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien und 3-Oxo-llß,18-epoxy-17ß-acetoxy-östra-4,9-dien.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Ester und Äther werden auf oralem, perlingualem, transkutanem, rektalem oder durch topisches Auftragen auf lokalem Wege verabreicht. Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen in Ampullen, in Fläschchen mit Mehrfachdosen, in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Sublingualtabletten, Kapseln, Suppositoryen, Salben, Cremes und Lotionen vorliegen.
Die Dosierung erstreckt sich zwischen 50 mg und 1 g täglich.
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Die Einheitsdosis schwankt zwischen 10 rag und 500 mg.
Die pharmazeutischen Formen, wie die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die Tabletten, die umhüllten Tabletten, die Sublingualtabletten, die Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremes und Lotionen werden nach üblichen Verfahrensweisen hergestellt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I oder einen ihrer Ester oder Äther enthalten, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Ester und Äther. Dieses Verfahren, das durch das beigefügte Schema 1 erläutert wird, ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methoxy-llß,17ß-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien, II, durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid selektiv in der 17-Stellung acetyliert, salpetrige Säure auf das entstehende 3-Methoxyllß-hydroxy-17ß-acetoxy-östra-l,3,5(10)-trien, III, einwirken laßt, so daß man das S-Methoxy-llß-nitrosoxy-lVß-acetoxyöstra-l,3,5(lO)-trien, IV, erhält, das man einer Photolyse in Anwesenheit von Jod unterwirft, so daß man das 3-Methoxy— llß-hydroxy-17ß-acetoxy-18-jod-östra-l,3,5(10)-trien, V, erhält, das man der Einwirkung einer starken Base unterwirft ' und dann das entstehende 3-Methoxy-1Iß,18-epoxy-17ß-hydroxyöstra-1,3,5(10)-trien, VI, gemäß der Birch-Reaktion durch Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit eines Alkohols reduziert, so daß man 3-Methoxy—llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-2,5(10)-dien, VII, erhält, gegebenenfalls in der 17-Stellung Umwandlungen durchführt und das System von zwei Doppelbindungen 4,5 und 9,10 konjugiert zum Keton in der 3—Stellung einführt.
Zur erfindungsgemäßen Herstellung von 3-Oxo-llß, 18-epoxy-17txäthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien, der Verbindung der Formel I, bei der R einen Äthinylrest bedeutet, und deren Ester und
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Äther läßt man auf das 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß~hydroxyöstra-2,5(10)-dien, VII, in saurem Medium ein Ketalisierungsmittel einwirken, so daß man 3-Oxo-llß,18-epoxy-17ß-hydroxyöstra-5(10)-en in Form des Ketals in der 3-Stellung, VIII, erhält, dessen Alkoholfunktion in der 17-Stellung man nach dem Oppenauer-Verfahren durch Einwirkung eines niederen Alu— miniumalkoholats in Anwesenheit eines Wasserstoffakzeptors oxydiert, so daß man das Ketal in der 3-Stellung von 3,17-Dioxo-llß,18-epoxy-östra-5(10)-en, IX, erhält, das man der Einwirkung eines Alkaliacetylids unterwirft, hydrolysiert das Ketal in der 3-Stellung des entstehenden 3-Oxo-llß,18-epoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-5(10)-ens, X, durch Einwirkung einer schwachen Säure, so daß man 3-Oxo-llß,18-epoxy-l7aäthinyl-17ß-hydroxy-östra-5(10)-en, XI, erhält, das man der Einwirkung von Brom in Anwesenheit einer tertiären organischen Base unterwirft, so daß man 3-Oxo-llß,18~epoxy-17aäthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien, I, erhält, das man gegebenenfalls nach üblichen Verfahrensweisen in der 17-Stellung verestert oder veräthert.
Die selektive Acetylierung des 3-Methoxy-llß,17ß-dihydroxyöstra-1,3,5(10)-triens, II, in der 17-Stellung wird bequemerweise durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid auf diese Verbindung während 15 Stunden
in Pyridinmedium arbeitet.
bindung während 15 Stunden bei O0C durchgeführt, indem man
Zur Herstellung des Salpetrig-Säure-Esters des 3-Methoxyllß-hydroxy-17ß-acetoxy-östra-l,3,5(10)-triens, III, kann man insbesondere ein Alkalinitrit in Gegenwart einer Mischung aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid auf diese Verbindung einwirken lassen.
M. Akhtar, D.H.R. Barton und P.G. Jammes [Journ.Am.Chem.Soc., '87 f 4601 (1965)] haben die Photolyse von Salpetrig-Säure-Estern von Steroiden beschrieben, die insbesondere zur Einführung eines Brom- oder Jodatoms in der 18-Stellung führt.
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Das 3-Methoxy-llß-hydroxY-17ß-acetoxy-18-jod-östra-l,3,5(10)-trien, V, erhält man, indem man dieses Photolyse-Verfahren in Anwesenheit von Jod auf den Salpetrig-Säure-Ester von 3-Methoxy-llß-hydroxy-17ß-acetoxy-östra-l,3,5(10)-trien, IV, anwendet. Die Bestrahlung wird vorzugsweise durch Zirkulieren einer Toluollösung des Salpetrig-Säure-Esters in einer Pyrex-Glasspirale bewirkt, die man mit Hilfe einer Quecksilberdampflampe "Hanovia" mit 250 W beleuchtet. Die Bestrahlung wird unter inerter Atmosphäre durchgeführt.
