DE1300561B

DE1300561B - Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Steroidlactonen

Info

Publication number: DE1300561B
Application number: DEF47055A
Authority: DE
Inventors: Fritsch; Haede; Dipl-Chem Dr Kurt; Radscheit; Stache; Dr Ulrich; Dr Werner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1965-09-01
Filing date: 1965-09-01
Publication date: 1969-08-07
Also published as: NL6612196A; CH475225A; DK116655B; GB1161324A; BE686295A; US3420820A; AT272539B; NL153552B

Description

Es ist bereits bekannt, gesättigte 3-Oxo-steroide der Cholestan- und Androstanreihe mit Carbalkoxymethyl-dialkyl-phosphonaten in Gegenwart von Basen zu den entsprechenden 3-Carbalkoxymethylensteroiden umzusetzen (Böse und Mitarbeiter, Tetrahedron Letters, 959 [1963]; J. org. Chem., 30, 505 [1965]).

Es wurde bereits vorgeschlagen, durch Umsetzung von 3 - Oxo -Δ⁴- steroiden unter nicht prototropen Reaktionsbedingungen mit Carbalkoxymethyl-dialkyl-phosphonaten in Gegenwart von wasserfreien Basen 3-Carbalkoxymethylen-/l⁴-steroide herzustellen. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man ungesättigte Steroidlactone erhält, wenn man ein Steroid der C-21-Reihe, welches in 20-Stellung eine Ketogruppe und in 21-Stellung eine Hydroxyl- oder eine Acylöxygruppe trägt, mit einem Carbalkoxymethyl-dialkyl-phosphonat, bei dem sich der Carbalkoxyrest auch von einem cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkohol ableiten kann, in Gegenwart einer wasserfreien Base unter nicht prototropen Reaktionsbedingungen umsetzt.

Nach der Definition in »Elektronentheorie der organischen Chemie« von J. W. Baker (Stuttgart 1960), S. 112 und 113, löst sich in einem prototropen System das bewegliche Wasserstoffatom als Proton ab. In dem dadurch entstehenden Anion wird durch Elektronendelokalisierung eine Verteilung der negativen Ladung erreicht, bei der das eliminierte Proton zwei oder mehrere Rekombinationsstellen hat. Ein prototropes System enthält somit bewegliche Wasserstoffatome ; als gemäß dem Verfahren der Erfindung geeignete Lösungsmittel, die sich gegenüber dem entstehenden ,d^-ß-Butenolidsteroidsystem in Gegenwart von noch nicht umgesetzten Carbalkoxymethyldialkyl-phosphonaten nicht prototrop verhalten, sind daher bestimmte indifferente Lösungsmittel, wie Äther, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder auch aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe geeignet. Weiterhin sind, um nicht prototrope 40 wobei Reaktionsbedingungen zu gewährleisten, nur solche wasserfreien Basen geeignet, deren Basenreste während der Reaktion mit den Carbalkoxymethylphosphonaten keine Moleküle bilden, die sich gegenüber der 20-Oxogruppe der Ausgangsverbindung oder gegenüber dem entstehenden zl^e>ß-/?-Butenolidsteroidsystem prototrop verhalten. Als solche verwendet man vorzugsweise Alkali- und Erdalkalihydride, z. B. Natriumhydrid, Alkali- und Erdalkaliamide, z. B. Natriumamid, sowie Alkalitriphenylmethane, z. B. Tritylnatrium.

Aus der obengenannten Literaturstelle J. org. Chem., 30 (1965), S. 505, ist bekannt, daß Carbalkoxymethyl-dialkyl-phosphonate mit 17-Ketosteroiden, wie östronmethyläther, oder mit 20-Ketosteroiden, wie 5-Pregnen-3/5-ol-20-on-acetat, nicht reagiert, während in 5<z-Androstan-3,17-dion nur eine Ketogruppe, und zwar die 3-Ketogruppe, in Reaktion tritt.

