DE1468880B1

DE1468880B1 - Verfahren zur Herstellung von 17,20-Dehydro-steroiden

Info

Publication number: DE1468880B1
Application number: DE19641468880
Authority: DE
Inventors: Germain Costerousse; Nomine Dr-Ing Gerard; Andre Pierdet; Bucourt Dr-Ing Robert; Jean Tessier
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1963-08-07
Filing date: 1964-08-04
Publication date: 1970-04-23
Also published as: JPS4821104B1; DE1618806B1; IL32873A; FR1468646A; NL123298C; GB1073988A; FR1453221A; US3383385A; IL21864A; FR1453220A; GB1073989A; NL6409130A; JPS5034555B1; DE1618808B1; CH453347A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17,20-Dehydro-steroiden der allgemeinen Partialformel

IO

in der X eine Methyl- oder eine —COOR-Gruppe, wobei R einen niedrigmolekularen Alkylrest darstellt, bedeutet.

Für die Teilsynthese von Cortisonhormonen war der Abbau einer lateralen Kette eines Steroids mit 24 oder 27 Kohlenstoffatomen seinerzeit eine schwierige Aufgabe.

Bei der Totalsynthese von Steroiden liegt zur Zeit gewissermaßen das umgekehrte Problem vor. Bei diesen Herstellungsverfahren baut man zuerst das tetracyclische Skelett auf, geht im allgemeinen bis zu einem Cyclopentanopolyhydrophenanthren mit einer Hydroxyl- oder Ketonfunktion in 17-Stellung (vergleiche z. B. L. V e 11 u ζ und Mitarbeiter, Compt. Rend. Acad. des Sciences, Bd. 250, S. 1084, 1293 und 1510 [196O]X und es ergibt sich dann das Problem des Aufbaus einer lateralen Kette mit 2 Kohlenstoffatomen am Ring D in 17-Stellung und der Einführung einer Hydroxylgruppe in der gleichen Stellung.

Die bis jetzt benutzten Wege zur Lösung dieses Problems gehen entweder über ein Cyanhydrin in 17-Stellung oder über ein 17-Äthinylderivat.

Die erstgenannte Arbeitsweise ist umständlich und langwierig, da sie nach der Bildung des Cyanhydrins eine Wasserabspaltung aus demselben zum 17-Cyano-16,17-dehydroderivat, eine Grignard-Reaktion mit dem Nitril, um das entsprechende Methylketon zu erhalten, und dann die Einführung der Hydroxylgruppe in 17-Stellung erfordert, die noch drei weitere Stufen mit sich bringt: die Bildung des 16,17-Epoxyds, die Umwandlung desselben in das Bromhydrin und dessen Entbromierung durch Reduktion. Insgesamt sind dies sechs Stufen, die wie folgt schematisch wiedergegeben werden können:

45

CN

droxy-17«-äthinylsteroid wird zuerst zum entsprechenden Vinylderivat reduziert, dann wird bromiert unter Bedingungen, welche gleichzeitig eine Allylumlagerung ergeben, wodurch das Brom in 21-Stellung erscheint unter gleichzeitiger Verlagerung der 20,21-ständigen Doppelbindung in 17,20-Stellung. Durch Acetoxylierung und hydroxylierende Oxydation erhält man dann ein 17«-Hydroxy-20-oxo-21-acetoxy-Derivat. Diese Arbeitsweise, welche demnach gemäß dem folgenden Schema fünf Stufen umfaßt:

κΟ Ι7\| *	/OH pC = CH
	CH₂Br
/OH J CH = CH₂	.CH
CH₂ — OAc	CH₂ — OAc
y^CH >	-Γ OH

50

55

60 hat einen schwerwiegenden Nachteil, nämlich die Schwierigkeiten der Bromierungsstufe. Diese Reaktion ist kaum mit guten Ausbeuten durchführbar und kann bei gewissen Steroiden völlig versagen.