3-Methoxy-llß-hydroxy-17ß-acetoxy-l8-jod-östra-l,3,5(10)-trien, V, wird vorzugsweise durch Chromatographie von der rohen Be-Strahlungsmischung abgetrennt.
Die Bildung der Epoxy-Brücke in der llß,18-Stellung wird durch Einwirkung einer starken Base, wie einem Alkalimethylat, -äthylat oder -tert.-butylat, auf 3-Methoxy-llß-hydroxy-17ßacetoxy-18-jod-östra-l,3,5(10)-trien, V, bewerkstelligt. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart einer Mischung aus niedrigem Alkanol, Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphotriamid durchgeführt.
Die Reduktion des aromatischen Kerns von 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien, VI, zum 3-Methoxy-llß-18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-2,5(10)-dien, VII wird nach dem klassischen Birch-Verfahren durch Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit eines Alkohols, wie Äthanol, erreicht.
Die Herstellung des 3-Ketals von 3-Oxo-llß,18-eppxy-17ßhydroxy-östra-5(10)-en, VIII, wird durch Einwirkung eines 2,2-Dialkyldioxolans in Anwesenheit einer Säure, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, auf 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-2,5(10)-dien, VII, bewirkt. Man ver- ■ wendet vorzugsweise 2-Methyl-2-äthyldioxolan.
Wenn die Ketonfunktion in der 3-Stellung durch Ketalisierung
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geschützt ist, führt man die Oxydation der Alkoholfunktion in der 17-Stellung des 3-Ketals von 3-Oxo-llß,18-epoxy-17ß-hydroxyöstra-5(10)-en, VIII, gemäß dem Oppenauer-Verfahren durch. Diese Oxydation wird durch Einwirkung eines niederen Aluminiumalkoholats oder -phenolate in Anwesenheit eines Wasserstoffakzeptors, wie niedere Ketone und Aldehyde, wie Cyclohexanon, Benzochinon, Chloranil oder Anisaldehyd, durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol.
Zur Herstellung des Ketals in der 3-Stellung von 3-Oxo-llß,18-epoxy-17a-äthinyl—17ß-hydroxy-östra-5(10)-en, X, setzt man ein Alkaliacetylid mit dem 3-Ketal von 3,17-Dioxo-llß,18-epoxyöstra—5(10)-en, IX, um. Das Alkaliacetylid erhält man durch Einwirkung von Acetylen auf ein Alkalialkoholat, wie Kaliumtert.-amylat oder Kalium-tert.-butylat, oder auf ein Alkaliamid. Die Umsetzung wird bequemerweise in einem Äther, wie Isopropyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die Hydrolyse des 3-Ketals von 3-Oxo-llß,18-epoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-5(lO)-en, X, wird vorzugsweise mit Hilfe einer schwachen Säure, wie Essigsäure oder Zitronensäure, durchgeführt. Man arbeitet in wäßrigem Medium in Gegenwart eines Überschusses von Essigsäure oder eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Benzol, oder in Anwesenheit einer Mischung dieser Lösungsmittel·
Die Umwandlung des 3-Oxo-^\-5(10)-Systems in das 3-Oxo-^ -4,9-System wird durch Einwirkung eines Dehydrierungsmittels auf 3-Oxo-llß,18-epoxy-17a-äthinyl-l7ß-hydroxy-östra-5(10)~en, XI, erreicht. Man wählt vorzugsweise Brom in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, und arbeitet geeigneterweise in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol.
Das so erhaltene 3-Oxo-llß,18-epoxy-l7a-Sthinyl-17ß-hydroxyöstra-4,9-dien, I, wird anschließend gegebenenfalls nach übli-
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chen Verfahrensweisen verestert oder veräthert.
Zur Veresterung der Alkoholfunktion in der 17-Stellung kann man z.B. ein funktionelles Derivat der gewählten Säure, wie ein Säurechlorid oder -anhydrid,verwenden und arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins.
Um die Alkoholfunktion in der 17-Stellung zu veräthern, kann man z.B. ein Halogenid des gewählten KohlenwasserStoffrestes auf ein Alkaliderivat des Alkohols einwirken lassen.
Zur erfindungsgemäßen Herstellung der Verbindungen der Formel I, die in der 17-Stellung nicht substituiert sind (R=H) (vgl. das beigefügte Schema 2), unterwirft man 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-2,5(10)-dienf VII, einer Behandlung mit einer schwachen Säure, so daß man 3-Oxo-llß,18-epoxy-17ßhydroxy-östra-5(10)-en, XV, erhält, auf das man Brom in Anwesenheit einer tertiären organischen Base einwirken läßt, so daß man 3-Oxo-llß,l8-epoxy-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien, I, erhält, wobei R=H bedeutet, das man nach üblichen Verfahrensweisen in der 17-Stellung veräthert oder verestert·
Als schwache Säure, -die man auf den Enoläther, VII, einwirken läßt, kann man vorteilhafterweise Essigsäure verwenden.
