DE1668009C3

DE1668009C3 - Verfahren zur Herstellung von (Androst-17beta-yl) -alpha-pyronen

Info

Publication number: DE1668009C3
Application number: DE19671668009
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dipl.-Chem. Dr. 6238 Hofheim; Radscheit Kurt Dipl.-Chem. Dr. 6233 Kelkheim; Fritsch Werner Dipl.-Chem. Dr. 6232 Neuenhain; Haede Werner Dipl.-Chem. Dr. 6238 Hofheim Stäche
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1967-08-25
Filing date: 1967-08-25
Publication date: 1976-06-24

Description

10 HC

isomerisiert und anschließend mit Säuren oder is Basen cyclisiert oder die Carbalkoxygruppe zunächst sauer oder alkalisch verseift und die erhaltene Carbonsäure anschließend sauer oder alkalisch cyclisiert und gegebenenfalls hydrolysiert Ketal-. Ester- oder Äthergruppen wieder ketatisiert, verestert oder veräthert bzw. Ketal-, F.ster- oder Äthergruppen anschließend verseift b/w. in dei einer Ätherspaltung unterwirft.

(Ils

HC

Es ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von jAndrost - 17/i - yl) - « - pyronen bekannt, das von 14uH-Pregnan-20-on ausgeht und über zahlreiche Stufen verläuft (F. Sond he imer, Chemistry in Britain I, 454, 1965).

Ferner wurde bereits vorgeschlagen (Androst-I7^.yl)-_f,-pyrone durch Wittig-Reaktion von 21-Dialkoxy-20-keto-steroid-Derivaten mit Oxymethyl-triphenylphosphonium-halogeniden und anschließenden Ringschluß herzustellen (DT-OS 1618 437).

Es wurde nun gefunden, daß diese Verbindungen auch auf einem anderen Wege hergestellt werden können.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (Androst-17,7-yl)-a-pyronen der allgemeinen Formel I

eine offene oder ringförmige Aceialgruppierunp be-

deutet und Y die oben angegebene Bedeutung hai,

wobei jedoch in 3- und 15-SteUung vorhandene Keio-

gruppen, wie oben angegeben, geschützt sind, mit

Trimethy !sulfonium- oder 'rrimeihylsullOxonium-

halogeniden der Formeln 111 b/w. IV in (legenwarl

;15 von wasserfreien organischen oder anorganischen Basen

(Cll,),SHal (III)

(1)

40 (C\\,h S-IIaI'

(IV

in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, die erhaltenen -20,22-oxido-stcroidverbindungcn mit Halogenwasserstoffsäuren umsetzt, die erhaltenen HaIohydrinverbindungen der Formeln VlI

CHO

55

in der Y eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte

<v -Gruppe OH

eine I³- oder I²- oder I³ⁱ⁵-Enolätber- oder I³- oder

I²-oder I³⁵-Enolestergruppe oder eine I³-oder I²- oder I³'⁵-Enamingruppe bedeutet, wobei in A- oder

5-. 9-. 11- und/oder !^Stellung eine Doppelbindung,

CH₂HaI OH

oder

(VII)

60

65 (IK)

(■■

Hai

mit organischen oder anorganischen Hasen /u den

5 ' 6

entsprechenden 21 -Oxo- 20,22- oxido-steroid verbin- Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten orgadungen umsetzt, diese mit Carbalkoxy-methyldialkyl- nischen Lösungsmitteln oder mit Carbalkoxymetnylphosphonaten der allgemeinen Formel IX triphenylphosphoranen der Formel X

'² \ ^s (C₆Hs)₃P = CH-CO₂R₃ (X)

P-CH₂-CO₂R₃ (IX)

_R / in der R,, die obige Bedeutung hat, zu den entsprc-

^Κ2^υ chenden" 21 - Carbalkoxymethylen - 20,22 - oxido-

in der R₂ und R₃ niedere Alkylreste bedeuten, in io steroiden der Formel XI

CH = CH -CO₁R₃

C CH-,

i\

umsetzt, diese dann mit Säuren zu den 2l-Carbalkoxymethylen-20-forrnyl-verbindungen der Formel XIl

CH = CH CO₁R.,

I Τ

isomerisiert und anschließend mit Säuren oder Basen 35 gruppen wieder ketalisiert, verestert oder veräthert

cyclisiert oder die Carbalkoxygruppe zunächst sauer bzw. Ketal-, Ester- oder Äthergruppen anschließend

oder alkalisch verseift und die erhaltene Carbonsäure verseift bzw. einer Ätherspaltung unterwirft,

anschließend sauer oder alkalisch cyclisiert und gege- Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft beispiels-

benenfalls hydrolysierte Ketal-, Ester- oder Äther- weise nach folgendem Schema:

(CH₃)₃S Hai

(ΙΠ)

CHO

C-CH₂HaI
OH

Il

oder (CH,)₃S'Ha!

(IV)

CHO

C-CH₂OH

Hai

oder

B
HHaI

HC

(V)

C CH₁

CHO

C CH₂

(VII)

^:ort setzung

R₁O O

" \τ

P-CH-COOR, (IXI R₂O

oder (QHj).,P ^- CH — COOR., (X)

CH = CH - CO₂R, i
C CH₂

CH = CH -CO₁R.,

C-CHO

•■'■Y-'Y

Y Y

(Xl)

CK/

H oder B

(XlI)

(1)

wobei Y, Hal. R₁, R₂ und R., die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Gegebenenfalls vorhandene Wasserstoffatome in 5- und 14-Stellung am Steroidgerüst können sich jeweils in α- oder in ^-Konfiguration befinden.

Nach einer von Sondheim er beschriebenen Synthese gelangt man nur zu 14aH-Bufadienolidcn, die keine oder nur sehr geringe Herzwirksamkeit besitzen, nicht jedoch zu den entsprechenden, sehr herzwirksamen 14/-'-OH- bzw. 14,15/i-Oxido-Verbindungen. Im Gegensatz dazu gestattet das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung von 114(15)-Bufadienoliden. welche leicht in die 14/i-OH- oder ! 4,15/i-Oxido-Verbindungen überführt werden können.

Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise die 21-Acetale folgender Steroide in Betracht:

3-Hydroxy- I⁵- oder - l^J-pregnen-20-on-21-ale. 3.15-Dihydroxy- I⁵- oder - I⁴-pregnen-20-on-

21-ale und
3-Hydroxy- I^s- oder I⁴-Pregnen-15.20-dion-

21-al-l 5-ketale der 3«-, 3//-, 14a- und 14/J-Reihe. 3-Hydroxy- 1^4M- oder - 1^5l4-pregnadien-20-on-

21-ale der 3<i- und 3/i-Reihe, 3-Hydroxy-pre gnan-20-on-21 -ale,

3,15-Dihydroxy-pregnan-20-on-21 -ale und 3-Hydroxy-pregnan-15,20-dion-21-al-15-ketale

der 3d-, 3/i-, 5a-, 5(i-, 14a- und 14/i-Reihe sowie 3 - Hydroxy - I¹⁴ - pregnen - 20 - on - 21 - ale der 3a-, 3/i-, 5a- und 5/?-Reihe.