Man weiß andererseits, daß gewisse Autoren (vgl. insbesondere F. Sondheimer und R, Mec h ο u 1 a m, J.A.C.S., 79, S. 5029 [1957]) verschiedene Ylidene des Phosphors mit Ketosteroiden kondensiert haben, jedoch haben die erhaltenen Produkte, wie beispielsweise im Falle von 3/f-Hydroxy-17-methylen-, 1 randrosten, keinen praktischen Wert für die Lösung des fraglichen Problems.

Andere Autoren sind bei ihren Versuchen, Phosphonoäthylacetat mit der 17-Ketogruppe von Steroiden reagieren zu lassen, gescheitert (s. insbesondere A. K. Böse und Mitarbeiter, Tetrahedron Letters Nr. 15, S. 959 bis 963 [1963]).

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, 17,20-Dehydrosteroide mit einer lateralen Kette mit 2 Kohlenstoffatomen, ausgehend von entsprechenden 17-Ketoderivaten durch Kondensation mit einem Carbanion, das von einem phosphorhaltigen Derivat stammt, herzustellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 17,20-Dehydrosteroiden der allgemeinen Partialformel I

Die Arbeitsweise, welche auf die Athinylierung zurückgreift, ist nicht viel rationeller. Das 170-Hyin der X eine Methyl- oder eine — COOR-Gruppe, wobei R einen niedrigmolekularen Alkylrest darstellt, bedeutet, besteht darin, daß man ein von einem

Äthylidenphosphoran oder einem Niedrigalkylphosphonoacetat stammendes Carbanion mit einem 17-Keto-steroid der allgemeinen Partialformel II

II

dessen andere, eventuell vorhandene Ketogruppen vorher nach an sich bekannten Methoden geschützt wurden, zum gewünschten Steroid der Partialformel I kondensiert und dessen eventuell vorhandene geschützte Ketogruppen gegebenenfalls durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise freisetzt.

Das neue Verfahren gestattet den leichten Zugang zu 17«-Hydroxy-20-keto- und 17«,21-Dihydroxy-20-keto-steroiden, die eine laterale Kette mit 2 Kohlenstoffatomen aufweisen, ausgehend von 17-Ketonen, und hat den Vorteil, sehr zufriedenstellende Ausbeuten zu liefern.

Erfindungsgemäß läßt man demnach ein Äthylidenphosphoran, insbesondere Äthylidentriphenylphosphoran, mit einem 17-Keto-steroid zum entsprechenden 17-ÄthyIidenderivat reagieren.

Erfindungsgemäß kann man die laterale Kette in der 17-SteIlung von Steroidderivaten auch mit Hilfe von anderen Phosphorverbindungen als den Phosphoranen, nämlich den Carbanionen, die von Estern der Phosphonoessigsäure stammen, einführen. Insbesondere läßt man das Carbanion von Diäthylphosphonoäthylacetat mit einem 17-Keto-steroid reagieren und erhält den entsprechenden 17,20-Dehydro-steroid-21 -säureäthylester.

Sollte das Ausgangssteroid außer der 17-Ketogruppe noch andere Ketogruppen aufweisen, die unter den oben beschriebenen Bedingungen reagieren können, dann empfiehlt es sich, diese Gruppen vor der erfindungsgemäßen Umsetzung auf übliche Weise zu schützen, indem man sie beispielsweise in Ketal- oder in Amingruppen überführt.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von
3-Oxo-19-nor-9/i, 10«- l⁴-¹⁷⁽²⁰'-pregnadien

Herstellung des Reagens und des Ausgangssteroids

a) Man gibt 4,8 g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zu 40 ecm wasserfreiem Dtmethylsulfoxyd und rührt 43 Minuten in Stickstoffatomosphäre bei einer Temperatur von 80 bis 85° C. Man kühlt dann auf Zimmertemperatur ab, versetzt mit 39 g Triphenyläthylphosphoniumbromid, suspendiert in 80 ecm wasserfreiem Dimethylsulfoxyd und rührt eine Viertelstunde.

b) Zur Erläuterung wird die Herstellung von 3-Pyrrolidyl-17-oxo-9/S,I0«-. 1³ⁱ⁵-östradien beschrieben: Zu einer Lösung von 0,6 g 3-Oxo-9jS,I0a-17-/?-hydroxy-,f*-östren in 120 ecm Aceton gibt man die Lösung von 218 mg Chromsäureanhydrid in 0,2 ecm Schwefelsäure und 12 ecm Wasser hinzu.