Die Reaktion von Brom in Anwesenheit einer organischen tertiären Base mit cem entstehendennicht-konjugierteaKeton, XV, wird unter weiter oben angegebenen Bedingungen durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch eine Abänderung des oben genannten Verfahrens, die durch das beigefügte Schema 3 erläutert wird.
Diese Abänderung ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methoxy-llß-nitrosoxy-17ß-acetoxy-östra—1,3,5(10)-trien, IV, einer Photolyse unterwirft, so daß man 3-Methoxyllß-hydroxy—17ß-acetoxy-18-hydroxy-imino-östra-l,3,5(10)-trien,
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XII, erhält, auf das man ein saures Mittel einwirken läßt, nian das entstehende 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß,18-dihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien, XIII, der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, so daß man 3~Methoxy-llß,17ß,18-trihydroxy-östra~ 1,3,5(10)-trien, XIV, erhält, das man mit einem sauren Mittel behandelt, so daß man 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxyöstra-1,3,5(10)-trien, VI, erhält und dann die Synthese wie in dem vorhergehenden Verfahren weiterführt, so daß man die Verbindung I oder deren Ester oder Äther erhält.
Die Photolyse von S-Methoxy-llß-nitrosoxy-^ß-acetoxy-östral,3,5(10)-trien, IV, wird in analoger Weise zu der des vorhergehenden Verfahrens durchgeführt durch ein Verfahren, das dem von M. Akthar, DiH.R. Barton und P.G. Jammes Ooc.cit.) ähnlich-ist. Die Bestrahlung erfolgt vorzugsweise, indem man die Toluollösung des Salpetrig-Säure-Esters in einer Pyrex-Glasschlange zirkulieren läßt, die mit einer Quecksilberdampflampe "Hanovia" von 250 W bestrahlt wird. Es ist vorteilhaft, diese Photolyse in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z.B. Triäthylamin, durchzuführen.
Das zur Umwandlung des 3-Methoxy-llß-hydroxy~17ß-acetoxy-18-hydroxyimino-östra-1,3,5(lO)-triens, XII, in das 3-Methoxyllß, 18-epoxy-17ß, 18-dihydroxy-östra-l,3, 5( 10)-trien, XIII, verwendete saure Mittel ist vorzugsweise eine starke Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die bevorzugte Verfahrensweise besteht darin, daß man Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart einer Mischung aus Aceton und Essigsäure verwendet.
Das verwendete Reduktionsmittel zur Umwandlung von 3-Methoxyllß, 18-epoxy-17ß,18-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien, XIII, in das 3-Methoxy-llß,17ß,18-trihydroxy-östra-l,3,5(1O)-trien, XIV, ist vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid. Die Reduktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Äthers, wie Isopropyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
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Das saure Mittel, das zur Umwandlung von 3-Methoxy-llß,17ß,18-trihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien, XIV, in das 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß"-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien, VI, verwendet wird, ist vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt.
3-Methoxy-llß,17ß-dihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien ist von R.P. Stein und KoIl. in "Tetrahedron Letters", 3603 (1967) beschrieben worden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
3-Oxo-llß,18-epoxy-17g-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dienT I mit R = -CH=CH
Stufe A: 3-Methoxv-llß-hydroxv-17ß-acetoxv-östra-l»3,5(10)-trie'ny III
Man löst 23 g 3-Methoxy-llß,17ß-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien [erhalten nach dem Verfahren, das von R.P. Stein und KoIl. in "Tetrahedron Letters", 3603 (196 7) beschrieben wurde] in 115 ecm Pyridin unter Rühren, kühlt die Lösung auf -10 bis -15 C ab, gibt 23 ecm Essigsäureanhydrid hinzu und läßt die Reaktionsmischung über Nacht bei 0 C stehen. Man zerstört das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Zugabe von einigen ecm Wasser, ohne daß man eine Temperatur von -10°C überschreitet. Man rührt während 15 Minuten, gibt Wasser bis zum Beginn der Kristallisation hinzu und gießt in 300 ecm Wasser. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn während 1 Stunde an der Luft. Man löst den Niederschlag in 300 ecm Methylenchlorid, dekantiert den Wasserrest ab, trocknet die. organische Phase über Magnesiumsulfat, leitet das Filtrat über Magnesiumsilicat, destilliert zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um. Man erhält 14,37 g
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3-Methoxy-llß-hydroxy-17ß-acetoxy-östra-l,3,5(10)-trien mit einer Ausbeute von 55 %. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man eine zweite Charge von 5 % des Produktes.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Isopropyläther um. Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Nadeln, die in Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 140 C schmelzen,
optischer Drehwert: [α]^° - +110° ±2 (c - 0,5 %, Chloroform).