Weiterhin können beispielsweise die 21-Acetale der 3-Ketale, -Thioketale, -Enamine, -Enoläther und -Enolester folgender Steroide verwendet werden:

3-Kelo- I^4u-pregnadien-20-on-21-ale sowie 3-Kcto-pregnan-20-on-21-alc, 3-Keto - pregnan -15.20 - dion - 21 - al -15 - ketale

und
3-Keto- l5-hydroxy-pregnan-20-on-21-ale der 5d-, 5/I-. 14a- und 14/^-Reihc.

Weiterhin kommen von obigen Steroidverbindungen auch solche in Betracht, die zusätzlich eine I¹"¹"- oder !""^-Doppelbindung aufweisen.

Weiterhin kommen die in 3- und oder 15-Ste!lung verestcrten und/oder veräthcrten Derivate der genannten Steroidverbindungen in Frage.

Als Carbonsäuren, mit denen die Hydroxygruppen verestert sein können, seien beispielsweise genannt aliphatische gesättigte oder ungesättigte Carbonsäuren mit 1 bis 20 C-Atomen, z. B. Ameisensäure. Essig· säure. Propionsäure. Palmitinsäure. Stearinsäure, ölsäure, aromatische Carbonsäuren, wie z. B. Bcnzoe säure, araliphatische, wie Phenylessigsäure und cyclo aliphatische. wie Cyclohexancarbonsäure. Als Reste, mit denen die 3- und/oder 15-Hydroxy gruppen verethert werden können, kommen z. B. ii Frage: aliphatische Alkylreste, wie z. B. Methyl ode Äthyl, cycloaliphatische, wie z. B. Cyclohexyl, arali phatische Reste, wie z. B. der Benzylrest, sowie gege benenfalls substituierte Tetrahydropyranylreste. Al Substituenten am Tetrahydropyranring kommen bei spielsweise Carboxyl- bzw. Carbalkoxy-. niedere Alkyl und Alkenylreste in Frage. So können auch beispiels weise die analog J. Am. Soc. 73, 5270 (1951), leicti zugänglichen Tetrahydropyran-Derivate der Formi

il

3-Keto- 1⁴-pregnen-20-on-21-ale,

3-KeU?- !"-pregsen-¹1,20-dion-21 -al-15-ketale.

3 - Keto - I⁴ - pregnen -15 - hydroxy - 20 - on - 21 - ale

der 14»i- und !4,*-Reihe und 3 - Keto - 1¹⁴ - pregnen - 2ϋ - on - 2 i - aie der 5«- " und 5^-Reihe,

in der R, und R₂ Wasserstoff oder Alkylreste und F

609 62fi/6i

ίο

die Carboxylgruppe oder cine Carbalkoxygruppe in die Folgereaktion eingesetzt werden. Die Ausbeu-

bedeuten, verwendet werden. Die als Ausgangsstoffe ten sind quantitativ.

verwendeten Tetrahydropyranyl-Steroidderivate kön- Dann überführt man die 2l-Dialkoxy-20.22-oxidonen wie in Patentanmeldung F 50421 IVb/12o steroide V zunächst durch Behandlung mit Halogen-(Fw 5204) beschrieben hergestellt werden. 5 wasserstoffsäuren, wie z. B. Chlorwasserstoff-. Brom-Ais Enoläther-, Enolester- und Enaminderivatc, wasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, in inerten Lodie sich von den obengenannten 3-Keto-steroidver- sungsmitteln in die 21 - Oxo - 20,22 - halohydrinbindungen ableiten, kommen Derivate mit niederen steroide VlI, wobei man zweckmäßigerweise in Ge-Alkylgruppein, wie der Methyl- oder Äthylgruppe, in genwart von Wasser arbeitet, um die 21-Dialkoxy-Frage, als Thioketalderivate solche niederer Alkan- io gruppen gleichzeitig zur 21-Oxo-gruppe zu hydrolydithiolc, wie z. B. Äthandithiol. sicrcn. Dabei werden gleichzeitig auch andere hydro-

Weiterhin kommen als Ausgangsstoffe noch solche lyseunbeständige Gruppen im Sleroidmolekül. wie

Derivate der genannten Steroidverbindungen in Frage. beispielsweise Ketal-, Acetal- oder Pyranyläthergrup-

die in 4- und/oder 6-Stellung Hydroxygruppen tragen. pen, gleichfalls hydrolysiert. Als Lösungsmittel bc-

die ebenfalls veräthert oder verestert sein kön- is nutzt man vorzugsweise mit Wasser mischbare Lo-

nen. sungsmittel wie z. B. Alkohole. Aceton. Dimethyl-

Die 21-Acetale können aus den genannten Steroid- formamid. Aber auch mit Wasser nicht oder nur verbindungen beispielsweise analog HeIv. Chim. schlecht mischbare Lösungsmittel, wie z. B. Chloro-Acta 22, 1132 (1939) hergestellt werden. Zur Acetali- form. Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan können versierung der Aldehydgruppe in 21-Stellung kommen 20 wendet werden. Die Halohydrinbildung mit gleichdabei einwertige aliphatische Alkohole, z. B. Methyl- zeitiger Hydrolyse der Acetal-. Ketal- und Pyranyl- und Äthylalkohol, araliphatische Alkohole, wie z. B. äthergruppen erfolgt zwischen 0 C und der Siede-Benzylalkohol und zweiwertige Alkohole, wie bei- temperatur der verwendeten Lösungsmittel, vorzugsspielsweise Äthylenglykol und Neopentylglykol in weise bei Zimmertemperatur bis zu SO C. Die Aus-Frage. 25 beute ist quantitativ.

Die genannten Alkohole können ebenso zur Ketali- ' Die Halogcnwasserstoffabspaltung aus den 21 -Oxo-

sierung der gegebenenfalls in 3- und 15-Stellung vor- 20.2">-halohydrin-steroiden VIl zu den entsprechen-

handenen Ketogruppen verwendet werden. den 20.22-Oxidoverbindungen der Formel VIl wird

DL Umsetzung der 21 -Acetal-20-oxo-steroid- unter schonenden Bedinguncen. die die gegenüber

derivate der allgemeinen Formel II erfolgt mit Tri- 30 Alkalien sehr empfindliche" 21-Oxo-eruppc" intakt

methylsulfonium- bzw. Trimethylsulfoxonium-halo- " läßt, mit Halogenwasserstoff abspähenden Basen

geniden der allgemeinen Formel III bzw. IV. die bei durchgeführt. Als Basen kommen organische Basen,

der Reaktion mit Basen in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Triäthylamin. Diäthylanilin.Pyridin. Chino-

intermediar die Trimethylsulfonium- bzw. Trimethyl- Hn. Collidin. l,5-Diazabicyclo-(4,3.0)-nonene zur An-

sulfoxonium-ylide bilden, die dann mit II zu den ent- 35 wendung. wobei man gegebenenfalls ein inertes mit

sprechenden 20.22-Oxido-steroiden V reagieren. diesen Basen mischbares Lösungsmittel, wie z. B.

