AT340606B - Verfahren zur herstellung von (androst-17beta-yl)-alfa-pyronen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von (androst-17beta-yl)-alfa-pyronenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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Description
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Es wurde bereits vorgeschlagen (Androst-17ss-yl)-α-pyrone durch Wittig-Reaktin von 21-Dialkoxy- -20-keto-sterold-Derivaten mit Oxymethyl-triphenylphosphonium-halogeniden udn anschliessenden Ringschluss herzustellen.
In weiterer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde nun gefunden, dass diese Verbindungen auch auf einem andern Wege hergestellt werden können.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (Androst-1 7ss-yl)-a-pyronen der allge- meinen Formel
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bei in Formel (1) und in den unten zitierten Formeln in 4-oder 5-, 9-, 11-, und/oder 14-Stellung eine Doppelbindung, in 4-und/oder 6-Stellung eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und in 15-Stellung eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe vorhanden sein können, das dadurch gekennzeichnet ist, dass manOxydoverbindungender allgemeinen Formel
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mit Halogenwasserstoffsäuren umsetzt, die erhaltenen Halohydrinverbindungen der Formeln
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mit organischen oder anorganischen Basen zu den entsprechenden 21-Oxo-20,
22-oxydo-steroidverbindungen umsetzt, diese mit Carbalkoxy-methyldialkylphosphonaten der allgemeinen Formel
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in der R2 und R3 niedere Alkylreste bedeuten, in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln zu den entsprechenden 21-Carbalkoxymethylen-20, 22-oxydo-steroiden der Formel
EMI2.2
umsetzt, diese dann mit Säuren isomerisiert und die erhaltenen 21-Carbalkoxymethylen-20-formyl- verbin- dungen der Formel
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anschliessend gegebenenfalls nach saurer oder alkalischer Verseifung der Carbalkoxygruppe zur Carbonsäu- regruppe in an sich bekannter Weise sauer oder alkalisch cyclisiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft beispielsweise nach folgendem Schema :
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wobei Y, Hal, rut, R, und Ba die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Gegebenenfalls vorhandene Wasserstoffatome in 5-und 14-Stellung am Steroidgerüst können sich jeweils in a-oder in ss-Konfiguration befinden.
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:-20,22-oxydo-pregnan-21-ale, 3-Keto-20,22-oxydo-pregnan-15-on-21-al-15-ketale und 3-Keto-15-hydroxy- -20,22-oxydo-pregnan-21-ale der 5α, 5ss-, 14α- und 14ss-Reihe.
Weiterhin kommen von obigen Steroidverbindungen auch solche in Betracht, die zusätzlich eine A9 ze oder #11 9)'Doppelbindung aufweisen.
Weiterhin kommen die in 3-und/oder 15-Stellung veresterten und/oder verätherten Derivate der genannten Steroidverbindungen in Frage.
Als Carbonsäuren, mit denen die Hydroxygruppen verestert sein können, seien beispielsweise genannt : Aliphatische, gesättigte oder ungesättigte Carbonsäuren mit 1 bis 20 C-Atomen, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, aromatische Carbonsäuren, wie z. B. Benzoesäure, araliphatische, wie Phenylessigsäure und cycloaliphatische, wie Cyclohexancarbonsäure.
Als Reste, mit denen die 3- und/oder 15-Hydroxygruppen veräthert werden können, kommen z. B. in Frage : Aliphatische Alkylreste, wie z. B. Methyl oder Äthyl, cycloaliphatische, wie z. B. Cyclohexyl, arallphatische Reste, wie z. B. der Benzylrest, sowie gegebenenfalls substituierte Tetrahydropyranylreste. Als
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deuten, verwendet werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Tetrahydropyranyl-Steroldderivate können wie in der Schweizer Patentschrift Nr. 522 630 beschrieben, hergestellt werden.
Als Enoläther-, Enolester- und Enaminderivate, die sich von den oben genannten3-Keto-steroidverbin- dungen ableiten, kommen Derivate mit niederen Alkylgruppen, wie der Methyl- oder Äthylgruppe, in Frage, als Thioketalderivate solche niederer Alkandithiole, wie z. B. Äthandithiol.