Das Gemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; dann wird mit Wasser gefällt und mit Methytenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden nach Waschen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung über Natriumsulfat getrocknet und dann destilliert. Man isoliert das rohe Diketon in praktisch quantitativer Ausbeute.

Durch Anteigen in 1,8 ecm Isopropyläther erhält man 540 mg 3,17-Dioxo-9/^,10«- l⁴-östren vom F. = 135°C.

Man gibt 2 ecm Pyrrolidin zu 1,005 g 3,17-Dioxo-90,10«- J⁴-östren und erhitzt 10 Minuten auf 85 bis 9OC. Zu der heißen Lösung gibt man 30 ecm Methanol. Das 3-Pyrrolidyl-17-oxo-9/i,10«- l³⁵-östradien ίο kristallisiert im Milieu aus. Man trennt durch einfaches Absaugen und erhält 1,07 g des Produktes vom F. = 160° C.

Erfindungsgemäße Kondensation

Man gibt 3,1 g 3-Pyrrolidyl-17-oxo-9/i,10a- I³⁵-östradien in die nach der obigen Vorschrift hergestellte Suspension und rührt 23 Stunden unter Stickstoff bei einer Temperatur von 50 bis 55 C. Man kühlt ab, nimmt in Wasser und Benzol auf, wäscht die Benzolphase mit Wasser und extrahiert dann mit 1 n-Salzsäure.

Man läßt die saure Lösung 1 Stunde stehen und macht sie dann mit 1 n-NaOH alkalisch. Man extrahiert den erhaltenen Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht, trocknet und dampft die organische Phase ein.

Man chromatographiert das erhaltene Produkt an

Magnesiumsilikat und eluiert mit Methylenchlorid, das 0,5% Aceton enthält. Man kristallisiert aus Isopropyläther um und gewinnt 1,344 g 3-Oxo-19-nor-

9/UO«- I⁴¹⁷⁽²⁽"-pregnadien vom F. = 90°C.

Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

B e i s ρ i e 1 2

Herstellung von 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-

ll/i-hydroxy-19-nor- l^517(2O)-pregnadien-

10/i-carbonsäure

Man rührt 40 Minuten bei Zimmertemperatur ein Gemisch aus 68 ecm Dioxan, 10,1 g Triphenyläthylphosphoniumbromid und 11,4 ecm einer 2,2 n-Lösung von Butyllithium in Hexan. Man destilliert etwa 15 ecm Lösungsmittel in 30 Minuten ab, bis die Temperatur der Dämpfe 100 bis 101⁰C erreicht und fügt 1,002 g 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-11/^-hydroxy-17-oxo-l9-norl^s-androsten-10/i-carbonsäure zu, die wie weiter unten beschrieben erhalten wurde.

Man bringt während 5 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß und gießt dann auf Eis. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, verdampft im Vakuum zur Trockne und chromato graphiert den Rückstand an Magnesiumsilikat. Nach Waschen der Säule mit Methylenchlorid eluiert man das 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-ll/?-hydroxy-19-nor-J⁵'¹⁷⁽²⁰⁾-pregnadien-10/}-carbonsäure mit Methylenchlorid, das 40% Äther enthält. Die Substanz schmilzt nach Reinigen bei 205⁰C. Ausbeute: 60 bis 70%.

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.

Analyse: C₂₃H₃₀O₄ = 370,47.

Berechnet ... C 74,56, H 8,16%; gefunden.... C 74,2, H 8,2%.

Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Herstellung des als Ausgangsverbindung dienenden 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-ll/i-hydroxy-

17-oxo-l 9-nor-. 1⁵-androsten-l O/i-carbonsäure

Man suspendiert 3,2 g Chromsäure in- 32 ecm Pyridin, kühlt bei etwa 0 C, rührt V₄ Stunde und gibt eine Lösung von 3,2 g 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy -11/?,17/i - dihydroxy -19 - nor -. I^s - androsten-100-carbonsäure in 32 ecm doppelt destilliertem Pyridin langsam zu. (Das 10,11-Lacton der 3-Athylendioxy -1 Ιβ,Πβ - dihydroxy -19 - nor - I^s - androsten-10/J-carbonsäure ist nach der im Patent [deutsche Auslegeschrift 1 297 104] beschriebenen Arbeitsweise herstellbar).

Man rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann 3,2 ecm Methanol zu und rührt noch % Stunde weiter. Man nimmt das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und chromatographiert an Magnesiumsilikat. Man eluiert mit Methylenchlorid, das 3% Pyridin enthält, und gewinnt 3,092 g 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-11/Miydroxy-l 7-oxo-l 9-nor- l⁵-androsten-10/i-carbonsäure, die, so wie sie ist, zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird.

Zur Analyse verreibt man das eben gewonnene Produkt mit einem im Verhältnis 1:4 bereiteten Gemisch aus Methylalkohol und Isopropyläther, saugt ab, wäscht und trocknet. Man erhält eine Probe de« 10,11-Lactons der 3-Athylendioxy-H/Miydroxy-17-oxo-19-nor-, 1⁵-androsten- 10/i-carbonsäure. F. = 236°C, [a]? = +85 ± 1 (c = 0,4%, Methanol).

Analyse: C₂₁H₂₆O₅ = 358,42.

Berechnet ... C 70,36, H 7,31%;
gefunden .... C 70,0, H 7,2%.

Beispiel 3

Herstellung von 3-Äthoxy-l l-oxo-10/f-n-propyl-

19-nor-. Ι"·^17<2O|-pregnatrien-21 -säureäthylester

und dessen überführung in 3,1 l-Dioxo-10/i-n-propyl-

19-nor-. t*^17<20>-pregnadien-21 -säureäthylester

a) Herstellung des Reagens

Man suspendiert 480 mg Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Vaselinöl>in 23,1 ecm Dimethoxyäthan und gibt dann langsam unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 2,1 ecm Diäthylphosphonoäthylacetat zu, wobei man 1 Stunde weiterrührt. Man erhält eine klare, farblose Lösung.

b) Erfindungsgemäße Kondensation

Man gibt langsam und ih kleinen Anteilen 600 mg 3-Athoxy-Il,17-dioxo-10/f-n-propyl-.l³-⁵-östradien in die Lösung des oben hergestellten Reagens.

Man röhrt 1V₂ Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff und beendet den Arbeitsgang durch lstttndiges Erhitzen zum Rückfluß. Anschließend kühlt man ab und versetzt mit Wasser.

Man extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet, verdampft im Vakuum zur Trockne und erhält 1.055 g 3-Äthoxy-ll -oxo-lO/i-n-propyl-^-nor- i³·⁵·¹'«»». pregnatrien-21 -säureäthylester, der so, wie er ist, für die folgende Hydrolysestufe verwendet wird.

Die Verbindung wurde in der Literatur hoch nicht beschrieben.

3,1 i -Dioxo-10/i-n-propyl-19-norf^417(20)-pregnadien-21 -säureäthylester

Man löst 1,055 g des erhaltenen 3-Äthoxy-l 1-oxo-100-n-propyl-19-nor-, l³-^5I7(20)-pregnatrien-21 -säureäthylesters in 12 ecm Äthanol, wobei man auf 55° C erhitzt und unter Stickstoff rührt,
Man versetzt mit 1,2 ecm 1 η-Salzsäure, rührt weiter bei 55° C während 5 Minuten, kühlt dann ab und versetzt mit Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet, verdampft im Vakuum zur Trockne und erhält 1,060 g Produkt. Man chromatographiert das erhaltene Produkt an Magnesiumsilikat, eluiert mit Methylenchlorid, das 1% Aceton enthält, verdampft im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus wasserfreiem Isopropyläther unter Rückfluß um.