Gegenüber diesem Stand der Technik war es außerordentlich überraschend, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, d. h. unter nicht prototropen Reaktionsbedingungen, in 20-Keto-il-hydroxy-(bzw. -aeyloxy-)steroiden die 20-Ketogruppe in Nach Böse (J. org. Chem., 30 [1965], S. 506) wird die Enolisierung als Erklärung dafür herangezogen, daß in 4-Cholesten-3-on oder Cholestan-3,6-dion keine Umsetzung unter den üblichen Bedingungen stattfindet. Man hatte daher annehmen müssen, daß gerade unter nicht prototropen Bedingungen, die keine Enolisierung ermöglichen, Ketogruppen in 3- und/oder 15-Stellung in Reaktion treten.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft beispielsweise nach folgendem Formelschema:

CH₇OR

+ R⁵O

CO₂R⁶

+ Β^Θ

C=O

R = H oder eine niedrige Acylgruppe; R¹ bzw. R² = OH, eine Acylgruppe, falls die Ringe A und B gesättigt sind oder eine J-Bindung in 5(6)-Stellung enthalten, wobei jeweils die Bedeutung des anderen Restes (R² bzw. R¹) Wasserstoff ist, oder R¹ und R² zusammen ein Sauerstoffatom, falls die Ringe A und B gesättigt sind oder eine zl-Bindung in 4(5)-Stellung enthalten, bedeuten können;

R³ =

/^H

^XOH

,OH

<0

Β^θ = Base;

R⁴=—H; H;

R ⁼ CH₃, C₂H₅;

R⁶ = einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Rest von 1 bis 12 C-Atomen.

An anderen Stellen des Steroidgerüstes können

Reaktion mit Carbalkoxymethylphosphonaten unter ⁶5 gegenüber den Reagenzien inerte Funktionen, wie Ausbildung eines ungesättigten Lactonrings reagiert. Alkyl-, ζ. B. eine 6- oder 17-Alkylgruppe, Alkenyl-Etwa vorhandene Ketogruppen in 3-und/oder 15-Stel- gruppierungen, ζ. B. eine isolierte 9(11)-Doppelbinlung' werden überraschenderweise nicht angegriffen. dung, eine exocyclische 16-Methylengruppe oder eine

17a-Vinylgruppe, 6- oder 9-Halogengruppen oder Epoxydgruppen, z. B. eine 14,15-Oxidogruppe, vorhanden sein. Als Ausgangsverbindungen seien beispielsweise folgende Steroidderivate genannt: J⁴-Pregnen-3,20-dion-21-ol, zl⁵-Pregnen-20-on-3,20-diol, 5a-Pregnan-3,20-dion-21-ol, 5,S-Pregnan-3,20-dion-21-ol, 5/?-Pregnan-20-on-3/S,21-diol. Die Ausgangsverbindungen können aber auch in 14- oder 15-Stellung des Steringerüstes Hydroxy- bzw. Ketogruppen tragen, der Wasserstoff in 14-Stellung kann auch /S-ständig sein. Sämtliche Hydroxylgruppen, einschließlich der in 21-Stellung des Steroids, können mit niedrigen organischen Säuren, insbesondere mit Carbonsäuren, verestert sein. Als Carbalkoxymethyldialkyl-phosphonate verwendet man vorzugsweise Carbmethoxymethyl-dimethyl- und Carbmethoxymethyl-diäthyl-phosphonate sowie Carbä thoxymethyl-dimethyl- und Carbäthoxymethyl-diäthylphosphonate.

Als nicht prototrope Lösungsmittel benutzt man vorzugsweise Äther, besonders Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, sowie Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol oder Hexan.

Zur Durchführung des Verfahrens bereitet man sich zunächst 1 bis 2 Moläquivalente, vorzugsweise 1,1 bis 1,5 Moläquivalente, der Alkali- bzw. Erdalkaliverbindung eines der angeführten Phosphonate aus den äquivalenten Mengen Base und Phosphonat in einem der angeführten Äther bzw. deren Gemisch. Anschließend setzt man eine Lösung bzw. eine Suspension von 1 Moläquivalent des 21-Hydroxy-20-oxosteroids in einem der angeführten Lösungsmittel zu und behandelt das Reaktionsgemisch bei Temperaturen zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt des benützten Lösungsmittel.

Man kann auch umgekehrt verfahren und die Lösungen der Alkaliverbindungen des Phosphonats zu der vorgelegten Lösung bzw. Suspension der Steroidkomponente zusetzen.

Die Reaktionsdauer ist abhängig von der Reaktionstemperatur. Im allgemeinen beträgt sie wenige Minuten bis zu mehreren Stunden. Ist die.21-Hydroxygruppe verestert, so kann die Reaktionszeit bis zu 2 Tagen betragen.

Die Verfahrensprodukte werden durch allgemein bekannte Arbeitsmethoden isoliert. Nach Beendigung der Reaktion wird mit Wasser versetzt, wobei teilweise die Endprodukte bereits in fester, im allgemeinen in kristalliner Form ausfallen und so leicht abgetrennt und durch Umkristallisation, wenn erforderlich, gereinigt werden können. Sich ölig abscheidende Produkte werden mit hierzu geeignetem Lösungsmittel extrahiert und nach Waschen mit Wasser, durch Abdampfen des Lösungsmittels, nach den üblichen Methoden gereinigt.

Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch cardiotonische Wirkung aus. Weiterhin dienen sie gegebenenfalls zur Herstellung weiterer wertvoller Steroidderivate, insbesondere zur Synthese von Herzmitteln mit positiv inotroper Wirkung.

Beispiel 1 J^a-^p-/3-(<d⁵-Androsten-3 0-ol-l 7-yl)-butenolid _6$

a) Aus 21-Hydroxypregnenolon: Eine Suspension von 176 mg Natriumhydrid in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung und unter Rühren mit einer Lösung von 2,4 g Carbmethoxymethyldiäthyl-phosphonat in 1 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird anschließend mit einer noch warmen Lösung von 2,22 g 21-Hydroxypregnenolon in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Es fällt ein gallertiger Niederschlag aus, der sich beim Erwärmen auf 55 bis 6O⁰C wieder auflöst. Nach insgesamt 6stündigem Rühren bei 55° C wird das Reaktionsgemisch, in dem sich inzwischen wieder ein neuer Niederschlag gebildet hat, in 200 ml Wasser eingegossen. Nach einigem Stehen, gegebenenfalls nach Zusatz von etwas Alkohol, werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methylenchlorid—Äther umkristallisiert. Es werden 2,1 g J^ai?-/S-(J⁵-Androsten-3/?-ol-17-yl)-butenolid vom Schmp. 256°C (Kofier-Schmelzbank) erhalten.

b) Bei einem anderen Versuch wird analog eine Ylid-Lösung aus 528 mg Natriumhydrid und 7,2 g Carbmethoxymethyl-diäthyl-phosphonat in 18 ecm absolutem Tetrahydrofuran bereitet. Zu dieser Lösung läßt man eine etwa 40° C warme Lösung von 6,66 g 21 -Hydroxy-J⁵-pregnen-3/i-ol-20-on (= 21-Hydroxypregnenolon) in 15 ecm absolutem Tetrahydrofuran fließen. Die kurz danach stark positiv auftretende Reaktionswärme (~ 55° C) wird durch Kühlung mit einem kalten Wasserbad teilweise abgeleitet. Nach insgesamt 20 bis 35 Minuten Rühren zwischen 55 und 30⁰C zeigt eine pH-Messung, daß der bei Reaktionsbeginn liegende pH-Wert von pH = 11 auf etwa pH = 8 bis 9 abgefallen ist und konstant bleibt. Man gießt sodann das Reaktionsgemisch auf etwa 800 ml Wasser und behandelt, wie oben beschrieben, weiter. Man erhält 6,3 g rohes kristallines J^0[>i-/i-(J⁵-Androsten-3/i-ol-17-yl)-butenolid, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Äther den gleichen Schmelzpunkt wie unter a) zeigt: Schmp. 256° C.

λ_ηιαχ = 214 ηΐμ, ε = 14900.

Charakteristische IR-Banden: 3450,1780,1730-1740, 1620-1630Cm-¹.

c) Aus 21-Acetoxypregnenolon: Zu einer Suspension von 215 mg Natriumhydrid in 6 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung eine Lösung von 2,28 g Carbäthoxymethyl-diäthyl-phosphonat in 3 ml Tetrahydrofuran eingerührt. Die resultierende klare Lösung wird mit einer Lösung von 3,34 g 21-Acetoxypregnenolon vermischt. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 200 ml Wasser gegossen und nach 10 Minuten mit Methylenchlorid—Äther extrahiert. Nach dem Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird in Benzol gelöst und an einer Säule von 80 g neutralem Aluminiumoxyd (Woelm) chromatographiert. Nach der EIution mit Äther—Aceton (1:1) und nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid— Aceton werden 1,05 g A^a-^ß-ß-(A⁵-AnaTosten-3 ß-o\- 17-yl)-butenolid vom Schmp. 256° C erhalten.