Analyse; c 2iH28°4 = 344»43
Berechnet: C 73,22 H 8,19 %
Gefunden: 73,5 8,2 %
Soweit bekanntg ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B: 3-Methoxv-llß-nitrosoxy-17ß-acetoxv-östra-1.3.5(10)-trien. IV
Man vermischt 1 g 3-Methoxy-llß-hydroxy-17ß-acetoxy-östral,3,5(10)-trien, 10 ecm Essigsäure, 2 ecm Essigsäureanhydrid und 0,5 g Natriumnitrit und rührt während 40 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 1,15 g 3-Methoxy-llß-nitrosoxy-17ß-acetoxy~östra-l,3,5(10)-trien, das man so, wie es ist^ in der nächsten Stufe verwendet. Durch Chromatographie über Kieselgel und Eluieren erhält man 0,97 g des reinen Produktes.
I.R.-Spektrum (Chloroform)
—1 Anwesenheit von komplexen O-NO-Banden bei 1657 und 1644cm
U.V.-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 277 bis 278 mu £ - 2250
Max. bei 286 mu £ « 2050
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Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C: 3-Methoxy-llß--hvdroxv-17ß~acetoxv~18~iod--Östra~ 1.3.5(10)-trien. V
Man löst 14 g S-Methoxy-llß-nitrosoxy-^ß-acetoxy-östral,3,5(10)-trien in 750 ecm Toluol, das 4,8 g Jod enthält, und bestrahlt die Lösung mit Hilfe einer Quecksilberdampflampe "Hanovia" mit 250 W während 36 Stunden bei Raumtempe— ' ratur unter Einleiten von Stickstoff. Man wäscht die bestrahlte Lösung mit einer Natriumhyposulfitlösung und dann mit Wasser und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man nimmt den Rückstand, der 15 g wiegt, in 40 ecm einer wäßrigen Benzol/ " Äthylacetat-Mischung (9/l) auf, trennt die Kristalle, die man absaugt ab, chromatographiert die Mutterlaugen über Siliciumdioxyd H (Merck) und eluiert mit einer Mischung aus Benzol/Xthylacetat (9/l). Man trennt so die erste Fraktion, die 3,8 g wiegt und die dem S-Methoxy-llß-hydroxy-lTß-acetoxy-18-jod-östra-l,3,5(10)-trien entspricht, ab; man teigt den kristallisierten Rückstand in 10 ecm siedendem Isopropyläther an und erhält 2,34 g S-Methoxy-llß-hydroxy-lVß-acetoxy-18-jod-östra-l,3,5(10)-trien in Form von cremefarbigen Kristallen, die in Chloroform löslich, in Äthanol wenig löslich und in Wasser und Isopropyläther unlöslich sind und bei 2O5°C bis 210°C schmelzen. i
Analyse; C2iH27JO4 ~ 470»35
Berechnet: J 26,98 %
Gefunden: 26,9 - 27,1 %
Das NMR-Spektrum (in Deuterochloroform) bestätigte die angegebene Struktur.
I.R.-Spektrum (Chloroform)
36 c
-1
Anwesenheit von C=O bei 1736 cm"* (Acetat) Anwesenheit von OH bei 3560 cm
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- 12 Anwesenheit einer Bande, die einem Phenoläther entspricht.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D; 3-Methoxy-llßt18-epoxv-17ß-hydroxy-östra-1.3.5(10)-trien. VI
Man bringt 10,3 g 3-Methoxy-llß-hydroxy—17ß-acetoxy-18-jodöstra-l,3,5(10)-trien in 103 ecm Methanol, 103 ecm Tetrahydrofuran und 20,6 ecm Hexamethylphosphotriamid in Suspension und bringt die Suspension auf eine Temperatur von +100C. Man fügt 6,23 g Natriummethylat zu, rührt während 3 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur, gibt 800 ecm einer Mischung aus Eis und Wässer hinzu, während man rührt, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 5,92 g 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform löslich ist und bei 170°C schmilzt.
I.R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von -OH bei 3600 cm
Anwesenheit von Aromaten bei 1609, 1577 und 1497 cm
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E; 3-Methoxy-llß.18-epoxv-17ß-hvdroxy-östra-2t5(10)-dien. VII
Man bringt 120 ecm Ammoniak auf eine Temperatur von unterhalb -30°C und gibt 120 ecm Tetrahydrofuran und 4 ecm Äthanol hinzu. Man löst in dieser Mischung 5,90 g 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien, bringt die Lösung auf eine Temperatur von -500C, gibt 1,66 g Lithium hinzu und rührt während 40 Minuten bei dieser Temperatur. Man zerstört das überschüssige Lithium durch Zugabe von 30 ecm Äthanol bei -500C und destilliert dann den Ammoniak ab. Man gibt zu dem Rückstand
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300 ecm Eiswasser, gießt in eine Mischung' aus Eis und Wasser und läßt die Mischung 30 Minuten stehen. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 5,40 g 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-2,5(10)· dien in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus einer Mischung aus Isopropyläther/Methanol (9/l) um, wonach das Produkt bei 177°C schmilzt.