Man erhält 460 mg 3,11 -Dioxo-100-n-propyl-l 9-nor-

l*-^17(2O)-pregnadien-21-säureäthylester vom F. = 164

bis 165°C. [α]? = +91,7° (c = 0,5%, Methanol).

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen

2s Prismen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Isopropyläther

* wenig löslich, in Alkoholen und Äther löslich und in Aceton, Benzol und Chloroform sehr löslich sind.

Analyse: C₂₅H₃₄O₄ = 398,52.
Berechnet ... C 75,34, H 8,59%;
gefunden .... C 75,5, H 8,8%.

Das IR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Das als Ausgangsmaterial dienende 3-Äthoxy-11,17-dioxo-lO/i-n-propyl-I³ⁱ⁵-östradien kann wie folgt erhalten werden:

3,17-Dioxo-9u-brom-ll/^hydroxy-10/f-n-propyll*-östren

Man gibt 525 mg 3,17-Dioxo-lO/i-n-propyl- 1*·^9(Π)-östradien (hergestellt nach dem Verfahren des Patents 1 227 019) in 15 ecm Aceton und versetzt bei Lichtausschluß mit 390 g N-Bromsuccinimid. Man bringt die Temperatur auf IOC und versetzt langsam unter Rühren in Stickstoffatmosphäre mit 1,5 ecm einer wäßrigen Lösung von Perchlorsäure, die aus 1,7 ecm

so 65%iger Perchlorsäure und 6 ecm destilliertem Wasser hergestellt worden ist.

Man hält das Rühren noch 15 Minuten bei etwa 10 C aufrecht, gibt dann langsam Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Man trocknet, verdampft im Vakuum zur Trockne und erhält 690 mg 3,17 - Dioxo - 9« - brom -11/}- hydroxy-10/?-n-propykl*-östren, das man so, wie es ist, für die folgende Stufe verwendet.

Dieses Produkt ist in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich und in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel löslich.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

S.ll.n-Trioxo^fi-brom-lO/i-n-propyl- l⁴-östren

Man löst 690 mg 3,17-Dioxo-9«j-brom-l 1/i-hydroxy-10/i-n-propyll⁴-östren in 3.2 ecm wasserfreiem Aceton

und 4,3 ecm Essigsäure. Man gibt unter Stickstoff bei etwa IOC 0,85 ecm einer Chromschwefelsäurelösung zu, die aus 2,67 g Chromsäureanhydrid, 3 ecm Wasser, 2,3 ecm Schwefelsäure und 4 ecm Wasser hergestellt wurde. Man rührt das Reaktionsgemisch V₂ Stunde bei etwa 10' C und versetzt dann mit 0,4 ecm Methanol und 10 ecm Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man erhält 620 mg 3,11,17-Trioxo-9u-brom-10/f-n-propyl-J⁴-östren, das man so, wie es ist, für die folgende Stufe verwendet.

Das Produkt ist in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel löslich.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

3,1 1,17-Trioxo-lO/f-n-propyl- 1⁴-östren

Man löst 620mg 3,1 !,n-Trioxo-Qu-brom-lOß-n-propyl-1⁴-östren in 12 ecm 9O%iger Essigsäure und rührt unter Stickstoff bei etwa 10 C. Man gibt langsam 280 mg Zinkpulver zu, rührt noch 10 Minuten weiter, saugt dann ab und wäscht mit Essigsäure und Aceton. Man engt die Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet, engt im Vakuum zur Trockne ein und erhält 500 mg eines Produktes, das man an Magnesiumsilikat Chromatographien. Die Elution mit Methylenchlorid, das 4% Aceton enthält, und anschließendes Verdampfen unter Vakuum zur Trockne ergibt ein Harz, das man nacheinander aus Gemischen von Methanol und Isopropyläther (1 :10) und Aceton—Isopropyläther (2:3) umkristallisiert. Man erhält 100 mg 3,11,17-Trioxo-10/i-n-propyl-,l⁴-östren vom F. = 179 bis 180° C, [«]? = +230' (c- = 0,5%, Methanol).