Als Basen kommen hauptsächlich organomctal- Tetrahydrofuran. Benzol, Essiuester. als Verdünnungs-

lische Basen wie Alkali- und Erdalkalihydride, -amide mittel verwendet. Auch anorganische Basen, wie z. B.

und -alkoholate, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Natriumbikarbonat, Soda oder Pottasche, können

-amid, -tert..-butylat, -methylat, das Dimethylsulfinyl- 40 Verwendung finden Man arbeitet bei Temperaturen

anion CH₃SOCHi sowie Alkali- und Erdalkali- zwischen -6O⁰C und den Siedetemperaturen der

alkyle und -aryle, wie z. B. Phenyllithium, η-Butyl- verwendeten Basen bzw Lösungsmittel vorzugsweise

lithium oder Tntylnatnum zur Anwendung. zwischen OC und Zimmertemperatur Auch hierbei

Als Losungsmittel fur die Umsetzung mit den SuI- verlaufen die Umsetzung quantitativ Die entstan-

foniumverbmdungen III oder IV eignen sich Di- ₄₅ denen 21 - Oxo- 20 22- oxido- steroid -derivate VIII

methylsulfoxyd, Dimethylformamid, Äther, wie z. B. werden entweder mit Carbalkoxy-mcthyld.alkylphos-

Diathylather, Tetrahydrofuran. Dioxan. Diglym. aro- phonaten der allgemeinen Formel IX in Gegenwar.

ΓίΐΐνίΐΗί Kohlenwasserstoffe, wie von wasserfreien^asen in inerten organischen Lo-

z.B. Benzol, Toluol Hexan oder auch Gemische sungsmitteln oder mit den entsprechenden Triphcnyl-

dieser Lösungsmittel. Zweckmäßig lost man die ₅₀ phosphin-carbalkoxymethylenen der Formel X «

Steroidkomponente in einem Gemisch aus Dimethyl- inerten organischen Lösungsmitteln umgesetzt,

sulfoxyd und Tetrahydrofuran, suspendiert darin 1 Als Phosphonate verwendet man vorzugsweise

bis 5, vorzugsweise 2 bis 3, Molaquivalente Tnmethyl- Carbmethoxymethyldimethyl- bzw -diätbylphospho-

SSi^äSSSJSS^S^^ a,k^AaH h^ride^ ^^Γ**?&£*

vorzugsweise 0 te +5"C L. Die Reaktionen SSS^ÄS^^^^SÄ

hegen zwischen 5 Minuten und etwa «Stunden; oder Kaliumhydrid, amSf-meS äthylat odei

nn allgemeinen ist die Umsetzung zwischen 1 und no -ten Kntviat - ΰ · ^mci"J^r!^ai' ^u"^J - η

,2 Stufen beendet. Bei Verwendung von Tri_raeth"^d C^ESft βΙ^Ξ^Ϊ^Η^«

sulfoxoniumjodid verfahrt man zweckmäß g in ahn- Formpl viii J^a ^v?^roraaunS^en °^er Z,_niKrha

«eher Weise, nur führt man die Reaktion bef **c^ S^iÜSSJ^S Su^/of^

Temperaturen, vorzugsweise be, Zimmertemperatur Lösuni oder Susp^slo^ von eineTder genannt«

U₁C entstandenen 21-D»aikoxy-2u.22-ox,do-stero«d-^' lellL·^'^"' If ^^narl^mc-: ^'"S

derivate V werden nach allgemeL bekannten^- 5^^Α3^^^2<ΑίΞ^

methoden isoliert und können ohne weitere Reinigung zugeben ^g anaeren oeiden KeaKtionsp*

Sowohl die Base als auch das Phosphonat werden vorzugsweise in stöchiomctrischen Mengen, bezogen auf die Carbonylkomponcntc, verwendet. Sie können aber auch mit 1 bis 6 Moläquivalcntcn Überschuß eingesetzt werden. Die Umsetzung wird bei Temperaluren zwischen -50⁰C und den Siedetemperaturen der benutzten Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise zwischen — 10 und + 10" C. Die Reaktionszeiten können zwischen einer Minute und etwa 48 Stunden liegen, im allgemeinen ist die Umsetzung zwischen 5 und 60 Minuten beendet.

Bei der Umsetzung mit Triphcnylphosphincarbalkoxymelhylencn verwendet man als Phosphorane vorzugsweise Triphenylphosphincarbmethoxy- bzw. Triphenylphosphincarbäthoxymethylene. Als Lö- '5 sungsmittel kommen die obengenannten in Betracht. Dabei wird vorteilhaft eine Lösung des Steroids mit 1 bis 10 Moläquivalenten Phosphoran, vorzugsweise 1 bis 5 Moläquivalenten, unter Slickstoffatmospharc I bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 16 Stunden bei Temperaturen zwischen 0⁰C und den Siedetemperaturen der Lösungsmittel verwendeten umgesetzt.

Bei beiden Varianten werden die Reaktionsprodukte nach allgemein bekannten Methoden isoliert. Die Ausbeuten sind quantitativ.

Die Isomerisierung der 20,22-Oxidogruppe der erhaltenen 21 - Carbalkoxy - methylen - 20,22 - oxidosteroid-derivatc XI zur 20-Formylgruppe erfolgt in üblicher Weise mittels Säuren in inerten organischen Lösungsmitteln. Als Säuren finden Lewis-Säuren, wie z. B. BF₃, Ätherat, AlCl₃, MgBr₂, SnCI₄, ZnCl₂, FeCl₃, TiCl₃, TiCU, organische Säuren, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mincralsäurcn, wie z. B. Salzsäure, Schwefeisäure. Phosphorsäure, Polyphosphorsäurc, Perchlorsäure, Brom- und Jodwasserstoffsäure oder Gemische dieser Säuren Verwendung. Bei zusätzlicher Verwendung von Lösungsmitteln kommen hauptsächlich Alkohole, z.B. Methanol, tert.-Butanol. Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Diglym, Ester, z. B. Essigester, aromatische, aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Cyclohexan, η-Hexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform-, Schwefelkohlenstoff, oder deren Gemische zur Anwendung. Je nach Art der Lösungsmittel und Reaktionskomponenten wird die Isomerisierung bei Temperaturen zwischen — 50⁰C und den Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmitteln bzw. Säuren durchgeführt. Dabei findet schon in vielen Fällen im Anschluß an die Isomerisierung teilweise Cyclisierung zum a-Pyron statt.

