DE2014244A1

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Publication number: DE2014244A1
Application number: DE19702014244
Authority: DE
Priority date: 1969-04-02
Filing date: 1970-03-25
Publication date: 1970-10-08
Also published as: NL7004641A; BE748290A; FR2038145A1; AU1319970A; BR6915132D0

Description

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CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6714 /E

Deutschland

Verfahren zur Herstellung von Δ >°__ocier Δ^ *¹⁰ \ 3-Oxo - 19 - nor - steroiden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her»--

in 6-Stellung zu den entsprechenden I9 Nor-steroiden decarbonylieren kann. Die Abspaltung der Aldehydgruppe.in Form von Ameisensäure erfolgt z.B. durch Erwärmen des Ausgangsstoffes, z.B. in einem Alkohol, mit Natriumhydroxyd (J. Kalvada, K.Heuslerj G. Anner und A. Wettstein/HeIv. Chim. Acta 46, ΙΟΙ? (I963). ·

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stellung von Δ * - oder Δ⁵ ^¹⁰^⁶- 3- Oxo - I9 - nor - ste-

4 6

roiden., ausgehend von Δ ' -3- Oxo-steroid - I9 - aldehyden. . | Es ist bereits ein Verfahren bekannt, gemass welchem

4 · ■

man Δ ~3~ Oxo - steroid - I9 -' aldehyde ohne Doppelbindung

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Nach dem Japanischen Patent 309 105 kann man die I9 -

Aldehydgruppe in Δ - 3- Oxo - steroid - I9- aldehyden.

sowohl mit Alkalien wie mit Säuren, in wässeriger Lösung oder in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, Keton, oder einem aliphatischen Aether, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, abspalten.

Gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es nun möglich, dieselbe Abspaltung auch bei Steroiden mit einer zusätzlichen 6-Doppelbindung auszuführen und zwar verläuft die Abspaltung der I9 - Aldehydgruppe sehr leicht und in guter Ausbeute, sodass damit ein neuer Weg zur Herstellung

4-6

von Δ * - 3- Oxo-19- porsteroiden, unter denen verschiedene pharmakologisch bedeutende Verbindungen, insbesondere Gestagene und Anabolica zu zählen" sind, eröffnet wird. Bis jetzt mussten solche Steroide entweder durch Decarboxylierung der ent-

4 6

sprechenden Δ ' -3~ Oxo - steroid - 19 - säuren oder durch Dehydrierung von Δ -3- Oxo - I9 - nor- steroiden in 6- Stellung mittels eines dehydrierend wirkenden Chinons, wie Chloranil, hergestellt werden. Das erstgenannte Verfahren verläuft zwar

h 6

mit guten Ausbeuten, jedoch sind die Δ ' - 3- Oxo- I9- Aldehyde leichter als die entsprechenden Säuren herzustellen und man ' erhält bei ihrer Verwendung als Ausgangsstoffe noch bessere Ausbeuten als mit den Säuren. Das oben erwähnte Verfahren zur 6-Dehydrierung mit einem Chinon ergibt sehr unbefriedigende

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Ausbeuten.

4 · Die erfolgreiche Uebertragung des bei Δ - 3-Oxo-

steroid - 19■- aldehyden bekannten Verfahrens zur Abspaltung der Aldehydgruppe auf Δ ' - 3~ °xo ~ Verbindungen.ist überraschend, da erstens die Aldehydgruppe in solchen Verbindungen nicht am Ende des konjugierten Doppelbindungsystems wie bei

den Δ --3- Oxo - steroid - 19 - aldehyden liegt, vielmehr

sich zwischen den Enden eines solchen befindet, nämlich der und 6,7 Doppelbindungen, und zweitens weil die bekannte

.4 I

durch Alkali bewirkte Abspaltung von Formaldehyd in Δ -3-Oxo - 19 - hydroxy - steroiden bei Verbindungen mit einer, zusätzlichen 6- Doppelbindung nicht stattfindet.

Das erfindungsmässige Verfahren zur Herstellung von Δ - oder Δ^ -V - 3" ^Oxo ~ 19 -. nor - steroiden ist also dadurch gekennzeichnet, dass man ein Δ ' - 3, 19 - Dioxo steroid mit einer Base oder einer Säure behandelt, und gegebenenfalls erhaltene Δ ' , - 3- Oxo - 19 - nör - steroide in an

4 6 λ

sich bekannter Weise zu den Δ ' -3- Oxo ~ i-9 - nor - steroiden f isomerisiert.

Zwischenprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens

sind die Δ '* - 3- Oxo - 19 - nor - steroide, die meistens

4 6 " jedoch-unter den Reaktionsbedingungen direkt zu den Δ ' - 3~ Oxo-19 - nor - steroiden is-omerisieren. Die Ueberführung von iso- -

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lierten Δ - 3 - Oxo - I9 - nor - steroiden in die isomeren

Δ * - Verbindungen kann in an sich bekannter Weise mit Alkali oder Säuren ausgeführt werden.