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Ausgangsstoffe noch solche DerivateDieAusgangsstoffe der Formel (V) können gemäss dem folgenden Schema durch Umsetzung der 21-Acetal- -20-oxo-steroidderivate der Formel (H) mit Trimethylsulfonium- bzw. Trimethylsulfoxonium-halogeniden der Formel (III) bzw. (TV) in Gegenwart von Basen, wie z.b. Alkali- oder Erdalkalihydride oder -alkoholate, erhalten werden :
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1132Aldehyd-Nebenreaktionen reagieren.
Analoge Cyclisierungsreaktionen, die zu den, den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechenden Qf-Pyronen führen, sind bereits bekannt.
Aus der USA-Patentschrift Nr. 2, 362, 408 geht hervor, dass die Enolform der erfindungsgemässen Verbin- dung der Formel (XU) als Ausgangsstoff für die Cyclisierungsreaktion verwendet wird.
Aus einer andern Literaturstelle (L. F. Fieser, M. Fieser, Steroide, Weinheim [1961], S. 862 und 863) lässt sich entnehmen, dass bei der Spaltung des Lactonringes des Anhydroscillaridins A (EV) im basischen Medium ebenfalls ausschliesslich das 20-Enol desAnhydroscillaridinsäure-methylesters vorliegt, wie durch verschie- dene Identifizierungsreaktionen nachweisbar ist.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird jedoch als unmittelbares Vorprodukt für die Cyclisierungsreaktion (XII) ein Aldehyd erhalten, das sich sowohl in den Reaktionen (s. Fieser, S. 862, letzter Absatz) als auch in den physikalischen Konstanten von der isomeren Enolform unterscheidet. Durch Aufnahme des Kernresonanzspektrums z.
B. der Verbindung des Beispiels 2 e) auf S. 11 der Patentschrift lässt sich
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oxymethylen-A'' -bisnor-choladien-3-on-22-alin CDCl3Im Gegensatz zu den erwähnten bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von a-Pyronen handelt es sich bei dem erfindungsgemässen Verfahren um die erste systematische Synthese, welche die Herstellung von herzwirksamen Bufadienoliden ermöglicht, da sie auch anwendbar ist auf entsprechende Verbindungen mit einer OH-Gruppe In 14-Stellung oder einer Doppelbindung in 14, 15-Stellung.
Die Verfahrensprodukte haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen beispielsweise neben inotroper und eardiovaseulärer auch eine diuretische Wirkung. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
In den folgenden Beispielen wurde stets unter Stickstoffatmosphäre gearbeitet. Die IR-Spektren wurden
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methylacetals a) Herstellung des 3-Tetrahydropyranyläthers aus der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung 44, 5g 3ss-Hydroxy-#5-pregnen-20-on-21-oxo-dimethylacetal werden in 330 ml absolutem Tetrahydro- furan gelöst und unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre mit 16 ml frisch destilliertem Dihydro- pyran und einigen Tropfen Phosphoroxychlorid versetzt. Nach 4 h Rühren bei Raumtemperatur wird in Natriumbicarbonatlösung gegossen, das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus n-Hexan umkristallisiert.
Man erhält 51 g Tetrahydropyranyläther des 3ss-Hydroxy-A 5-pregnen-20-keto-21-cxo-dimethylacetals. Schmp. 78 bis 950C.
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2Natriumdimethyl-sulfinylmethylid in absolutem Dimethylsulfoxyd (dargestellt aus 1, 44 g Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxyd) unter Rühren zugetropft. Nach 2 h Rühren bei 00Cund2hRühren bei 200C giesst man das Reaktionsgemisch auf 1, 2 I mit Phosphatpuffer (PH 7) versetztes Wasser, wobei nach einiger Zeit das Reaktionsprodukt in weissen Kristallen ausfällt.
Nach dem Abfiltrieren, Waschen
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scharf), das frei von Verunreinigungen ist und ohne Weiterbehandlung in die Folgereaktion eingesetzt wird. IR-Spektrum : keine CO-Bande mehr vorhanden. c) Zu einer Suspension von 2, 23 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 7 ml absolutem Dimethylsulfoxyd und
33 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 200C eine Lösung von Natriumdimethyl-sulfinylmethylid in Dimethylsulfoxyd (dargestellt durch Istündiges Erwärmen von 240 mg Natriumhydrid in 10 ml abso- lutem Dimethylsulfoxyd auf 70 C, bis alles Hydrid verbraucht ist) unter Rühren zugetropft.