Besonders vorteilhaft für die Isomerisierung der 21 - Carbalkoxymethylen - 20,22 - oxido - gruppierung zur 21 -Carbalkoxymethylen-20-fonnyl-gnippierung ist 1 bis 60 Minuten langes Bebandeln der Steroidkomponenten mit überschüssigem BF₃-Ätherat in möglichst unpolaren Lösungsmitteln wie z. B. Benzol, Cyclohexan, Tetrachlorkohlenstoff oder einem Gemisch aus diesen, bei Temperaturen von 0 bis 40⁰C. Auch hier werden annähernd quantitative Umsätze erzielt

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XiI werden durch allgemein bekannte Arbeiis- «5 weisen isoliert und bei saurem oder basischem RingschlvB in gwigsrier, oder "^sserfreie".' «^sangsmittHn in Lösung oder Suspension unter Zusatz geeigneter Säuren oder Basen cyclisiert. Als Säuren kommen anorganische Säuren, wie z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäuren, Natriumhydrogensulfat. Chlorwasserstoffgas, organische Säuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäurc, Oxalsäure, Essigsäure, Ameisensäure. Lewissäuren, wie z. B. Bortrifiuorid. ferner Pyridinhydrochlorid, Essigsäureanhydrid und andere saure Agenlicn in Betracht. Die Reaktion wird durchgeführt in homogener oder heterogener Phase bei Temperaturen von —20" C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 20" C und der jeweiligen Siedetemperatur des Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole, z. B. Methanol. Äthanol, Isopropanol, tert.-Bulanol, Glykol. Diäthylenglykol, Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran. Dioxan, Glykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimcthyläther, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Hexan, Ketone, z. B. Aceton, ferner Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Gemische der genannten Lösungsmittel in Frage. Die Reaktionszeiten können zwischen 20 Minuten und 48 Stunden liegen.

Bei alkalischem Ringschluß kommen als Basen vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalialkoholate. wie z.B. Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat. -hydroxydc. wie z. B. Calciumhydroxyd. Bariumhydroxyd, -amide, -hydride in Betracht.

Die Ausbeuten können in beiden Fällen bis zu 80"» der Theorie betragen.

Falls bei diesen Reaktionen hydrolysierbare Gruppen, wie Ketal-. Äther-, Ester-, Enoläther- oder Enolestergruppen hydrolysiert worden sind, können diese anschließend gewünschtenfalls nach den allgemeinen üblichen Methoden wieder eingeführt werden.

Das erfindungsgemäßc Verfahren ist sehr überraschend, es war z. B. nicht vorauszusehen, daß (1,/i-Oxido-Aldchyde, die in der Regel recht unbeständig und deshalb nur schiecht zugänglich sind, hier als 21-Oxo-20,22-oxido-steroid-derivate nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in einfacher Weise und in fast quantitativer Ausbeute erhalten werden können, ohne daß dabei unter dem Einfluß der halogenwasserstoffabspaltenden Basen die Aldehydgruppc Nebenreaktionen (z. B. Aldolkondensationen, Cannizzaroreaktion) eingeht. Weiterhin konnte nicht erwartet werden, daß die 21-Oxo-20,22-oxido-stcroidderivate mit den Anioncn der Carbalkoxymethyldialkyl-phosphonaten bzw. mit den Triphenylphosphin-carbalkoxy-methylenen streng selektiv nur mil der 21-Oxogruppe und nicht auch mit der 20,22-Oxidogruppe reagieren, sowie daß die 21-Oxo-20,22-oxido-steroide trotz ihrer starken Alkaliempfindlichkeit sehr glatt und schnell mit dem start basisch wirkenden Anionen der Carbalkoxymethyl dialkyl -phosphonate nur unter Olefinierung dei 21-Oxogruppe ohne Aldehyd-Nebenreaktionen rea gieren.

Die Verfahrensprodukte haben wertvolle pharma kologische Eigenschaften. Sie zeigen beispielsweisi neben inotroper und cardiovasculärer auch eine diure tische Wirkung. So können auch als Zwischenpro dukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwende werden.

In den füJgenden Beispielen wurde stets unte Stickstoffatmosphäre gearbeitet. Die IR-Spektrei ■wurden ··-> KR' gf r«esscn. die UV-Sprkin-π ir. Msfiha nol.

Beispiel 1

(3/i-Mydroxy- l⁵-androstcn-17/;-yl)-.i-pyron
= 3/i-~Hydroxy-5/i,14«-bufa-5.20,22-trienolid

1. 3-Tetrahydropyranyläthcr des 3/i-Hydroxy-20,22-oxido- ^-bisnor-cholen^l-al-dimclhylacctals

al Herstellung des 3-TetrahydropyranyUilhcrs
aus der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung

44.5 g 3/>-Hydroxy- I⁵-pregnen-20-on-21 -oxodimelhylacetal werden in 330 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre mit 16 ml frisch destilliertem Dihydropyran und einigen Tropfen Phosphoroxychlorid versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird in Natriumbicarbonatlösung gegossen, das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus η-Hexan umkristallisiert. Man erhält 51 g Tetrahydropyranyläther des 3/i-Hydroxy-I⁵ - pregnen - 20 - keto - 21 - oxo - dimethylacelals. Schmp. 78 bis 95⁰C.

b) 13,2 g Trimcthylsulfoniumjodid werden in einer Lösung von 13.2 g 3-Tetrahydropyranyläther des 3/J - Hydroxy - 20 - oxo - I⁵ - pregnen - 21 - al - dimcthylacctals in 200 ml abs. Tetrahydrofuran und 40 ml abs. Dimethylsulfoxyd suspendiert. Innerhalb von 30 Minuten wird bei 0"C eine Lösung von Natriumdimcthylsulfinylmethylid in abs. Dimethylsulfoxyd (dargestellt aus 1,44 g Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxyd) unter Rühren zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C und 2 Stunden Rühren bei 20' C gießt man das Reaktionsgemisch auf 1,2 1 mit Phosphatpuffer (pH 7) versetztes Wasser, wobei nach einiger Zeit das Reaktionsprodukt in weißen Kristallen ausfällt. Nach dem Abfiltrieren. Waschen mit Wasser und Trocknen über P₂O₅ im Vakuum erhält man 13.5 g 3-Tetrahydropyranyläther des 3/i- Hydroxy- 20.22 -oxido- 1⁵-bisnor-cholen-21-aldimcthylace'.als vom Schmp. 93 bis 95" C (nicht scharf), das frei von Verunreinigungen ist und ohne Weiterbehandlung in die Folgereaktion eingesetzt wird.