Beispiel 2
. \*-^ß-ß-{ J⁴-Androsten-3-on-l 7-yl)-butenolid

Eine Suspension von 1,92 g Natriumhydrid in 64 ecm absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0° C und unter Rühren portionsweise mit 19,2 g Carbmethoxymethyl-diäthyl-phosphonat versetzt. Nach

Beendigung der H₂-EnIwicklung läßt man eine Lösung von 26,4 g ll-Desoxy-corticosteron in 80 ecm absolutem Tetrahydrofuran zufließen. Die infolge der stark exothermen Reaktion anfangs auf etwa 40 bis 50⁰C angestiegene Temperatur fällt im Verlauf der Reaktion wieder auf etwa 30° C ab (bei Ansteigen der Reaktionstemperatur auf über 50⁰C leitet man zweckmäßigerweise einen Teil der Reaktionswärme mittels eines kalten Wasserbades ab). Eine anfangs ausgefallene Gallerte löst sich schnell wieder auf. Wenige Minuten danach fällt bereits ein Teil des neugebildeten Reaktionsproduktes aus. Nach insgesamt 20 bis 30 Minuten Rühren zeigt das Reaktionsgemisch nur noch einen schwach alkalischen pH-Wert (pH ^ 8 bis 9, zu Reaktionsbeginn: pH s 11 bis 12). Man gießt das Reaktionsgemisch auf 800 ecm Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es im Vakuum über P₂O₅. Man erhält 26,5 g J^a<p-^-(J⁴-Androsten-3-on-17-yl)-butenolid vom Schmp. 225 bis 23O⁰C, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Äther einen Schmelzpunkt von 243 bis 245" C zeigt (Ausbeute 21,1 g).

k_max = 224 bis 234 πΐμ, f = 21 800 (breites Maximum).

Charakteristische IR-Banden: 1780, 1740, 1660-1670, 1620,1610 cm-¹.

Tetrahydrofuran zufließen, wobei sofort ein gallertartiger Niederschlag ausfällt. Nach 5 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur und anschließend weiteren 20 bis 25 Minuten Rühren zwischen 45 und 50⁰C zeigt das Reaktionsgemisch nur noch einen schwach alkalischen pH-Wert von pH = 8 bis 9. Man gießt das Gemisch auf 300 ml Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es im Vakuum über P₂O₅. Man erhält 2,1 g Δ^α·^β-β-

ο (J⁴¹⁴-Androstadien-3-on-l 7-yl)-butenolid vom Schmp.

269 bis 275° C, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Äther einen Schmelzpunkt von 275 bis 278⁰C zeigt.

k_max = 224 bis 234 πΐμ, f = 21 000 (breites Maxi-

15 mum).

Charakteristische IR-Banden: 1780, 1740, 1660, 1630, 1620 cm"¹.

20

25

Beispiel 3 r^p-/J-(.J⁴-Androsten-15fz-ol-3-on-17-yl)-butenolid

Zu einer Suspension von 135mg Natriumhydrid in 4 ml Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung 1,3 g Carbmethoxymethyl-diäthyl-phosphonat in 1 ml Tetrahydrofuran eingerührt. Nach erfolgter Reaktion 35 wird die klare Lösung in der Siedehitze mit der fast gänzlich gelösten Menge von 1,73 g 15a-Hydroxydesoxy-corticosteron in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 5minutigem Sieden ist alles in Lösung gegangen. Es wird anschließend rasch auf 40 des Chloroforms erhält man J^aP-/H14a,15a-Oxido-Raumtemperatur abgekühlt. Nach einer Reaktions- l⁴-androsten-3-on-17-yI)-butenolid als weißen Lack

B e i spiel 5

l^a'/L/i-(14a,15a-Oxido-^⁴-androsten-3-on-17-yl)-butenolid

Eine, wie unter Beispiel 2 beschrieben, aus 10,5 mg Natriumhydrid und 200 mg Carbmethoxymethyl-diäthyl-phosphonat in 0,5 ml absolutem Tetrahydrofuran hergestellte Ylid-Lösung läßt man zu einer Lösung von 141 mg 14a,15a-Oxido-J⁴-pregnen-21-ol-3,20-dion vom Schmp. 192 bis 194°C, hergestellt durch Addition von Monoperphthalsäure an J⁴¹⁴-Pregnadien-21-ol-3,20-dion, in 2 ecm absolutem Tetrahydrofuran zufließen. Nach 25 bis 30 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur zeigt das Reaktionsgemisch nur noch einen schwachen pH-Wert von 8 bis 9. Man gießt das Gemisch auf ~ 20 ml Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, destilliert die Lösungsmittel ab und erhält ein weißes festes öl, das zur Reinigung über etwas Al₂O₃ (Woelm, Akt. -St. -II, neutral) mit Chloroform filtriert wird. Nach dem Abziehen

zeit von insgesamt einer Stunde Avird im Vakuum auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Nach dem Verdünnen mit 150 ml Wasser wird mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen und die organische Phase nach dem Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingeengt. Der Destillationsrückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine kurze Säule aus wenig Aluminiumoxyd (Woelm) filtriert. Nach dem Einengen des Eluats zur Trockne wird der Rückstand aus Methylenchlorid—Äther umkristallisiert. Es werden 650 mg J^a"-/f-(J⁴-Androsten-15a-ol-3-on-17-yl) vom Schmp. 234 bis 236' C erhalten.