Nachdem weitere 20 min bei 200C gerührt wird, wird in einer Portion eine Lösung von 2, 2 g des 3-Tetrahydro- pyranyläthers des 3ss-Hydroxy-20-oxo-#5-pregnen-21-al-dimethylacetals in 5 ml absolutem Tetra- hydrofuran zugegeben. Nach 6 3/4 h Rühren bei Zimmertemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf mit Phosphatpuffer (pH = 7) versetztes Wasser, wobei nach einiger Zeit ein Kristallisat ausfällt.
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25-21-al-dimethylacetals in 336 mlAceton C'Merck", zurAnalyse) und 336 ml Tetrahydrofuran C'Merck", rein) werden mit 100 ml destilliertem Wasser und 100 ml wässeriger 48% iger Bromwasserstoffsäure versetzt und 1 h am Rückfluss gekocht.
Danach wird abgekühlt, die Lösungsmittel im Vakuum weitgehend abgezogen und in etwa l, 5 l Wasser eingegossen. Das ausgefallene Kristallisat wird abfil-
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Tetrahydrofuran gelöst und mit 146 ml absolutem frisch destilliertem Triäthylamin versetzt. Nach 16 h Stehen bei 20 C wird das Reaktionsgemisch mitsamt des ausgefallenen Triäthylaminhydrobromids in 800 ml Wasser und zirka 200 ml Methanol gegossen. Das nach einiger Zeit angefallene Kristallisat wird abfiltriert, mitWasser gut gewaschen und getrocknet. Man erhält 11, 0 g 3ss-Hydroxy-20, 22-oxy-
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in 49 ml absolutem Tetrahydrofuran. Bald nach Zugabe der Carbonylkomponente erreicht der pH-Wert PH = 7.
Nach insgesamt 40 min Rühren bei 00 giesst man das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch Was- ser/Alkohol/Kochsalz, wobei das zunächst ölig ausfallende Reaktionsprodukt bald durchkristallisiert.
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3stische IR-Banden : 3460,1720, Schulter bei 1700,1650 cm-1. UV-Spektrum : 220 bis 221 mg (e=
11300).
5. 3ss-Hydroxpy-20-formyl-21-carbmethoxymethylen-#5-pregnen (XII)
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Bortrifluorid-ätherat versetzt und 5 min bei 200C gerührt. Anschliessend giesst man das Gemisch in eine Lösung von 6, 3 g NaHCO 3 in 100 ml H20 ein, gibt soviel Methylenchlorid zu, bis eine gut ab- getrennte einheitliche organische Phase entsteht, trennt sie ab, wäscht sie mit Wasser neutral und verdampft die Lösungsmittel im Vakuum. Der hinterbliebene schaumige Rückstand (3, 6 g nach dem
Trocknen) besteht auf Grund des IR-Spektrums aus 3ss-Hydroxy-20-formyl-21-carbmethoxymethyl len-A -pregnen, das ohne weitere Reinigung in die Cyclisierungsreaktion eingesetzt wird.
Charakteristische IR-Banden : 3420,2700, 1715,1640 cm-1
UV : 220 bis 221 mg (e= 10100). b) 250 mg 3ss-Hydroxy-20,22-oxydo-21-carbmethoxymethylen-#45-bisonor-cholen wird in 10 ml abso- lutem Benzol und 10 ml absolutem Cyclohexan gelöst und mit 3 ml Bortrifluoridätherat versetzt.
Nach 5 min Stehen bei 200C wird wie unter 5 a) angegeben, aufgearbeitet. Man erhält das gleiche
Reaktionsprodukt wie unter a) angegeben. e) 250 mg 3ss-Hydroxy-20,22-oxydo-21-carbmethoxymethylen-#45-bisonor-cholen werden in 20 ml ab- solutem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 1 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 5 min
Stehen bei 200C wird wie unter a) angegeben, aufgearbeitet. Man erhält das gleiche Reaktionspro- dukt wie unter a) angegeben.
6. 3ss-Formoxy-20-formyl-21-carbmethoxymethylen-#5-pregnen
500 mg 3ss-Hydroxy-20,22-oxydo-21-carbmethoxymethylen-#45-bisonor-cholen werden in 1, 5 g 99 bis 100% igue Ameisensäure gelöst und 4 h am Rückfluss gekocht. Anschliessend giesst man das Gemisch auf
Wasser, wobei sich anch längerem Stehen ein abdeckantierbarer öliger Rückstand bildet, der mit Methy- lenchlorid aufgenommen wird. Nach dem Waschen mit Wasser wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleiben 430 mg 3ss-Formoxy-20-formyl-21-carbmethoxymethylen-#5-pregnen als Schaum.