IR-Spcktrum: keine CO-Bandc mehr vorhanden.

c) Zu einer Suspension von 2,23 g Trimcthylsulfoxoniumjodid in 7 ml abs. Dimethylsulfoxyd und 33 ml abs. Tetrahydrofuran wird bei 20" C eine Lösung von Natrium-dimcthylsulfinylmethylid in Dimethylsulfoxyd (dargestellt durch 1 stündiges Erwärmen von 240 mg Natriumhydrid in 10 ml abs. Dimethylsulfoxyd auf 70⁰C, bis alles Hydrid verbraucht ist) unter Flühren zugetropft. Nachdem weitere 20 Minuten bei 20" C gerührt wird, wird in einer Portion eine Lösung von 2,2 g des 3-Tetrahydropyranyläthers des 3/J-Hydroxy-20-oxo- 1^s-pregnen-21-al-dimethylacetals in 5 ml abs. Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 6³/* Stunden Rühren bei Zimmertemperatur gießt man das Reaktionsgemisch auf mit Phosphatpuffer (pH = 7) versetztes Wasser, wobei nach einiger Zeit ein Kristallisat ausfällt. Man filtriert es ab. wascht es mit Wasser neutral und trocknet es über P₂O₅ M-n erhält 125 g 3-Trtrah7<?"*fyrs^s>y?- älhcr des 3/i - Hydroxy - 20,22 - oxido - 1⁵ - bisnorchoSrr.-^l-al-dimethylacetals mit den gleichen physikalischen und spektralen Befunden wie unter b) angc-

2. 3/i-Hydroxy-21-oxo- l⁵-bisnor-cholen-20,22-bromhydrin (VlI)

L-ine Lösung von 16,8 g des Tctrahydropyranyls äthcrs des 3/(-Hydroxy-20,22-oxido- l⁵-bisnor-cholen-21-a!-dimethylaccials in 336ml Aceton (»Merck«. zur Analyse) und 336 ml Tetrahydrofuran (»M c r c k«. rein) werden mit 100 ml dest. Wasser und 100 ml wäßriger 48%iger Bromwasserstoffsäure versetzt und ίο 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Danach wird abgekühlt, die Lösungsmittel im Vakuum weitgehend abgezogen und in etwa 1,5 1 Wasser eingegossen. Das ausgefallene Kristallisat wird abfiltncrt. mit Wasser gewaschen und über P₂O₅ im Vakuum gctrocknet. Man erhält 15,3g 3/<-Hydroxy-21-oxol⁵-bisnor-cholen-20,22-bromhydrin vom Schmp. 114 bis 115° C. lR-Spektrum. Acetal- und Pyrany!ätherbanden nicht mehr vorhanden. Neue Banden: 34Hl 1720 cm"¹.

3. 3/i-Hydroxy-20,22-oxido-21-oxo-

l⁵-bisnor-cholcn(VIII)

13.5 g rohes 3/i - Hydroxy - 21 - oxo - I⁵ - bisnorcholen-20,22-bromhydrin werden in 96 ml abs. Teti ahydrofuran gelöst und mit 146 ml abs., frisch destilliertem Triäthylamin versetzt. Nach 16 Stunden Stehen bei 20⁰C wird das Reaktionsgemisch mitsamt des ausgefallenen Triäthylaminhydrobromids in 800 ml Wasser und etwa 200 ml Methanol gegossen.

Das nach einiger Zeit angefallene Kristallisat wird abfiltrierl. mit Wasser gut gewaschen und getrocknet.

Man erhält 11.0 g 3/i-Hydroxy-20,22-oxido-21-oxol⁵-bisnor-cholcn vom Schmp. 176 bis 182 C. das ohne Umkristallisieren bei der Folgereaktion einge-

setzt wird. Charakt. 1R-Bandcn: 3420.2725,1720 cm '

4. 3/<-Hydroxy-20,22-oxido-21-carbmcthoxymethylen- !⁵-bisnor-cholen (Xl)

Zu einer Suspension von 396 mg Natriumhydrid in 33 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei OC 4,2g Carbmcthoxymcthyl-diathylphosphonat. Nach beendeter H₂-Entwicklung tropft man bei 0°C unter Rühren eine Lösung von 5.6 g

4s 3/i-Hydroxy-20,22-oxido-21-0x0- 1⁵-bisnor-eholen in 49 ml abs. Tetrahydrofuran. Bald nach Zugabe der Carbonylkomponcntc erreicht der pH-Wert pH = 7. Nach insgesamt 40 Minuten Rühren hei OC gießt man das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch Wasscr/Alkohol/Kochsalz, wobei das zunächst ölis: ausfallende Reaktionsprodukt bald durchkristallisicrt. Nach dem Abnitrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen über P₂O₅ im Vakuum erhält man 6,3 g rohes 3ß - Hydroxy - 20,22 - oxido - 21 - carbmethoxymethylen-1⁵-bisnor-diolen vom Schmp. 133 bis 140^rC, der nach dem Umkristallisieren aus vie' Äther auf Schwp. 149 bis 153° C ansteigt. Charakt IR-Banden: 3460,1720, Schulter bei 1700,1650 cm ' UV-Spektrum: 220 bis 221 τημ (, = 11 300).

5. S/f-Hydroxy-lO-formyl^l-carbmethoxymethylen-1⁵-pregnen (XIl)

2; ¹A ΰ fuhefL ei·:!?; unikri=t-"isk^*C5. Sorgfalt:

über P₂O₅ getrocknetes 30-Hydroxy-20,22-oxide 21-carbmethoxymethyien-l⁵-bisnor-cholen wird i 288 mi abs. Benzol gelost, mit 3,6 ml Bortrinuonc älhcrat versetzt und 5 Minuten bei 20' C gerühr

IS

Anschließend gießt man das Gemisch in eine Lösung von 6,3 g NaHCO₃ in 100 ml H₂O ein, gibt so viel Methylenchlorid zu, bis eine gut abgetrennte einheitliche organische Phase entsteht, trennt sie ab, wäscht sie mit Wasser neutral und verdampft die Lösungsmittel im VaJcuum. Der hinterbliebene schaumige Rückstand (3,6 g nach dem Trocknen) besteht auf Grund des IR-Spektrums aus 3/l-Hydroxy-20-formyl-21-carbmeüioxymethylen-1⁵-pregnen, das ohne weitere Reinigung in die Cyclisierungsreaktion eingesetzt wird. Charakt. IR-Banden: 3420, 2700, 1715, 1640 cm"¹. UV: 220 bis 221 πΐμ (> = 10000).

b) 250 mg 3/1 - Hydroxy - 20,22 - oxido - 21 - carbmethoxymethylenl⁵-bisnor-cholen wird in 10 ml abs. Benzol und 10 ml abs. Cyclohexan gelöst und mit 3 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 5 Minuten Stehen bei 20° C wird wie unter 5 a) angegeben aufgearbeitet. Man erhält das gleiche Reaktionsprodukt wie unter a) angegeben.

c) 250 mg 3/1 - Hydroxy - 20,22-oxido - 21 - carbmethoxymethylenl⁵-bisnor-cholen werden in 20 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 1 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 5 Minuten Stehen bei 20 C wird wie unter a) angegeben, aufgearbeitet. Man erhält das gleiche Reaktionsprodukt wie unter a) angegeben.

6. -V-Formoxy^O-formyl^l-carbmethoxymethylenl⁵-pregnen

500mg 3/1-Hydroxy-20,22-oxido-21-carbmethoxymcthylen-l⁵-bisnor-cholen werden in 1,5 g 99-bis 100%ige Ameisensäure gelöst und 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend gießt man das Gemisch auf Wasser, wobei sich nach längerem Stehen ein abdekantierbarer öliger Rückstand bildet, der mit Methylenchlorid aufgenommen wird. Nach dem Waschen mit Wasser wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleiben 430 mg 3/l-Formoxy-20-formyl-21-carbmethoxymethylenl⁵-pregnen als Schaum. Charakt. IR-Banden: 2700, 1710, 1720, 1630, 1170 cm'¹.