Die Verbindung ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.

Analyse: C₂₁H₂₈O₃ = 328,43.

Berechnet ... C 76,79, H 8,59%;
gefunden .... C 77,0, H 8,6%.

UV-Spektrum in Äthanol: >._max = 240 m;x, Ej*_m = 435.

Das IR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

3-Äthoxy-l 1,17-dioxo-lO/f-n-propyl- l³⁵-östradien

Man löst 1,2 g 3,11,17-Trioxo-lO^-n-propyl-1⁴-Östren in 6 ecm Äthanol und 1,2 ecm wasserfreiem Orthoameisensäureäthylester unter Erhitzen auf etwa 70 C und Rühren in Stickstoffatmosphäre. Man gibt 1,2 ecm einer alkoholischen Lösung zu, die 0,022 g p-ToIuolsuIfonsäure je 50 ecm Äthanol enthält, und nach 10 Minuten gibt man noch 2,4 ecm Orthoameisensäureäthylester in zwei Portionen zu. Man rührt 20 Minuten weiter, versetzt mit 0,5 ecm Triäthylamin und kühlt auf Zimmertemperatur ab. Nach Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne.

Man gewinnt 1,44 g Harz, das man an Magnesiumsilikat chromatographiert; man eluiert mit Methylenchlorid, das 1% Aceton enthält, und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man erhält ein Produkt, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther unter Rückfluß 807 mg 3-Äthoxy-l l,17-dioxo-10ß-n-propyl-1³⁵-östradien vom F. = 134 bis 135°C liefert.

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich und in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel löslich sind.

IR-Spektrum: Qualitativ in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur. Es ergibt sich insbesondere die Abwesenheit einer Ketofunktion in 3-Stellung und einer Doppelbindung in 4-Stellung.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Beispiel 4

Herstellung von 3-PyrroIidyl-ll-oxo-lOß-n-propyl-

19-nor- l³-^517(2O)-pregnatrien-21-säureäthylester

und dessen überführung in 3,1 l-Dioxo-10/f-n-propyl-

19-nor- l^417(20)-pregnadien-21-säureäthylester

Man gibt 82 mg 3-Pyrrolidyl-l 1,17-dioxo-l0ß-n-propyll^3-5-östradien in ein carbanionisches Reagens, das ausgehend von 72 mg Natriumhydrid, 35 ecm Dimethoxyäthan und 0,35 ecm Diäthylphosphonoäthylacetat nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt worden ist, rührt dann IV2 Stunden unter Stickstoff bei Zimmertemperatur und beendet durch 1 stündiges Erhitzen zum Rückfluß.

Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet, verdampft im Vakuum zur Trockne und erhält 210 mg Produkt.

Dieses erhaltene Produkt ergibt nach Umkristallisieren aus Äther 56 mg3-Pyrrolidyl-ll-oxo-10^-n-propyl-19-norl³-^5I7(2O|-pregnatrien-21-säureäthyIester vom F. = 200°C.

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Nadeln, die in Wasser unlöslich und in den üblichen organischen Lösungsmitteln wenig löslich sind.

Das IR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Der Zirkulardichroismus(in Dioxan) bei 315 πΐμ beträgt: If = +1,92.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

3. Π-Dioxo-10/i-n-propyl-l 9-nor-,1^4I7(20)-. pregnadien-21-säureäthylester

Man löst 45 mg des erhaltenen 3-Pyrrolidyl-l 1 -oxolOrf-n-propyl-19-norl^3SI7(2O)-pregnatrien-21-säureätnylesters in 0,045 ecm Essigsäure, versetzt dann mit 0,45 ecm Wasser und läßt 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen.