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Besondere gut veräuft die verfahrensgemässe Abspaltung der Aldehydgruppe mit Basen. Als solche kommen in erster Linie anorganische Basen, wie Alkaliinetallhydroxyde, wie Natrium- und Kaliumhydroxyd, Alkalimetallalkoholate, Alkalimetallcarbonate, oder Alaiimetallsalze einer anderen schwachen Carbonsäure, sowie die entsprechenden Erdalkalimetall-Verbindungen, und Aluminiumalkoholate in Betracht. Sie können gegebenenfalls in wässeriger Lösung oder in einem organischen Lösungsmittel, wie P einem Alkohol - oder Keton, insbesondere einem niederaliphatischen Alkohol oder Keton, wie Methanol oder Aethanol» bzw. Aceton, gegebenenfalls unter Zusatz von V/asser, verwendet werden. Man kann aber auch organische Basen, z.B. starke Stickstoff basen, wie Aethyi - oder Diäthylamin verwenden, oder z.B. Pyridin in Anwesenheit eines organischen Säureanhydrids, wie Esssigsäureanhydrid.

Als Säuren können starke anorganische oder organische Säuren verwendet werden, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, JPhosphorsäuren, auch Lewis^Säuren, wie Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid, in geeigneten organischen Lösungsmitteln, oder schwache organische Säuren, wie Eisessig oder Propionsäure/· letztere werden vorzugsweise ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels angev/endet.

Bei Verwendung von schwächer basischen oder schwächer" sauren Mitteln können, insbesondere bei tieferer Temperatur, die oben genannten Δ _ —3 - °xo - I9 - nor - steroide isoliert

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werden, welche sich durch Anwendung saurer oder basischer Mittel, z.B. den oben genannten/ in die isomeren Δ ' -3- Oxo 19 - nor - steroide umwandeln lassen.

Die verfahrensgemässe Decarbonylierung kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur vorgenommen werden.

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren

4 6
eignen sich Δ ' -3 ■ Oxo - steroid - 19 - aldehyde, z.B. der Pregnan- Androstan-^Cholan-^Cholestan-^Spirostan- und Cardanolid- ,

* ■

Reihe, welche im Ringsystem bzw. in der Seitenkette, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1,2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16 17,20 und 2.1- weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionell abgewancsalte,. Oxogruppen, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, Alkyl - (z.B. Methyl) - Gruppen und/oder Halogenatome. 2u nenhan sind z.B. Δ ^J - 3*19*20 - Trioxopregnadiene, die in 17 und/oder 21- Stellung unsubstituiert sind oder in diesen Stellungen eine freie oder veresterte Hydroxygruppe aufweisen. Die Ausgangsstoffe können zusätzliche ' Doppelbindungen, z.B. in Stellung 16,17 oder in der Seitenkette, oder auch Oxidogruppen aufweisen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an·

sich bekannten Methoden hergestellt werden. .

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und

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die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgend einer Stufe abbricht, oder, bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel Ii .

Man löst 5 g .Δ⁴'⁶-ITa^Acetoxy-3,19,20 - Tr i oxo-

pregnadien in 20 ml Methylenchlorid und versetzt die Lösung dann mit 30 ml Methanol und erhitzt zum Sieden. Man lässt \ _:

sodann unter Rühren innerhalb von 15 Minuten 5*5 ml 10 #— ige Natronlauge zutropfen. Nach weiteren 1$Minuten wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Essigsäure auf pH 4-5 angesäuert. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und

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ersetzt es allmählich durch 45 ml Wasser. Nach vollständiger Entfernung des Lösungsmittels kühlt man mit Wasser ab, wobei

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sieh das fohe Δ ' - 17a-Acetoxy-3,20-dioxo_/-19-nor-pregnadien in kristalliner Form ausscheidet. Es,wird in Methylenchlorid/ Petroläther 1:1 gelöst und durch Aluminiumoxyd filtriert und erhält so ein Produkt, das bei 238 - 242° schmilzt. [al?⁰ = 56° bis - 60° in Chloroform.

Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden: . ' ' f

Man verseift während 6 Stunden 1OgA'- 17a, I9 Diacetoxy - 3*20- dioxo - pregnadien mit einem Gemisch bestehend aus 80 ml Methanol und 3*5 ml einer 20^ - igen Kaliumbicarbonatlösung be.i 20- 25° Innentemperatur. Man neutralisiert sodann mit Essigsäure, dampft im Vakuum bei max. 50° Aussentemperatür vollständig ein.und löst den Rückstand in 60 ml Methylenchlorid. Man erhitzt die Methylenchlorid - Lösung am Rückflusskühler zum Sieden und versetzt hierauf in kleinen Portionen mit 15- ml

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Kiliani - Lösung. Man kocht nun 2 1/2 Stunden (inklusive Zulaufszeit) am Rückfluss, kühlt sodann ab und wäscht die organische Phase mit V/asser und 1Q# - igem Natriumbicarbonat.* Das Methylenchlorid wird nun abdestilliert und gleichzeitig durch Essigester ersetzt. Durch langsames KUhlan alt Eis-

wasser oder Sole von O⁰C erhält man das Δ '^-I7a-Acetoxy-3,19,20-Trioxo-pregnadien in kristalliner Form. Smp. 252-258°.