Charakteristische IR-Banden : 2700,1710 bis 1720,1630, 1170 cm-1.
7. (3ss-Hydroxy-A-androsten-17ss-yl)-o'-pyron (I) a) 3, 4 g des nach Beispiel 5 a) erhaltenen Produktes werden in 680 ml Methanol ("Merck", zur Analy- se) gelöst und mit 26 ml konz. Salzsäure sowie 26 ml destilliertem Wasser versetzt. Nach 16 h Rückflusskochen giesst man das Reaktionsgemisch aufWasser. Der ausgefallene kristalline Rückstand
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ein # max von 297 bis 300 my (e= 3520) zeigt. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus wenig Aceton und Methylenchlorid ! Aceton erhält man ein reines Produkt mit den Daten : Schmp. : 239 bis 2400C UV : max 2 299 bis 300 mp.
(E= 5790) Charakteristische IR-Banden : 3440,1690 bis 1720, Schulter bei 1735,1620, 1530 cm-1.
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ges Begleitprodukt. Das nachfolgende Eluieren mit zirka 1 l Methylenchlorid liefert nach dem An- spritzen mit Äther das gewünschte a-Pyron mit den gleichen für das umkristallisierte Produkt oben angegebenen Daten. e) 800 mg des nach 5 a) erhaltenen Produktes werden in 3 ml absolutem tert. Butanol gelöst und mit
225 mg Kalium-tert. butylat versetzt. Nach 50 min Rühren zwischen 45 und 550C wird das Reak- tionsgemisch auf Wasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
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300 ml Methylenchlorid das gewünschte a-Pyron, das nach dem Anspritzen mit Äther durchkri- stallisiert.
Physikalische bzw. spektrale Daten wie bei a). d) 380 mg des nach 6. erhaltenen Produktes werden mit 60 ml Methanol, 5 ml Wasser und 5 ml konz.
Salzsäure 16 h am Rückfluss gekocht. Danach wird auf Wasser gegossen, der ausgefallene Nieder- schlag abfiltriert und getrocknet (330 mg Rohausbeute). Aus wenig Aceton sowie Methylenchlorid/
Aceton wird umkristallisiert. Man erhält das a-Pyron mit den gleichen Daten, wie unter a) ange- geben.
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In Stickstoffatmosphäre werden 40, 1 g Trimethylsulfoniumjodid in einer Lösung von 26, 5 g 3-Äthoxy-#3,5,14-pregnatrien-20-on-21-al-21-dimethylacetal in 380 ml absolutem Tetrahydrofuran und 76 ml absolutem Dimethylsulfoxyd suspendiert. Innerhalb 1 h wird bei 00C eine Lösung von Natriumdimethylsulfinyl-methylid (dargestellt aus 4, 19 g Natriumhydrid in 180 ml absolutem Dimethylsulf- oxyd bei 70 bis 75 C bis zur Beendigung der H-Entwicklung) unter Rühren zugetropft.
Nach l h Rühren bei 00C und 3, 5 h Rühren bei 20 bis 250C giesst man das dunkelgefärbte Reaktionsgemisch auf 3, 3 l Phosphatpuffer (PH 7), wobei das Reaktionsprodukt kristallin ausfällt. Nach Stehen über Nacht filtriert man das Kristallisat ab, wäscht es gut mit Wasser und befreit es im Hochvakuum von
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P205 trocknen). Maner-Schmp. 153 bis 1540C (sintern ab 135 C), das ohne weitere Behandlung in die Folgereaktion einge- setzt wird.
Charakteristische IR-Banden : 1650 (spitz), 1625 (spitz), 1215,1170, 1095,1080 cm, kein C =O UVL: #max: 239 bis 240 mijn, E = 20200. b) #4,14-Bsnor-choladien-3-on-21-al-20,22-bromehydrin Eine Lösung von 25 g 3-Äthoxy-20, 22-oxydo-#3.5.14-bisnor-cholatrien-21-al-dimethylacetal in
490 ml Aceton ("Merck"p. A.) und 490 ml Tetrahydrofuran (Merek"rein") werden mit 150 ml de- stilliertem Wasser und 150 ml wässeriger 48%iger Bromwasserstoffsäure ("Merck") versetzt und
1 h unter N2 am Rückfluss gekocht. Danach wird abgekühlt, die Lösungsmittel im Vakuum weitgehend abdestilliert und in etwa 4 l Wasser eingegossen. Das ausgefallene Kristallisat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über P20 im Vakuum getrocknet.