Dann gibt man tropfenweise 2 η-Natronlauge zu, bis ein alkalischer pH-Wert erreicht ist, rührt kräftig und kühlt 1 Stunde auf Eis.

Man saugt ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet unter Vakuum und erhält 36 mg Produkt, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther unter Rückfluß 30 mg 3,ll-Dioxo-10/?- n-propyl-19-nor- l^417(20)-pregnadien-21 -säureäthylester vom F. = 164 bis 165 C ergibt, [α]? = +91,7° (c = 0.5%, Methanol).

Diese Verbindung ist mit der im Beispiel 3 beschriebenen Verbindung identisch.

009517/192

45

Das als Ausgangsverbindung dienende 3-Pyrrolidyl-,17-dioxo-10/f-n-propyll³⁵-östradien kann wie

folgt erhalten werden: Man gibt 100 mg 3,11,17-Trioxo-10/f-n-propyl-.l⁴-östren, das wie im Beispiel 3 beschrieben erhalten werden kann, in 2 ecm Pyrrolidin und erhitzt 15 Minuten unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß.

Man verjagt das Pyrrolidin durch einen Stickstoffstrom, bringt unter Erhitzen des Reaktionsgemisches auf ein Volumen von ungefähr 0,3 ecm und setzt dann 0,5 ecm Methanol zu. Man kühlt '/2 Stunde, saugt ab, wäscht mit Methanol, trocknet im Vakuum und erhält 95 mg 3-Pyrrolidyl-l 1,17-dioxo-lO/i-n-propyll³⁵-östradien vom F. = 130 bis 150' C.

Das Produkt ergibt sich in Form von Nadeln, die in Wasser unlöslich und in den üblichen organischen Lösungsmitteln wenig löslich sind.

Das IR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Beispiel 5

Herstellung von 3,11-Dioxo- I^417(2())-pregnadien-21-säureäthylester

Man gibt 0,240 g Natriumhydrid (5O%ige Suspension in Mineralöl) in 11,5 ecm Dimethoxyäthan, rührt unter Stickstoff bei etwa 20 C und gibt dann langsam im Verlauf von etwa 5 Minuten 1 ecm Triäthylphosphonacetat zu. Man erhält die Innentemperatur bei etwa 20 C mit Hilfe eines Wasserbades, rührt bei dieser Temperatur etwa 1 Stunde und gibt in kleinen Anteilen im Verlauf von 5 Minuten 0,300 g des Enoläthers von Adrenosteron zu.

Man setzt das Rühren etwa 90 Minuten unter Stickstoff bei 20C fort, bringt dann während einer Stunde zum Rückfluß und läßt unter Rühren 15 Stunden bei 20 C stehen. Man gibt dann 10 ecm Wasser zu, extrahiert dann in mehreren Anteilen mit Äthyläther, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 0,445 g des rohen Enoläthers von 11-Oxo- I^4l7(2())-pregnadien-21-säureäthylester, den man so, wie er ist, für die Freisetzung der Ketogruppe in 3-Stellung verwendet.

Zu diesem Zweck suspendiert man unter Rühren 0,445 g der erhaltenen Verbindung in 3 ecm Äthanol, bringt die Suspension unter Stickstoff auf 55"C und gibt auf einmal 0,5 ecm 1 η-Salzsäure zu. Man rührt bei der gleichen Temperatur etwa 5 Minuten weiter, kühlt dann auf etwa 20" C ab, versetzt mit 6 ecm destilliertem Wasser, kühlt etwa 5 Minuten auf Eis, saugt die gebildeten Kristalle ab und trocknet sie. Man erhält den rohen 3,11 -Dioxo- I^417(2o)-pregnadien-21-säureäthylester, den man durch Auflösen in Isopropyläther, Filtrieren, Einengen auf ein kleines Volumen und Kristallisation in der Hitze reinigt.