7. (3/i-Hydroxy- l⁵-androsten-17/!-yl)-<i-pyron (I)

a) 3,4 g des nach Beispiel 5 a) erhaltenen Produktes werden in 680ml Methanol (»Merck«, zur Analyse) gelöst und mit 26 ml konz. Salzsäure sowie 26 ml dest. Wasser versetzt. Nach 16 Stunden Rückflußkochen gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser. Der ausgefallene kristalline Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet. Man erhält 2,9 g pseudokristallines, rohes noch unreines (3/1-Hydroxy- l^s-androsten-17/i-yl)-«-pyron das im UV ein )._max ,on 297 bis 300 ηΐμ (E = 3520) zeigt. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus wenig Aceton und Methylen- ss chlorid Aceton erhält man ein reines Produkt mit den Daten:

Schmp.:239bis240 C.
UV: max: /. 299 bis 300 in μ (E = 5790).
Charakt. IR-Banden: 3440, 1690 bis 1720. Schulter _h0 bei 1735, 1620,1530 cm"¹.

b) Bei einem weiteren analog durchgeführten Ansatz wird das rohe ausgefallene r«-Pyron durch Chromatographie an Al₂O,. Woclm, sauer. Akt.-St. 11 (Säulcnmaße: 3 χ 16 cm) gereinigt. Aufgezogen wird <,<, die Substanz mit Methylenchlorid. Anschließende Eluieren mi'. 1600 ml Äther liefert ein öliges Begleitnrodukt. Das nachfolgende Eluieren mit etwa 1 I Methylenchlorid liefert nach dem Anspritzen mit Äther das gewünschte a-Pyron mit den gleichen für das umkristallisierte Produkt oben angegebenen Daten.

c) 800 mg des nach 5 a) erhaltenen Produktes werden in 3 ml abs. tert.-Butanol gelöst und mit 225 mg Kalium-tert-butylat versetzt. Nach 50 Minuten Rühren zwischen 45 und 55° C wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst, an Al₂O₃, Woe Im, sauer, Akt. St. Il (Säulenmaße: 2x13 cm) Chromatographien, Eluieren mit 500 ml Äther liefert ein Nebenprodukt, weiteres Eluieren mit 300 ml Methylenchlorid das gewünschte </-Pyron, das nach dem Anspritzen mit Äther durchkristallisiert.

Physikalische bzw. spektrale Daten wie bei a).

d) 380 mg des nach 6. erhaltenen Produktes werden mit 60 m! Methanol, 5 ml Wasser und 5 ml konz. Salzsäure 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird auf Wasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abnitriert und getrocknet (330 mg Rohausbeute). Aus wenig Aceton sowie Methylenchlorid/ Aceton wird umkristallisiert. Man erhält das «-Pyron mit den gleichen Daten, wie unter a) angegeben.

Beispiel 2

14-Anhydro-scillarenon = ( I⁴¹⁴-Androstadien-

3-on-17-yl)-n-pyron = 3-Oxo-14/i-hydroxy-

bufa-4,14,20,22-tetraenolid

a) 3-Äthoxy-20,22-oxido- I³⁵¹⁴-bisnorcholatrien-21-al-dimethylacetal

In Stickstoffatmosphäre werden 40,1 g Trimethylsulfoniumjodid in einer Lösung von 26,5 g 3-Äthoxy-I³·⁵¹⁴ - pregnatrien - 20 - on - 21 - al - 21 - dimethylacetal in 380 ml abs. Tetrahydrofuran und 76 ml abs. Dimethylsulfoxyd suspendiert. Innerhalb einer Stunde wird bei 0°C eine Lösung von Natriumdimethylsulfinyl-methylid (dargestellt aus 4,19 g Natriumhydrid in 180 ml abs. Dimethylsulfoxyd bei 70 bis 75ⁿC bis zur Beendigung der H₂-Entwicklung) unter Rühren zugetropfl. Nach einer Stunde Rühren bei 0 C und 3,5 Stunden Rühren bei 20 bis 25 C gießt man das dunkelgefärbte Reaktionsgemisch auf 3,3 1 Phosphatpuffer (pH 7), wobei das Reaktionsprodukt kiistallin lusfällt. Nach Stehen über Nacht filtriert man das Kristallisat ab, wäscht es gut mit Wasser und befreit es im Hochvakuum von den letzten anhaftenden Teilen Wasser und Dimethylsulfoxyd (zuletzt über P₂O₅ trocknen). Man erhält 25.7 g gelbweißes 3-Äthoxy - 20.22 - oxido - Ι^{Λ V14} -bisnor-cholatrien - 21 -aldimethylacetal vom Schmp. 153 bis 154 C (sintern ab 135 C). das ohne weitere Behandlung in die Folgereaktion eingesetzt wird.

Charakt. fR-Banden: 1650 (spitz). 1625 (spitz). 1215. 1170, 1095. 1080 cm '. kein C = O.

UV: ;,,,„,: 239 bis 240 mμ. · = 20 200

b) l⁴-¹⁴-Bisnor-choladien-3-on-2!-al-20.22-bromhydrin

Eine Lösung von 25 g 3 - Athoxy - 20.22 - oxidoi^{l vU} - bisnor -cholairien - 21 - al - dimethylacetal in 4¹OmI Aceton (»Merck« p. A.) und 490 ml Tetrahydrofuran (Merck »rein«! werden mit 150ml dest. Wasser und 150ml wäßriger 4S"niuci Bioinwasscrstoffsäiire (»Meick«) versetzt und 1 Stunde

unter N, am Rückfluß gekocht. Danach wird abgekühlt, die Lösungsmittel im Vakuum weitgehend abdestilliert und in etwa 4 1 Wasser eingegossen. Das ausgefallene Kristaliisat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über P₂O₅ im Vakuum getrocknet. Man erhält 23,5 g rohts gelbbraunes I⁴¹⁴-Bisnorcholadien-3-on-21-al-20,22-bromhydrin vom Schmp. 2G5 bis 208⁰C (vorher Sintern), das ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingesetzt wird.

Beilsteinprobe: positiv.

Charakt. IR-Banden: Enoläther- und Acetalbanden nicht mehr vorhanden.

Neue Banden: 2725, 3460 (breit), 1720, 1660 (breit), Schultern bei 1630 und 1610 cm"¹.

c) 20,22-Oxido- l⁴¹⁴-bisnor-choladien-3-on-21-al

1. 5,4 g I⁴'⁴ - Bisnor -choladien - 3 - on - 21 -al-20,22-bromhydrin werden in 36 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und mit 5<* ml TriäthyJamin (»M e r c k«) versetzt. Nach 15 Stunden Stehen bei 20⁰C wird das Reaklionsgemisch in 600 ml Wasser eingegossen. Das ausgefallene Kristaliisat wird abfiltriert, mit Wasser* gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,1 g rohes 20,22 - Oxido - I⁴¹⁴ - bisnor - choladien - 3 - on - 21 - al vom Schmp. 185 bis 190" C, das nach den* Dispergieren mit -50⁰C kaltem Äther einen Schmp. von 195 bis 197°C zeigt Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther ist der Schmp. 204 bis 205°C. Charakt. IR-Banden: 2720, 1720, 1655, 1610cm"¹; A_max = 238 m μ, f == 17 200.

