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Verfahren zur Herstellung von 1,4,6-Trien-3-ketosteroiden 1,4,6-Trien-3-ketosteroide
wurden bisher nach verschiedenen Methoden hergestellt. Ein häufig angewendetes Verfahren
ist die Dibromierung von 3-Ketosteroiden in 2- und 4-Stellung mit anschließender
doppelter HBr-Abspaltung (vgl. H. H. Inhoffen, Berichte der Deutschen Chemischen
Gesellschaft, Bd.69, S. 2141 [1936], G. Rosenkranz und Mitarbeiter, Nature, Bd.
165, S.814 [1950]). Man kann 1,4,6-Trien-3-ketosteroide auch durch Bromierung von
1,4-Dien-3-ketosteroiden mit N-Bromsuccinimid in 6-Stellung und folgende HBr-Abspaltung
erhalten (vgl. G. Rosenkranz und Mitarbeiter, Nature, Bd. 165, S.814 [1950]). Ein
weiteres Verfahren bildet die mikrobiologische Dehydrierung von 4,6-Pregnadienen,
wie sie z. B. von G. G o u 1 d und Mitarbeitern (vgl. Journal of the American Chemical
Society, Bd. 79, S. 502 [1957]) durchgeführt wurde.
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Es ist ferner vorgeschlagen worden, die Dehydrierung von 4,6-Pregnadien-3,11,20-trion-17a,21-diol-21-acetat
zu 1,4,6-Pregnatrien-3,11,20-trion-17a,21-diol-21-acetat mit Selendioxyd durchzuführen.
In der Literatur sind bisher für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
worin R, einen Kohlenwasserstoffrest und
bedeutet, Ausbeuten nicht angegeben. Eigene Versuche ergaben, daß die nach den genannten,
durchweg mehrstufigen Verfahren zu erzielenden Ausbeuten sehr gering sind. Die Selendioxyddehydrierung
liefert zwar gute Ausbeuten an 1,4,6-Trien-3-ketosteroiden, erfordert aber zunächst
die Herstellung der entsprechenden 4,6-Pregnadiene und außerdem die Reinigung der
Endprodukte von Selen, die kompliziert ist und trotzdem nur unvollständig gelingt.
Außerordentlich schlechte Ausbeuten an 1,4,6-Trien-3-ketosteroiden erhält man bei
der von Agne11o und Laubach (Journal of the American Chemical Society, Bd. 79, S.
1258 [1957]) angegebenen Umsetzung von Hydrocortisonacetat bzw. Prednisolon mit
Chloranil. Es fehlt somit ein Verfahren zur Herstellung von 1,4,6-Trien-3-ketosteroiden,
welches technisch verwertbar ist, keinen besonderen apparativen Aufwand erfordert
und gute Ausbeuten liefert. Die vorliegende Erfindung löst diese Aufgabe.
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Es wurde gefunden, daß man zu 1,4,6-Trien-3-hetosteroiden in über
50°/oiger Ausbeute gelangt, wenn man 3-Enoläther von 4-Dehydro-3-ketosteroiden mit
Chinonen, vorzugsweise Chloranil, umsetzt. Diese Reaktion ist bisher ohne Analogie
in der Steroidchemie und besitzt neben der leichten Durchführbarkeit und den zu
erzielenden hohen Ausbeuten den Vorteil, daß die als Ausgangsmaterial benötigten
3-Enoläther leicht zugänglich sind und außerdem als Rohprodukte in die Reaktion
eingesetzt werden können.
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Die Umsetzung verläuft gemäß folgender Reaktionsgleichung.
RF und R, bedeuten einen Kohlenwasserstoffrest.