Man erhält 0,220 gder Verbindung vom F. = 188" C, [α]? = +120° ± 1 (c = 0,54%, Aceton). Eine zweite Ausbeute von 0,020 g des Produktes wird aus den Mutterlaugen erhalten. Eine erneute Reinigung des Produktes kann durch Umkristallisieren aus Methanol in der Hitze vorgenommen werden.

Dieses Produkt ist in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform und in heißem Isopropyläther löslich und in Wasser unlöslich.

Analyse: C₂₃H₃₀O₄ = 370,47.

Berechnet ... C 74,56, H 8,16, 0 17,26"/,,:
gefunden .... C 74,8, H 8,2, O 17,1%.

Das IR-Spektrum (Chloroform) zeigt das Fehlen der Ketogruppe in 17-Stellung und das Vorhandensein einer starken Carbonylbande bei 1706 cm"¹.

Beispiel 6

Herstellung von 3-Oxo- I^417|2())-pregnadien
1. Herstellung des Reagens

Man gibt 4,46 g Natriumhydrid in 37 ecm wasserfreies Dimethylsulfoxyd, erhitzt bei etwa 80 C und rührt 45 Minuten.

Man kühlt dann auf Zimmertemperatur ab, gibt dann eine Suspension von 36,4 g Triphenyläthylphosphoniumbromid in 74 ecm Dimethylsulfoxyd zu und rührt 15 Minuten bei etwa 20 bis 25" C.

2. Erfindungsgemäße Kondensation und Hydrolyse

Man gibt zu dem wie oben hergestellten Reagens 3 g 3-Pyrrolidyl-17-oxo- 1³⁵-androstadien, das nach der von F. W. H e y 1 und Mitarbeiter (J. Am. Chem. Soc. 75, S. 1918 [1953]) beschriebenen Arbeitsweise erhalten worden ist, und erhitzt 3' Stunden unter Rühren auf etwa 50 bis 55' C.

Dann kühlt man auf 20 C ab, verdünnt mit Benzol, wäscht mit Wasser, dekantiert und extrahiert die organische Phase mit I η-Salzsäure. Man macht die sauren Extrakte durch Zugabe von 1 n-Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, verdampft zur Trockne, Chromatographien den erhaltenen Rückstand an Magnesiumsilikat und eluiert mit Methylenchlorid, das 0,5% Aceton enthält.

Man erhält einen Rückstand, der aus Petroläther

(Siedebereich 60 bis 80 C) kristallisiert und 3-Oxo-4i72O)

Dieses Produkt ist farblos, unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien, wenig löslich in Isopropyläther und in Alkohol löslich.

Analyse: C₂₁H₃₀O = 298,45.

Berechnet ... C 84,5, H 10,13%;
gefunden .... C 84,5, H 10,1%.

Die Verbindung ist mit der in Berichte d. dt. chem. Gesellschaft, 71, S. 1313 (1938) beschriebenen identisch.

Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 17,20-Dehydro-steroiden der allgemeinen Partialformel I

in der X eine Methyl- oder eine —COOR-Gruppe, wobei R einen niedrigmolekularen Alkylrest dar-

stellt, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein von einem Äthylidenphosphoran oder einem Niedrigalkylphosphonoacetat stammendes Carbanion mit einem 17-Keto-steroid der allgemeinen Partialformel II

II

IO

dessen andere, eventuell vorhandene Ketogruppen vorher nach an sich bekannten Methoden geschützt wurden, zum gewünschten Steroid der Partialformel I kondensiert und dessen eventuell vorhandene geschützte Ketogruppen gegebenen-

falls durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise freisetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbanion eines Äthylidenphosphorans,· insbesondere das Carbanion von Äthylidentriphenylphosphoran, mit einem 17-Keto-steroid unter Bildung des entsprechenden 17-ÄthyIidenderivates umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbanion eines Niedrigalkylphosphonoacetats, insbesondere das Carbanion von Diäthylphosphonoäthylacetat, mit einem 17-Keto-steroid unter Bildung des entsprechenden 17,20-Dehydro-steroid-21 -säureäthylesters umsetzt.