2. 41,5g I⁴¹⁴ - Bisnor - choladien - 3 - on - 21 - al-20,22-bromhydrin werden in 600 ml abs. Methylenchlorid gelöst und mit 250 ml abs. Triäthylamin versetzt. Nach 17 Stunden Stehen bei 20⁰C werden im Vakuum (bei 30 bis 40⁰C Badtemperatur) die Lösungsmittel bis zur Trockne abdestilliert und der erhaltene dunkle Rückstand in Wasser eingebracht. Anschließend extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält 37,8 g eines dunklen kristallinen Öls, das zur Reinigung an Kieselgel (0,05 bis 0,2 mm; 70 bis 325 mesh ASTM; Fa. Merck) Chromatographien wird (Säule: Höhe 16, Durchmesser 6 cm). Aufgetragen wird mit Methylenchlorid. Zunächst wird mit 8 1 Benzol und anschließend mit 2,5 1 Methylenchlorid eluiert. Nach dem Abziehen der Lösungsmittel erhält man nach dem Anspritzen mit Äther und Abfiltrieren des erhaltenen Kristallisats 21.6g helles 20,22-Oxido- I⁴¹⁴-bisnor-choladien-3-on-21-al vom Schmp. 204 bis 205°C. IR- und UV-Spektren sind mit dem unter a) erhaltenen Produkt vollkommen identisch.

Nach insgesamt 40 Minuten Rühren zwischen 0 bis 5°C zeigt eine pH-Messung den Wert pH = 8. Danach gießt man das Reaktionsgemisch in 1 1 Wasser und spült mit 100 ml Methanol nach, wobei sogleich das Reaktionsprodukt kristallin ausfällt. Nach" dem Abfiltrieren, Waschen und Trocknen erhält man 7,8 g 20,22-Oxido-21 -carbmethoxymethylen- I⁴¹⁴-bisnor* choladien-3-on vom Schmp. 178 bis 180° C, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchiorid Äther einen Schmp. von 188° C zeigt.

Charakt. IR-Banden: 1710 bis 1715, 1660. 1610 1290,1265 cm"¹.

UV: ;._ = 233 ΐημ, * = 22 900.

Das gleiche Reaktionsprodukt erhält man, wenn man umgekehrt verfährt und die Lösung des Steroids bei 0°C auf einmal zu der Lösung des Natriumphosphonats gibt.

e) 21-Carbmethoxymethylen- I⁴¹⁴-bisnorcholadien-3-on-22-aI

19,1 g sorgfältig getrocknetes 20,22-Oxido-21 -carbmethoxymethylen- l^4a4-bisnor-choladien-3-on werden in 1,41 abs. Benzol gelöst, mit 18,9 ml Bortrifluoridätherat versetzt und 5 Minuten bei 21 C gerührt. Anschließend filtriert man das Gemisch über ein Klärschichtfilter in eine Lösung 100 g NaHCO₃ in 1 1 Wasser, trennt die benzolische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase nochmals mit Benzol. Die vereinigten benzolischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen und das Benzol im Vakuum abdestilliert. Der hinterbliebende schaumige Rückstand (18,9 g Trockengewicht) besteht auf Grund des IR-Spektrums aus 21-Carbmethoxymethylen - l⁴·¹⁴ - bisnor - choladien - 3 - on - 22 - al, das ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingesetzt wird.

Charakt. IR-Banden: 1715, 1665, 1605, 1595 (Schulter) cm"¹.

UV: /_max: 235 bis 236 ηΐμ, t = 20 500; schwaches Ä_max bei 300 ιημ.

0 14-Anhydro-scillarenon

7,2g rohes 21-Carbmethoxymethylen- I⁴¹⁴-bisnor-choladien-3-on-22-al werden in 1,3 1 Methanol (»Merck« p.A.) gelöst und mit 130ml konz. Salzsäure versetzt. Nach 17 Stunden Rückflußkochen gießt man das Reaktionsgemisch auf 2 bis 3 1 Wasser, wobei das Reaktionsprodukt anfällt. Man filtriert das Kristaliisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält 6,1 g Rohprodukt, dessen 1R-Spektrum bereits die für das erwartete Reaktionsprodukt charakteristischen Banden (s. unten) aufweist.

d) 20,22-Oxido-21 -carbmethoxymethylenl⁴¹⁴-bisnor-choladien-3-on

Zu einer auf 2¹¹C abgekühlten Lösung von 7,3 g 20,22-Oxido- l⁴¹⁴-bisnor-choladien-3-on-21-al in 140 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man bei 0 bis 5 C zügig unter Rühren eine auf 0"C abgekühlte Lösung von Natrium-carbmcthoxymethyldiüthylphosphonal (Darstellung: Zu einer Suspension von 535 mg Natriumhydrid in 22 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C unter Rühren 5,5 g Carbmethoxymethyldiathylphosphonat, bis keine H₂-Entwicklung mehr stattfindet und die Lösung durchsichtig klar ist). Ein dabei einsetzender Temperaturanstieg sollte sofort durch intensive Außenkühlung unterbunden werden.

55 UV: λ,

= 200 πΐμ,
= 236 ιημ,

= 5 000. = 19 100.

Zur Reingewinnung des 14-Anhydroscillarenons wird das erhaltene Rohprodukt an Al₂O₃, Woclm, sauer. Akt.-St. II chromatographiert. (Säule: Höhe 30, Durchmesser 3.5 cm.) Aufgezogen wird mit CH₂Cl₂. Eluiert wird zunächst mit Äther Petroläther 1:1 (13 Fraktionen je 250 ml Eluiermittcl = Fr. 1 bis 13), dann nur mit Äther (6 Fraktionen je 500 ml Eluiermittel = Fr. 14 bis 19); Fr. 1 bis 3 enthalten ein noch nicht näher untersuchtes Beiprodukt vom Schmp. 260 bis 262"C (aus CH,C1₂/Äthcr).

Fr. 4 enthält ein Gemisch aus oben angegebenen Beiprodukt 4- M-Anhydroscillarenon.

Fr. 5 bis 19 liefern nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel und dem Anspritzen mit Äther das erstrebte 14-Anhydroscillarenou in reinster Form. Umkristallisiert kann aus CH₂C1/Aceton/Äther werden.

Chaiakt. 1R-Banden: 1735 (Schulter), 1705 bis 1715 (breit), 1655, 1610, 1530 (spitz und stark) cm"¹.

UV-Spektrum: X_1011x = 236 mμ, _f = 17 700; }._max = 300 πΐμ, _t = 5950.