A_mox = 224 bis 235 πΐμ, f = 20500 (breites Maximum).

Charakteristische IR-Banden: 3500, 1790, 1740. 1660-1670, 1630, 1620 cm-¹.

B ei spi e1 4

.J^a"-/HJ⁴-¹⁴-Androstadien-3-on-17-yl)-butenolid Zu einer wie im Beispiel 2 beschriebenen, (115 mg), der nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Äther einen Schmelzpunkt von 225 bis 228° C zeigt.

X_max = 224 bis 234 πΐμ, f = 20100 (breites Maximum).

Charakteristische IR-Banden: 1780,1740-1750,1670, 1630, 1615 cm-¹.

B e is ρ i el 6 ί"·^β-β-(. l⁴-Androsten-3-on-l 7-yl)-butenolid

a) Zu einer Lösung von 700 mg Desoxy-corticosteron in 5 ecm absolutem Dimethylformamid gibt man 4,5 g Carbmethoxymethyl-diäthyl-phosphonat sowie 725 mg Natriumäthylat (oder statt dessen 575 mg Natriümmethylat oder auch 1,2 g Kaliumtertiärbutylat) und rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur. Bereits nach etwa 10 Minuten Reaktionsdauer fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der, wie eine entnommene Probe zeigt, das gewünschte Reaktionsprodukt darstellt. Nach insgesamt 30 Minuten Reaktionsdauer gießt man den Ansatz auf Wasser, filtriert den kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn über P₂O₅

im Beispiel 2 beschriebenen, aus 155 mg Natriumhydrid und 2,1 g Carbmethoxyme-

thyl-diäthyl-phosphonat in 9 ecm absolutem Tetra- 65 im Vakuum.

hydrofuran hergestellten Ylid-Lösung läßt man eine Man erhält das .i^e/l-/3-(J⁴-Androsten-3-on-17-yl)-

Lösung von 2,05 g J⁴¹⁴-Pregnadien-21-oi-3,20-dion butenolid in

(= 11-Desoxy-J"-corticosteron) in 16 ecm absolutem bis 243°C.

feinen weißen Kristallen: Schmp. 241

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Nach dem Umkristailisieren aus Methylenchlorid— Äther zeigt das Reaktionsprodukt einen Schmp. 243 bis 245° C. Keine Schmelzpunktsdepression mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt. UV- und IR-Daten wie im Beispiel 2.

Bei einem entsprechend durchgeführten Reaktionsansatz, der insgesamt 5 Stunden läuft, erhält man nach analoger Aufarbeitung gleichfalls kristallisiertes Δ"·^β -ß-(. f - Androsten - 3 - on -17 - yl) - butenolid vom Schmp. 241 bis 243° C.

b) Zu einer Lösung von 1,65 g Desoxy-corticosteron in 10 ecm absolutem Dimethylformamid gibt man 2 g Carbmethoxymethyl-diäthyl-phosphonat und 560 mg Kaliumtertiärbutylat (oder entsprechend 340 mg Natriumäthylat) und rührt das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei Zimmertemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch auf Wasser, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht und trocknet ihn. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Aceton erhält man das J^lP-/3-(.J⁴-Androsten-3-on-17-yl)-butenolid in feinen weißen Kristallen vom Schmp. 241 bis 243° C, das nach dem Verlauf des IR- und UV-Spektrums mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt vollkommen identisch ist.

Bei einem analog durchgeführten Beispiel wird das Reaktionsgemisch nur 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und wie vorgenannt weiterbehandelt. Auch hier erhält man kristallisiertes d*'^ß-/?-(.d⁴-Androsten-3-on-17-yl)-butenolid vom Schmp. 241 bis 243° C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Steroidlactonen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der C-21-Reihe, welches in 20-Stellung eine Ketogruppe und in 21-Stellung eine Hydroxyl- oder eine Acyloxygruppe trägt, mit einem Carbalkoxymethyl-dialkyl-phosphonat, bei dem sich der Carbalkoxyrest auch von einem cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkohol ableiten kann, in Gegenwart einer wasserfreien Base unter nicht prototropen Reaktionsbedingungen umsetzt.

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