Man erhält 23, 5 g rohes gelbbraunes #4,14-Bisor-choladien-3-on-21-al-20-al-20,22-bromhydrin vom Schmp. 205 bis 2080C (vorher Sintern), das ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt wird.
Beilsteinprobe : positiv
Charakteristische IR-banden: Enoläther- und Acetalbanden nicht mehr vorhanden neue Banden : 2725,3460 (breit), 1720,1660 (breit) Schultern bei 1630 und 1610 cm -1. c) 20,22-Oxydo-#4,14-bisnor-choladien-3-on-21-al
1. 5, 4 g #4,14-Bisnor-choladien-3-on-21-al-20,22-bromhydrin werden in 36 ml absolutem Tetra- hydrofuran gelöst und mit 54 ml Triäthylamin ('Merek") versetzt. Nach 15 h Stehen bei 200C
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inbisnor-choladien-3-on-21-al vom Schmp. 185 bis 1900C das nach dem Digerieren mit-50 C kal- tem Äther einen Schmp. von 195 bis 1970C zeigt. Nach dem Umkristalisieren aus Methyenchlo- rid/Äther ist der Schmp. 204 bis 205 C.
Charakteristische IR-Banden : 2720, 1720,1655, 1610 cm-1 UV : Àmax = 238 mijn, E = 17200.
2. 41,5 g #4,14-Bisor-choladien-3-on-21-al-20,22-bromhydrin werden in 600 ml absolutem Me- thylenchlorid gelöst und mit 250 ml absolutem Triäthylamin versetzt. Nach 17 h Stehen bei 200C werden im Vakuum (bei 30 bis 400C Badtemperatur) die Lösungsmittel bis zur Trockne abdestil- liert und der erhaltene dunkle Rückstand in Wasser eingebracht. Anschliessend extrahiert man mit
Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält
37, 8 g eines dunklen kristallinen Öls, das zur Reinigung an Kieselgel (0, 05 bis 0, 2 mm ; 70 bis
325 mesh ASTM; Fa, Merck) chromatographiert wird (Säule; h -16, # - 6 cm) Aufgetragen wird mit Methylenchlorid.
Zunächst wird mit 8 l Benzol und anschliessend mit 2, 51 Methylenchlorid eluiert. Nach dem Abziehen der Lösungsmittel erhält man nach dem Anspritzen mit Äther und
Abfiltrieren des erhaltenen Kristallisats 21, 6 g helles 20, 22-oxydo-#4,14-bisnor-choladien- - 3-on-21-al vom Schmp. 204 bis 205 C IR- und UV-Spektren sind mit dem unter a) erhaltenen
Produkt vollkommen identisch. d) 20,22-Oxydo-21-carbmoethoxymethylen-#4,14-bisnor-choladien-3-on Zu einer auf 20C abgekühlten Lösung von 7, 3 g 20, 22-Oxydo-#4,14-bisnor-choladien-3-21-al in 140 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei 0 bis 5 C zügig unter Rühren eine auf 00C ab- gekühlte Lösung von Natrium-carbmethoxymetyldiäthyl-phosphonat (Darstellung :
Zu einer Sus- pension von 535 mg Natriumhydrid in 22 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei 0 C unter
Rühren 5, 5 g Carbmethoxymethyldiäthyl-phosphonat, bis keine H-Entwicklung mehr stattfindet und die Lösung durchsichtig klar ist). Ein dabei einsetzender Temperaturanstieg sollte sofort durch intensive Aussenkühlung unterbunden werden. Nach insgesamt 40 min Rühren zwischen 0 bis 5 C' zeigt eine pH-Messung den Wert PH = 8. Danach giesst man das Reaktionsgemisch in 11 Wasser und spült mit 100 ml Methanol nach, wobei sogleich das Reaktionsprodukt kristallin ausfällt.