I.R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C=C bei 1698 und 1666 cm""
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe F: 3-Äthylendioxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-5(IQ)-
-0
en·. VIII mit dem Ketal = Uo
Man vermischt 5,4 g 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-2,5(10)-dien, 108 ecm Methyläthyldioxolan, 2,12 ecm Glykol und 108 mg p-Toluolsulfonsäure, rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert dann die Reaktionsmischung durch Zugabe von Triäthylamin. Man gießt die Mischung in Wasser, extrahiert sie mehrfach mit Methyienchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 7 g 3-Xthylendioxy-llß-18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-5(10)-en, das man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd und Elution mit Hilfe einer Mischung aus Chloroform/Aceton (l/l) mit 0,2 % Triäthylamin reinigt; man erhält 3,85 g des Produktes der ersten Charge.
I.R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Ketal
Anwesenheit von -OH bei 3598 cm
109835/1643
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe G: 3-Äthylen-dioxv-llß.18-epoxy-l7-oxo-östra-5(10)-en.IX mit Ketal ■- Cq
Man vermischt 3,8g 3-Äthylendioxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy~ östra-5(10)-en, 133 ecm Toluol und 38 ecm Cyclohexanon, destilliert 20 ecm Toluol ab, fügt im Verlauf von 20 Minuten eine Lösung von 2,28 g Aluminiumisopropylat in 114 ecm Toluol hinzu, indem man zu einem konstanten Volumen destilliert und dann während 10 Minuten am Rückfluß hält. Man gibt 100 ecm einer wäßrigen Lösung hinzu, die 18 g Kaliumnatriumtartrat enthält, vertreibt die Lösungsmittel mit Hilfe von V/a ss er dampf, kühlt ab und extrahiert mit Hilfe von Methylenchlorid. Man wäscht die Methylenchloridphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 3,8 g 3-Äthylendioxy-llß,18-epoxy-17-oxo-östra-5(10)-en, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Zur Analyse reinigt man das Produkt durch Chromatographie über Siliciumdioxyd, durch Elution mit Hilfe einer Chloroform/ Aceton-Mischung (6/4) und durch Anteigen in Isopropyläther. Das Produkt schmilzt bei 177°C.
I.R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C=O in der 17-Stellung bei 1725 cm Anwesenheit von Ketal
Abwesenheit von Hydroxylgruppen
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
109835/1643
Stufe H; 3-Äthylendioxv-llß, 18-epoxv-17a-äthinvl-17ß-hvdroxyöstra-5(10)-en. X mit Ketal Cq
Man löst 4 g Kalium-tert.-butylat in 80 ecm Tetrahydrofuran, bringt die Lösung auf +50C und leitet während 40 Minuten einen Acetylen-Gasstrom hindurch. Man gibt die 3,8 g der oben erhaltenen 17-Oxo-Verbindung, gelöst in 38 ecm Tetrahydrofuran, hinzu und rührt während 40 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt dann 100 ecm einer wäßrigen gekühlten Natriumchloridlösung hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 3,72 g der rohen I7a-Äthinyl-Verbindung, die man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd und Eluieren mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (7/3) mit 0,2 % Triethylamin reinigt, wobei man 2,76 g des äthinylierten Produktes vom F = 242 bis 244°C erhält. Durch Anteigen von 410 mg der Verbindung erhält man 345 mg 3-Äthylendioxy-llß, 18-epoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-5(10)-en in Form von cremefarbenen Kristallen, die in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 244°C schmelzen.
I.R.-Spektrum (Chloroform)
—1
Anwesenheit von -OH bei 3580 cm
Anwesenheit von -C=CH bei 3287 cm
Anwesenheit von Ketal
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe Ii S-Oxo-llß.lS-epoxv-^a-äthinvl-^ß-hvdroxy-östra- 5(10)-en. XI
Man löst 3,18 g 3-Äthylendioxy-llß,18-epoxy-17a-äthinyl-17ßhydroxy—östra-5(10)-en in 96 ecm Essigsäure mit 25 % Wasser, rührt während 6 Stunden bei Raumtemperatur und gießtdie Reaktionsmischung in Eiswasser. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum im Trockenschrank.
109835/1643
Man erhält 2,10 g 3-Oxo-llß,18-epoxy-17tt-äthinyl-17ß-hydroxy~ östra-5(10)-en in Form von cremefarbenen Kristallen, die bei 258°C schmelzen.
I.R.-Spektrum (Chloroform)
_^
Anwesenheit von -OH bei 3588 cm
Anwesenheit von -C=CH bei 3300 cm
Anwesenheit von C=O bei 1752, 1720 und 1710 cm"1
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe J; 3-OXO-IIn-IS-epoxy-17g-äthinyl-17ß-hydroxy-östrg-4.9-dien« I (freier Alkohol und R = -C=CH)
Man löst "2,09 g 3-Oxo-llß,18-epoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxyöstra-5(10)-en in 21 ecm Pyridin, bringt die Lösung auf 00C, gibt 3,47 ecm einer methanolischen Bromlösung mit 32,4 g/l hinzu und rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und erhält 1,39 g 3-Oxo-llß,18-epoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien vom F = 28O°C.
Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung aus einer Mischung von Pyridin/Methanol (l/l) um.