14-Anhydroscillarenon kommt offenbar in zwei ι ο verschiedenen Modifikationen vor. Je nach Wahl der Aufarbeitungsbedingungen können die Schmelzpunkte sein:

Schmelzpunkt (1) = 184 bis 187° C,
Schmelzpunkt (2) = 219 bis 220⁰C. '⁵

Die MMR-, IR- und UV-Spektren beider Modifikationen sind vollkommen identisch. Auch im Dünnschichtdiagramm haben beide Modifikationen den gleichen Rf-Wert.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3 - Äthoxy-20,22-oxido- I^3l514-bisnor-cholatrien-21-al-dimethylacetal wird wie folgt hergestellt:

a) l^4(5M4(15)-Pregnadien-3_t20-dion-21-al-

21-dimethylacetal

12 g durch übliche Verseifung mittels Kaliumhydrogencarbonat in Methanol aus I^4l4-Pregnadien-21-ol-3,20-dion-acetat (Darstellung gemäß unter Patentanmeldung Fw 4958) erhaltenes I⁴¹⁴-Pregnadien-21-ol-3,20-dion (Schmp. 140 bis 141°C) werden in 240 ml Methanol »M e r c k« gelöst und auf 6O⁰C erwärmt. Sogleich nach Zugabe von 0,56 ml Eisessig setzt man der Lösung 19 g Kupfer(Il)-acetat sowie 180 ml 80%iges (wäßriges) Methanol zu und rührt anschließend 20 Minuten bei 60° C. Danach filtriert man nach dem Abkühlen von den festen Bestandteilen ab, und rührt die blaugrüne Reaktionslösung mit 60 g vorbehandeltem Lewathit S 100 (2 χ mit je 2,51 4n-Salzsäure rühren, abdekantieren und mit Wasser neutral waschen) bis sie farblos ist. Danach filtriert man erneut ab, wäscht mit Methanol und engt im Vakuum ein. Man versetzt die trübe Lösung mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Abziehen des Extraktionsmittels erhält man 13,7 g I⁴¹⁴ - Pregnadien-3,20-dion-21-al als gelbes zähflüssiges öl, das ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingesetzt wird.

Zur Acetalisierung löst man 13,6 g des oben erhaltenen Reaktionsproduktes in 360 ml 1 % Chlorwasserstoff enthaltendem abs. Methanol, erhitzt das Reaktionsgemisch anschließend 2 Stunden am Rückfluß und gießt es danach auf 300 ml Wasser, das 15 g Kaliumcarbonat enthält. Man extrahiert mit Methylenchlorid und erhält nach dem Abziehen des Lösungsmittels 13,7 g öliges Reaktionsprodukt, das zur weiteren Reinigung an Al₂O₃, WoeIm, neutral, Akt.-St. II, chromatographiert wird (Säule: Höhe 20, Durchmesser 3 cm). Aufgezogen und eluiert wird mit Benzol/Petrolätber 1:1.

Nach Durchsatz von 1,5 I Eluationsmittel erhält man nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel sowie nach dem Verreiben mit Petroläther und Abfiltrieren 9,2 g kristallines l^4I4-Pregnadien-3,20-dion-21-al-21-dimethylacetal vom Schmp. 70⁰C.

Charskt. IR-Banden: 1720, 1660, 1615, 1060, 1085 cm"¹, kein OH.

= 18 650.

b) 3-Äthoxy-.1³-^5l4-pregnatrien-20-on-2l-al-21-dimethy !acetal

15 g I⁴¹⁴ - Pregnadien - 3,20 - dion - 21 - al - 21 - dimethylacetal werden in 150 ml abs. Dioxan sowie 15 ml Orthoameisensäuretriäthylester suspendiert bzw. gelöst und nach Zugabe von 1,5 g p-Toluolsulfonsäure 1 Stunde bei 20° C gerührt. Danach gießt man die dunkelgefärbte Lösung auf ein Gemisch von 210 ml Wasser, 15 ml Pyridin und 40 ml Methanol, wobei das Reaktionsprodukt kristallin ausfällt. Nach dem Abfiltrieren, Waschen und Trocknen des Kristallisats erhält man 15,3 g gelbgefärbtes 3-Äthoxy-,3.5.W. pregnatrien- 20-on-21 -al-21 -dimethylacetal vom Schmp. 126 bis 128° C, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol einen Schmp. von 131 bis 132° C hat.

Charakt. IR-Banden: 1710,1650(spitz), 1625 (spitz), 1215,1170,1090,1060 cm"¹.

UV:;._mai = 239 ιημ, _f = 21 150.

Claims

Palentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von (Androst-1 u-pyronen der allgemeinen Forme] I

(D

«5

20

in der Y eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte

-Gruppe OH

cine I³- oder I"- oder J³⁵-Enoläther- oder I^J- oder I²- oder 1³-⁵-Enolestergruppe oder eine I³- oder /I²- oder I³⁵-Enaminogruppe bedeutet, wobei in 4- oder 5-, 9-, 11- und/oder 14-Stellung eine Doppelbindung, in 4- und/oder 6-Stellung eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und in 15-Stellung eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe vorhanden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 21-Dialkoxy-20-keto-steroid-Derivate der allgemeinen Formel II

HC

45

I=O

(H)

in der

O..

-HC

55

60

eine offene oder ringförmige Acetalgruppierung bedeutet und Y die oben angegebene Bedeutung hat, wobei jedoch in 3- und 15-Stellung vorhandene Ketogruppen, wie oben angegeben, geschützt sind, mit Trimethylsulfonium- oder Trimethylsulfoxonium-halogeniden der Formeln III bzw. IV in Gegenwart von wasserfreien organischen oder anorganischen Basen

(CH₃I₃S Hai

O
(CH₃J₃-S Hai

(Uli

(IV)

in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, die erhaltenen 20,22-Oxido-steroidverbindungen mit Haiogenwasserstoffsäuren umsetzt, die erhaltenen Halohydrinverbindungen der Fo;mein VII

CHO

(VII)

CHO

mit organischen oder anorganischen Basen zu den entsprechenden 21 - Oxo-20,22-oxido-steroidverbindungen umsetzt, diese mit Carbalkoxy-methyldialkyiphosphonaten der allgemeinen Formel IX

R, O

R-, O

P-CH₂-CO₂R., (IX)

in der R₂ und R₃ niedere Alkylreste bedeuten, in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln oder mit Carbalkoxymethyl-triphenyiphosphoranen der Formel X

(C₆H₅J₃P — CH -CO₂R₃

(X)

in der R₃ die obige Bedeutung hat. zu den ent sprechenden 21 -Carbalkoxymethylen^O^-oxidosteroiden der Formel XI

CH = CH — CO₂R.,
C CH₂

(XI)

umsetzt, diese dann mil Säuren /u den 21-Carb-

alkoxymethylen-20-formyl-vei'biiKlungen der Formel X U

CH - CH C(KK₁

CHO

(XlI)

in 4- und/oder 6-Stellung eine gegebenenfalls vcrätherte oder veresterte Hydroxygruppe und in 15-Stellung eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe vorhanden sein können, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechenden 21 - Dialkoxy - 20 - keto - steroid - Derivate der allgemeinen Formel H