Nach dem Abfiltrieren, Waschen und Trocknen erhält man 7, 8 g 20, 22-Oxdo-21-carbmethoxymethylen- - A'-bisnor-choladien-3-on vom Schmp. 178 bis 180 C, das nach dem Umkristallisieren aus
Methylenchlorid/Äther einen Schmp. von 1880C zeigt.
Charakteristische IR-Banden : 1710 bis 1715,1660, 1610,1290, 1265 cm UV: #max = 233 mijn, E= 22900.
Das gleiche Reaktionsprocukt eirhält man, wenn man umgekehret verfährt udn die Lössung de Steroids bei 00C auf einmal zu der Lösung des Natriumphosphonats gibt. e) 21-Carbmethoxymethylen-#4,14-bisonor-choladien-3-on-22-al 19, 1 g sorgfältig getrocknetes 20, 22-Oxydo-21-carbmethoxymethylen-#4,14-bisnor-choladien- - 3-on werden in 1, 41 absolutem Benzol gelöst, mit 18, 9 ml Bortrifluoridätherat versetztund 5 min bei 21 C gerührt. Anschliessend filtriert man das Gemisch über ein Klärschichtfilter in eine Lösung von 100 g BAHCO, in 11 Wasser, trennt die benzolische Phase ab und extrahiert die wässerige
Phase nochmals mit Benzol.
Die vereinigten benzolischen Phasen werden mit Wasser neutral ge- waschen und das Benzol im Vakuum abdestilliert. Der hinterbliebene schaumige Rückstand (18, 9 g
Trockengewicht) besteht auf Grund des IR-Spektrums aus 21-Carbmethoxymethylen-#4,14-bisnor-
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choladien-3-on-22-al,nol ('Merek"p. A.) gelöst und mit 130 ml konz. Salzsäure versetzt. Nach 17 h Rückflusskochen giesst man das Reaktionsgemisch auf 2 bis 3 l Wasser, wobei das Reaktionsprodukt anfällt. Man filtriert das Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält 6, 1 g Rohprodukt, dessen IR-Spektrum bereits die für das erwartete Reaktionsprodukt charakteristischen Banden (s. unten) aufweist.
UV: #max1 = 300 m , # = 5000 #max2 = 236 m , # = 19100.
Zur Reingewinnung des 14-Anhydro-scillarenons wird das erhaltene Rohprodukt an Al2 , Woelm, sauer, Akt.-St. II chromatographiert.
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<Desc/Clms Page number 11>
äther 1 : 1 (13 Fraktionen je 250 ml Elutionsmittel = Fraktionen 1 bis 13), dann nur mit Äther (6 Fraktionen je 500 ml Elutionsmittel = Fraktionen 14 bis 19) Fraktionen 1 bis 3 enthalten ein noch
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liefern nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel und dem Anspritzen mit Äther das erstrebte 14-Anhydro-scillarenon in reinster Form. Umkristallisiert kann aus CH2Cl2Aceton/Äther werden.
Charakteristische IR-Banden : 1735 (Schulter), 1705 bis 1715 (breit), 1655,1610, 1530 (spitz und stark) cm-1
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der Aufarbeitungsbedingungen können die Schmelzpunkte sein :
Schmelzpunkt (1) = 184 bis 1870C
Schmelzpunkt (2) = 219 bis 2200C
Die NMR-, m-, und UV-Spektren beider Modifikationen sind vollkommen identisch. Auch im Dünn- schichtdiagramm haben beide Modifikationen den gleichen Rf-Wert.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Äthoxy-20,22-oxydo-#3,5,14-bisnor-cholatrien-21-al-dime- thylacetal wird wie folgt hergestellt : a) #495),14(15)-Pregnadien-3,20-dion-21-al-21-dimethylacetal
12 g durch übliche Verseifung mittels Kaliumhydrogencarbonat in Methanol aus A'"-Pregnadien- - 21-ol-3, 20-dion-acetat erhaltenes A-Pregnadien-21-ol-3, 20 (Schmp. 140 bis 141 C) werden in 240 ml Methanol"Merk" gelöst und auf 600C erwärmt. Sogleich nach Zugabe von 0, 56 ml Eisessig setzt man der Lösung 19 g Kupfer-((II)¯acetat sowie 180 ml 80%iges (wässeriges) Methanol zu und rührt anschliessend 20 min bei 60 C.