Das Produkt liegt vor in Form von cremefarbenen Kristallen, die in Wasser und der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel unlöslich sind und bei 28O,5°C schmelzen; optischer Drehwert: [α]^° = -149° +2 (c = 1 %, Pyridin).
Analyse; c 2oH22°3 = 31O>38
Berechnet: C 77,38 H 7,14 %
Gefunden: 77,2 7,0 %
109835/1643
I.R.-Spektrum (Nujol)
Anwesenheit von -OH und ^CH bei 3295 und 3257 cm"*1 Anwesenheit von -C=C bei 2175 cm"
Anwesenheit von konjugiertem Carbonyl der Dienon-Art bei
1660, 1625, 1583 und 1559 cm"1
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 2
3-Oxo-llß,18-epoxy~17ß-acetoxy-östra-4,9-dient I« Acetat in der 17-Stellunq und R=H
Stufe A; 3-Oxo-llß.l8-epoxy-17ß-hydroxv-östra-5(10)-en, XV
Man löst 730 mg 3-Methoxy~llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-2,5(10)-dien (erhalten in der Stufe E des Beispiels 1) in 11 ecm Essigsäure mit 25 % Wasser, rührt während 2 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die Reaktionsmischung in Eiswasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonalosung und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man teigt den Rückstand in 5 ecm Äther an, kühlt ab, saugt ab und trocknet ihn. Man erhält 518 mg 3-Oxo-llß,18-epoxy-17ßhydroxy-östra-5(10)-en in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 116°C schmilzt.
I.R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von -OH bei 3600 cm
Anwesenheit von Keton bei 1710 bis 1713 cm Anwesenheit von cyclischem -C-O-C-
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
109835/1643
Stufe B: 3-Oxo-llßt 18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-4t9-dierit I (freier Alkohol und R = H)
Man löst 518 mg 3-Oxo-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-5(10)-en in 5,18 ecm Pyridin, bringt die Lösung auf O°C, gibt 1,6 ecm einer methanolischen Bromlösung, die 19 g pro 100 ecm enthält, hinzu und rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt 10 ecm Eiswasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit ln-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst 100 mg des Rückstands in einer Mischung aus Isopropyläther und Äthylacetat (9/1) in der Siedehitze, kühlt ab, saugt ab und trocknet. Man erhält 70 mg 3-0xo-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien in Form von cremefarbenen Kristallen, die in Äthanol und Chloroform löslich Und in Wasser unlöslich sind und bei 174°C schmelzen.
I.R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Dienon bei 1661, 1626 und 1590 cm~ Anwesenheit von -OH bei 3600 cm""
U.V.-Spektrum (Äthanol)
Infl. um 227 mu E JJ^n = 163
Max. bei 294 bis 295 mu E r° - 589, d.h. fc « 16850
/ lern '
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C; 3-0xo-llß. 18-epoxy-17ß-acetoxy-östra-4.9-dien. I (Acetat in der 17-Stellunq und R = H)
Man vermischt 498 mg 3-Oxo-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien, 3 ecm Pyridin und 1,5 ecm Essigsäureanhydrid, rührt während 2 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt 15 ecm Eiswasser hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit In—Chlorwasserstoffsäure
109835/1643
und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxyd, eluiert mit einer Mischung aus Chloroform/Aceton (9/l) und kristallisiert aus Isopropyläther durch Erhitzen und Abkühlen um. Man erhalt 252 mg 3-Oxo-llß,18-epoxy-17ß-acetoxy-östra-4,9-dien in Form farblosen Kristallen, die in Äthanol und Chloroform löslich und in Wasser unslöslich sind und bei 116,5°C schmelzen; optischer Drehwert: [a]^0 ■ -123° +3 (c = 0,6 %, Äthanol).
Analyse: c 2oH24°4 = 328»39
Berechnet: C 73,14 H 7,37 %
Gefunden: 73,2 7,3 %
I.R,-Spektrum (Chloroform)
Abwesenheit von -OH
Anwesenheit von Dienon -C=O bei 1661 cm , von -C=C bei 1629 und 1592 cm"1 und Acetat -C=O bei 1738 cm"1
U.V.-Spektrum (Äthanol
Max. bei 213 bis 214 mu eJ*_ = 192
Infl. um 231 bis 232,mu E^ = 149
Max. bei 295 mu Elcm = 660> d*n" £ = 21700
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 3
3-Methoxv-llß.l8-epoxy-17ß-hydroxy-östra-l.3.5(10)-trien Stufe A: 3-Methoxy-llß-hydroxY-18-hydroxvimino-17ß-acetpxy östra-1.3.5(10)-trien. XH
Man bestrahlt mit Hilfe einer Quecksilberdampflampe "Hanovia1*
mit 250 W während 2 Stunden und 15 Minuten eine Lösung von 3,3 g 3-Methoxy-llß-nitrosoxy-17ß-acetoxy-östra-l,3,5(10)-trien
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in 200 ecm Toluol mit 0,25 % Triethylamin bei Raumtemperatur. Man destilliert dann das Lösungsmittel ab und gewinnt 3,8 g der rohen Verbindung, die man über Siliciumdioxyd chromatographiert und mit einer Mischung aus Chloroform/Aceton (9/l) eluiert. Nach dem Eindampfen erhält man 425 mg 3-Methoxy-llßhydroxy-18-hydroxyimino-17ß-acetoxy-östra-l,3,5(10)-trien in Form eines festen cremefarbenen Produktes, das in Chloroform und Methanol löslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 180 bis 183 C schmilzt.