Das Verfahren der Erfindung besteht darin, daß man Verbindungen der Formel I mit
mindestens etwa der doppelten molaren Menge eines Chinons, vorzugsweise mit Chloranil,
erhitzt und die so hergestellten Verbindungen des Typs III (die Verbindungen des
Typs II werden nicht isoliert, sondern. offenbar durch die acide Wirkung des gebildeten
Tetrachlorhydrochinons sofort aufgespalten) nach üblichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch
isoliert. Ein besonders reines Reaktionsprodukt wird dann erhalten, wenn man dem
Reaktionsgemisch etwas Palladiumkohle zusetzt. Zweckmäßigerweise führt man die Dehydrierung
durch mehrstündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß durch, wobei
sich als Lösungsmittel besonders Essigsäureäthylester, tert.-Butanol und Methyläthylketon
bewährt haben. Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, Chloranil
in siedendem Essigsäureäthylester vorzulegen und in diese Lösung den in Dioxan gelösten
Enoläther einzutropfen. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 6 und 15 Stunden je
nach verwendetem Ausgangsmaterial und benutztem Lösungsmittel. Die Aufarbeitung
erfolgt z. B. durch Ausschütteln mit C H Cl,; die Entfernung des Tetrachlorhydrochinons
kann durch Ausschütteln mit NaOH erreicht werden. Eine Filtration des Rohproduktes
über SiO2 erleichtert dessen Reinigung. Mit dem Verfahren nach der Erfindung lassen
sich Reinausbeuten bis zu 60"/, erzielen, so daß damit alle bisherigen Verfahren
an experimenteller Einfachheit und Ausbeute übertroffen werden.
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Beispiel 1 3 g Cortison-3-äthylenoläther werden zusammen mit 3,78
g Chloranil und 1,5 g 10 °/oiger Palladiumkohle in 90 ccm Essigester 6 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Danach wird heiß filtriert, die Reaktionslösung in Wasser gegossen
und reichlich mit Chloroform ausgezogen. Der Auszug wurde mit 350 ccm n/10-NaOH
kräftig ausgeschüttelt, anschließend mit-_Wasser neutral gewaschen, getrocknet und
abdestilliert. Aus dem Rückstand kristallisiert aus Essigester das rohe 1,4,6-Pregnatrien-3,11,20-trion-17a,21-diol-21-acetat,
Schmelzpunkt 210 bis 212°C. Nach Filtration über SiO2 in Essigester und Umkristallisation
aus Methanol schmilzt das Reinprodukt bei 225 bis 226°C; [a]D (Dioxan) + 270,3°;
Ausbeute 60°/o. h7,yd@: 222 mV., a = 11000; 255 m#L, a = 9770; 296 m[,, a = 11950.
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Beispiel 2 5 g Reichsteins syS-<z-Acetat 3-enoläther werden zusammen
mit 6,6 g Chloranil und 2,5 g Palladiumkohle in 150 ccm Essigester 15 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Danach wurde heiß abfiltriert, cdie Lösung in Wasser gegossen,
reichlich mit Chloroform extrahiert, der Auszug mit 530 ccm n/10-NaOH geschüttelt,
anschließend mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren
kristallisiert 1,4,6-Pregnatrien-3,20-dion-17a,21-diol-21-acetat aus Methanol, Schmelzpunkt
198 bis 203°C; Ausbeute 2,7 g. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in Chloroform über
SiO2 filtriert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 207
bis 209°C; [a]D (Dioxan) -j- 79°; 2..,gx:222mp., a= 11700; 258 mp., a
= 10000; 297 m#t, a = 13300.
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Beispiel 3 7,1 g 11-epi-Hydrocortison-21-acetat werden in 53ccm Dioxan
gelöst, mit 7,1 ccm Orthoameisensäureäthylester, 0,71 ccm absolutem Alkohol und
0,25 ccm konzentrierter Schwefelsäure in 5 ccm Dioxan versetzt und 1 Stunde bei
Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird die Reaktion durch Zugabe von 4,3 ccm
Pyridin abgebrochen, das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt
und der Auszug im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl, welches den rohen Enoläther
darstellt, wird dann in -240 ccm Essigester gelöst, mit 4 g 10 %iger Palladiumkohle
und 9,15 g Chloranil versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird
die Kohle abfiltriert und das Reaktionsgemisch, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben,
aufgearbeitet. Die Isolierung des 1,4,6-Pregnatrien-3,20-dien-11a,17a, 21-triol-21-acetats
erfolgt nach Acetylierung mit Essigsäureanhydrid-Pyridin in Form seines 11a,21-Diacetats,
Schmelzpunkt 230 bis 232°C (Methanol), [a] ö + 93° (Dioxan) ; 220 m#t, e = 11450;
258 m#t, a =11800; 295 m@l., a = 12800.
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Analyse Berechnet ....... C 67,86, H 6,83; gefunden . . . .
. . . . C 67, 80, H 6,80.