Danach filtriert man nach dem Abkühlen von den festen Bestandteilen ab, und rührt die blaugrüne Reaktionslösung mit 60 g vorbehandeltem Lewathit S 100 (zweimal mit je 2, 5 I 4 n Salzsäure rühren, abdekantieren und mit Wasser neutral waschen) bis sie farblos ist. Danach filtriert man erneut ab, wäscht mit Methanol und engt im Vakuum ein. Man versetzt die trübe Lösung mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Abziehen des Extraktionsmittels erhält man 13,7 g #4,14-Pregnadien-3,20-dion-21-al als gelbes zähflüssiges Öl, das ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingesetzt wird.
Zur Acetalisierung löst man 13,6 g des oben erhaltenen Reaktionsproduktes in 360 ml 1% Chlor- wasserstoff enthaltendem absolutem Methanol, erhitzt das Reaktionsgemisch anschliessend 2 h am Rückfluss und giesst es danach auf 300 ml Wasser, das 15 g Kaliumcarbonat enthält. Man extrahiert mit Methylenchlorid und erhält nach dem Abziehen des Lösungsmittels 13, 7 g öliges Reaktions- produkt, das zur weiteren Reinigung an Al, Os, Woelm, neutral, Akt.-St. II, chromatographiert wird Säule: h = 20, # = 3 cm). Aufgezogen und eluiert wird mit Benzol/Petroläther 1 : 1.
Nach Durchsatz von 1, 5 1 Eluationsmittel erhält man nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel sowie nach dem Verreiben mit Petroläther und Abfiltrieren 9, 2 g kristallines A'-Pregnadien-
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3, 20-dion-21-al-21-dimethylacetalUV : Amax 239 mijn, E = 18650. b) 3-Äthoxy-#3,4,14-pregnatrien-20-on-21-al-21-dimethylacetal
15 g #4,14-Pregnadien-3,20-dion-21-al-dimethylacetal werden in 150 ml absolutem Dioxan so- wie 15 ml Orthoameisensäuretriäthylester suspendiert bzw. gelöst und nach Zugabe von 1, 5 g p-To- luolsulfonsäure 1 h bei 200C gerührt. Danach giesst man die dunkelgefärbte Lösung auf ein Gemisch von 210 ml Wasser, 15 ml Pyridin und 40 ml Methanol, wobei das Reaktionsprodukt kristallin aus- fällt.
Nach dem Abfiltrieren, Waschen und Trocknen des Kristallisats erhält man 15, 3 g gelbge-
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5, -pregnatrien-20-on-21-al-21-dimethylacetalUV : max = 239 mti, e = 21150.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von (Androst-17ss-yl)-α-pyronen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 EMI12.2 EMI12.3 EMI12.4 EMI12.5 EMI12.6 EMI12.7 EMI12.8 EMI12.9 <Desc/Clms Page number 13> in der R2 und R3 niedere Alkylreste bedeuten, in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln zu den entsprechenden 21-Carbalkoxymethylen-20, 22-oxydosteroiden der Formel EMI13.1 umsetzt, diese dann mit Säuren isomerisiert und die erhaltenen 21-Carbalkoxymethylen-20-for.myl-verbin- dungen der Formel EMI13.2 anschliessend, gegebenenfalls nach saurer oder alkalischer Verseifung der Carbalkoxygruppe zur Carbonsäuregruppe, in an sich bekannter Weise sauer oder alkalisch cyclisiert.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT217370A AT340606B (de) | 1967-06-16 | 1970-03-09 | Verfahren zur herstellung von (androst-17beta-yl)-alfa-pyronen |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF0052707 | 1967-06-16 | ||
| DEF0053332 | 1967-08-25 | ||
| AT568468A AT312820B (de) | 1967-06-16 | 1968-06-14 | Verfahren zur Herstellung von (Androst-17β-yl)-α-pyronen |
| AT217370A AT340606B (de) | 1967-06-16 | 1970-03-09 | Verfahren zur herstellung von (androst-17beta-yl)-alfa-pyronen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA217370A ATA217370A (de) | 1977-04-15 |
| AT340606B true AT340606B (de) | 1977-12-27 |
Family
ID=27421711
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AT217370A AT340606B (de) | 1967-06-16 | 1970-03-09 | Verfahren zur herstellung von (androst-17beta-yl)-alfa-pyronen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT340606B (de) |
-
1970
- 1970-03-09 AT AT217370A patent/AT340606B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA217370A (de) | 1977-04-15 |
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