I.R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von CH3COO bei 1725 cm
Anwesenheit von starken 0H-Banden
Die Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B: 3-Methoxy-llß.18-epoxy-17ß.18-dihydroxy-östra-l.3,5(10)· trien. XIII
Man vermischt 730 mg S-Methoxy-llß-hydroxy-lS-hydroxyimino-17ß-acetoxy-östra-l,3,5(10)-trien, 7,3 ecm Aceton, 7,3 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure und 3,65 ecm Essigsäure und rührt während 22 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in Eiswasser, rührt während 1 Stunde, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 455 mg 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß,18-dihydroxyöstra-l,3,5(10)-trien in Form von cremefarbenen Kristallen, die in Pyridin löslich, in Chloroform wenig löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 207 bis 210°C schmelzen.
I.R.-Spektrum (Chloroform) Abwesenheit von Acetat Anwesenheit von -OH bei 3573 und 3470 cm
109835/1643
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C; 3-Methoxy-llß,17ß.l8-trihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien. XIV
Man bringt eine Mischung aus 440 mg 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß,18-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien, 22 ecm Tetrahydrofruan und 880 mg Lithiumaluminiumhydrid während 30 Stunden zum Rückflußsieden. Man zerstört das überschüssige Hydrid durch Zugabe von Tetrahydrofuran mit 10 % Wasser, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man Chromatograph!ert den Rückstand über Siliciumdioxyd, eluiert mit einer Mischung aus Chloroform/Aceton (l/l) und erhält 280 mg 3-Methoxy-llß,17ß,18-trihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien in Form eines festen farblosen Produktes, das in den üblichen Lösungsmitteln wenig löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 162°C und dann bei 171 C schmilzt.
I.R.-Spektrum (Nujol)
ei 3175 cm""1
-1
-1
Anwesenheit von -OH bei 3175 cm
Anwesenheit von Aromaten bei 1604, 1572 und 1498 cm
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D; 3-Methoxv-llß.18-epoxv-17ß-hvdroxy-östra-l.3.5(IQ)-trien, VI
Man bringt 100 mg 3-Methoxy-llß, 17ß,18-trihy.droxy-östra-1,3,5(10)-trien in 10 ecm Benzol in Suspension, gibt 20 mg p-Toluolsulfonsäure hinzu und bringt die Reaktionsmischung während 7 Stunden zum Rückflußsieden. Man läßt abkühlen, neutralisiert durch Zugabe von Triäthylamin und gießt die Mischung in Wasser. Man extrahiert dreimal mit Benzol, wäscht die vereinigten Benzolphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 0,100 g des rohen Produktes, das man über Kiesel-
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gel chromatographiert, eluiert mit einer Mischung aus Chloroform/Aceton (8/2) und erhält 30 mg 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ßhydroxy-östra-l,3,5(10)-trien in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 17O°C schmilzt.
I.R.-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von -OH bei 3600 cm
Anwesenheit von Aromaten bei 1609, 1577 und 1497 cm~
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Wenn man die Synthese weiterführt, wie es in den Stufen E bis J des Beispiels 1 beschrieben ist, erhält man letztendlich das gewünschte 3-Oxo-llß,18-epoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxy~ östra-4,9-dien.
109835/1643
HO ^ , OH SCHEMA Nr. 1
0—-CIL
II
HO
CH5
OCOCH5
III
Ketal
y^
Ketal
O=NO. ^1 .OCOCHx
CH-^Ö
OCOCH,
VII
Ketal·
JXi
109835/1643
SCHEMA Nr.
O—1CH2
.OH
VII
Γ (R = H)
^OCO-CH
(E = H)
109835/16A3
SCHEMA Nr. 3 O=NO. "
CH3O
OCOCH3
CH=N-OH
COCH,
CH^O
ΟΗ,Ο
109835/1643

Claims (1)

  1. - 26 Patentansprüche
    ) 3-Oxo-llß,18-epoxy-17a-R-17ß-hydroxy-östra-4,9-diene der / y allgemeinen Formel
    * R
    worin R den Äthinylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie die Ester und Äther dieser Verbindungen.
    2.) 3-Oxo-ilß,18-epoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien,> 3·) 3-Oxo-llß,18-epoxy-17ß-acetoxy-östra-4f 9-dien.