Beispiel 2

Man löst'5 g A⁴'⁶-17a-Acetoxy-3,19,20-Trioxopregnadien in 20 ml Methylenchlorid, versetzt mit 3° ml Aceton und erhitzt zum Sieden. Hierauf lässt man innert 15 Minuten 5,5 ml 10 #-ige Natronlauge zutropfen, kühlt nach weiteren 15 Minuten auf Raumtemperatur ab und stellt mit Essigsäure auf pH 4-5 ein. Man destilliert sodann das Lösungsmittel im Vakuum ab, und ersetzt es fortlaufend durch 45 ml

4' 6
Wasser. Dabei fällt das rohe Δ ' -^a-Acetoxy^^O-dioxo-19-nor-pregnadien in kristalliner Form aus.

Das wie in Beispiel 1) an Aluminiumoxyd gereinigte Produkt weist die dort angegebenen, physikalischen Konstanten auf. -

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Beispiel 3

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Man löst 5 gÄ ' -lTa

dien in 20 ml Methylenchlorid, erhitzt zum Sieden und versetzt innert 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1 g Natriummethylat in $0 ml Methanol. Nach weiteren 15 Minuten kühlt man auf Raumtemperatur, ab und stellt mit Essigsäure auf pH 4-5 ein.· Man destilliert sodann das Lösungsmittel im Vakuum

ab, und ersetzt es fortlaufend durch 45 ml Wasser. Es fällt

4 6
dabei das rohe Δ * -17d-Acetoxy-3,20-dioxo-19-nor-pregnadien in kristalliner Form aus.

Das wie im Beispiel 1 an Aluminiumoxyd gereinigte Produkt weist die dort angegebenen physikalischen Konstanten auf. ' . . .

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Claims

Patentansprüche

1. / Verfahren zur Herstellung von Δ ' - oder

3- Oxo - 19 - nor - steroiden, dadurch gekennzeichnet,

4 6

dass man ein Δ * - 3» 19 - Dioxo - steroid mit einer Base oder einer Säure behandelt und gegebenenfalls erhaltene Δ - 3~ ^Oxo --19 - nor - steroide in an sich bekannter V/eise zu den Δ * - 3~ Oxo - 19 - nor - steroiden isomerisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine anorganische Base verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallhydroxyd verwendet.

4. ■ Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumhydroxyd· oder Kaliumhydroxyd verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalialkoholat verwendet. >

6. Verfahren nach ai\\§ffi der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit einer Base in wässeriger Lösung ausführt.

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" ,..· 2Q14244

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit einer Base in einem organischen Lösungsmittel ausführt. ·

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit einer Base in einem organischen Lösungsmittel unter Zusatz von Wasser ausführt.

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9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit einer Base in einem Alkohol ausführt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man einen niederaliphatischen Alkohol verwendet.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 9 und 10,,dadurch gekennzeichnet, dass man Aethy1 - oder Methylalkohol ver- i wendet*

- V

12* Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit einer Base in einem Keton ausführt.

13·*. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base eine starke organische Stickstoffbase verwendet. 009841/1825

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lh. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Pyridin in Anwesenheit eines organischen Säureanhydrids verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch I_-, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine starke anorganische oder organische

»Säure verwendet. ■

16. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine schwache organische Säure verwendet.""

17. · Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine Lewis- Säure verwendet.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche I-I7, dadurch gekenn * zeichnet, dass man die Behandlung mit einer Base oder einer

Säure bei Raumtemperatur vornimmt. '''

19. Verfahren nach einem der Ansprüche I-I7, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Behandlung mit einer Base oder einer Säure bei erhöhter Temperatur ausführt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche I-I9, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Ausgangsstoffe ein Steroid der Pregnan -^{Beiheverwendet}· 009841/1825 ^

21. Verfahren nach Anspruch 20., dadurch gekenn-

¹I 6
zeichnet, dass man Δ '* ~%_t 19, 20-TrioXö--pregnadiene/ die in IT und/oder 20- Stellung linsubstituiert sind oder in diesen Stellungen eine freie oder veresterte Hydroxygruppe 'aufweisen, als Ausgangsstoffe verwendet.

2.2. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch

K 20 -

zeichnet, dass man das & ' Τ/Γα- Äcetoxy- 3> ^9* 20 — irioxo - pregnadien als Ausgangsstoff verwendet«

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