    4.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methoxy-llß,17ß-dihydroxyöstra-l,3,5(10)-trien durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid selektiv in der 17-Stellung acetyliert, Salpetrige Säure auf das erhaltene 3-Methoxy-llß-hydroxy-17ß-acetoxy-östral,3,5(10)-trien einwirken läßt, so daß man 3-Methoxy-llßnitrosoxy-17ß-acetoxy-östra-l,3,5(10)*-trien erhält, das man der Photolyse in Anwesenheit von Jod unterwirft, so daß man 3-Methoxy-llß-hydroxy~17ß-acetoxy-18-jod-östral,3,5(10)-trien erhält, diese Verbindung der Einwirkung einer starken Base unterwirft, das entstehende 3-Methoxy-Ilß,18-epoxy-il7ß-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien mit Hilfe der Birch-Reaktion durch Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit eines Alkohols reduziert, so daß man 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-2,5(10)-dien erhält, diese letztere Verbindung in saurem Milieu der Einwirkung eines Ketalisierungsmittels unterwirft, so daß man 3-Oxo-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-
    109835/1643
    5(10)-en in Form des 3-Ketals erhält, die Alkoholfunktion in der 17—Stellung nach dem Oppenauer—Verfahren durch Einwirkung eines niederen' Aluminiumalkoholats in Anwesenheit eines Wasserstoffakzeptors oxydiert, so daß man das 3-Ketal des 3,17-Dioxo-llß,18-epoxy-östra-5(10)-ens erhält, das man mit einem Alk'aliacetylid umsetzt, das 3-Ketal des entstehenden 3-Oxo-llß,18-epoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxyöstra-5(10)-ens durch Einwirkung einer schwachen Säure hydrolysiert, so daß man 3-Oxo-llß,18-epoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-5(10)-'en erhält, das man der Einwirkung von Brom in Anwesenheit einer tertiären organischen Base unterwirft, so daß man 3-Oxo-llßt18-epoxy-l7a-äthinyl-17ßhydroxy-östra-4,9-dien erhält und gewünschtenfalls diese Verbindung der Einwirkung eines Veresterungs- oder Verätherungsmittels unterwirft und den gewünschten Ester oder Äther isoliert.
    5.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-2,5(10)-dien, erhalten gemäß Anspruch 4, der Einwirkung einer schwachen Säure unterwirft, so daß man 3-Oxo-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-5(10)-en erhält, auf diese Verbindung Brom in Anwesenheit einer tertiären organischen Base'einwirken läßt, so daß man 3-Oxo—llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien erhält und diese letztere Verbindung gewünschtenfalls der Einwirkung eines Veresterungsmittels oder Verätherungsmittels unterwirft und den gewünschten Ester oder Xther isoliert.
    6.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methoxy-llß— nitrosoxy-17ß-acetoxy-östra-l,3,5(10)-trien, erhalten gemäß Anspruch 4, der Photolyse unterwirft, ein saures Mittel auf das erhaltene 3-Methoxy-llß-hydroxy-17ß-acetoxy-18-hydroxyimino-östra-l,3,5(10)-trien einwirken läßt,das entstehende 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß,18-dihydroxy-östra-
    / /' 109835/1643
    1,3,5(lO)-trien der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, so daß man 3-Methoxy-llß,17ß,18-trihydroxyöstra-1,3,5(10)-trien erhält, das man mit einem sauren Mittel umsetzt, so daß man 3-Methoxy-llß,18«epoxy~17ßhydroxy-östra-1,3,5(lO)-trien erhält und dann die Synthese gemäß Anspruch 4 oder gemäß den Ansprüchen 4 und 5 weiterführt und die gewünschte Verbindung isoliert.
    7.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutischen Träger enthalten.
    8.) 3-Methoxy-llß-hydroxy-17ß-acetoxy-östra-l,3,5(10)-trien. 9. ) 3-Methoxy-llß-nitrosoxy-17ß-acetoxy-östra-l,3, 5 (lO)--trien.
    10.) 3-Methoxy-llß-hydroxy-17ß-acetoxy-18-jod-östra-l,3,5(1O)-trien.
    11. ) 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-l.3,5{IO)~trien. 12.) 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-2,5(10)-dien.
    13.) Die 3-Ketale von 3-Oxo-llß,18-epoxy~17ß-hydroxy-östra-5(10)-en.
    14.) 3-Äthylendioxy-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-5(10)~en. 15.) Die 3-Ketale von 3,17-Dioxo-llß,18-epoxy-östra-5(10)-en. 16.) 3-Äthylendioxy-llß,18-epoxy-17-oxo-östra-5(10)-en.
    17.) Die 3-Ketale von 3-0xo-llß,l8-epoxy-17a-äthinyl-17ß~ hydroxy-östra-5(10)-en.
    109835/1643
    18.) 3-ÄthylendIoxy~llß, 18-epoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-5(10)-en.
    19.) 3~Oxo-llß,18-epoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-5(10)-en. 20.) 3-Oxo-llß,18-epoxy-17ß-hydroxy-östra-5(10)-en.
    21.) 3-Methoxy-llß-hydroxy-17ß-acetoxy-18~hydroxyimino-östral,3,5(10)-trien.
    22.) 3-Methoxy-llß,18-epoxy-17ß,18-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien.
    ( 23.) 3-Methoxy-llß,17ß,18-trihydroxy-östra-l,3,5(10)~trien.
    109835/1643
DE2105979A 1970-02-11 1971-02-09 3-Oxo-U ß , 18-epoxy-östra-4,9- diene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte Expired DE2105979C3 (de)

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