DE962791C

DE962791C - Verfahren zur Herstellung von 21-Bromallopregnanderivaten

Info

Publication number: DE962791C
Application number: DEG16144A
Authority: DE
Inventors: Ralph John Nicholls
Original assignee: GNRD Patent Holdings Ltd
Current assignee: GNRD Patent Holdings Ltd
Priority date: 1953-12-31
Filing date: 1954-12-31
Publication date: 1957-04-25

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 25. APRIL 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 ο GRUPPE 25 05 INTERNAT. KLASSE C07c

G 16144 IVb 112 0

Ralph John NichoUs, London

ist als Erfinder genannt worden

G. N. R. D. Patent Holdings Limited, London

Verfahren zur Herstellung von 21-Bromallopregnanderivaten

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 31. Dezember 1954 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 8. November ,1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 11. April Λ957 Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom 31. Dezember 1953 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 21-Bromallopregnanderivaten der allgemeinen Formel

CHoBr

RO

OH

in der R eine Acylgruppe, beispielsweise eine Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe bedeutet.

Die Seitenkette in 17-Stellung derartiger Verbindungen kann leicht in die Dioxyacetonseitenkette des Cortisons übergeführt werden, und die Anwesenheit der veresterten Hydroxylgruppe in 3-Stellung ermöglicht die Ausbildung des in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketons. Die Verbindungen der Formel (I) stellen deshalb wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Cortison und verwandten Verbindungen dar.

Es wurde Dereits vorgeschlagen, die Verbindung der Formel (Ia) gemäß der folgenden Reaktionsreihe herzustellen:

R₁O

HO

(III)

OH

(Ia)

HO

In diesen Formeln bedeuten R₁ und R₂ Acylgruppen.

Die erste Stufe der oben angegebenen Reaktionsfolge, nämlich die Bildung der Verbindung der Formel (III) aus Verbindungen der Formel (II), besteht in einer alkalischen Hydrolyse der letzteren z. B. mit Kaliumhydroxyd und die zweite Stufe, nämlich die Bildung jder Verbindung der Formel (Ia), in der Um-Setzung der Verbindung der Formel (III) mit Brom in einem inerten organischen Lösungsmittel (vgl. beispielsweise Kritchevsky, Garmaise und Gallagher, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 74, 1952, S. 483; Pataki, Rosenkranz und Djerassi, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 74, 1952, S. 5615, und USA.-Patentschrift 2 596 562). Bei der zweiten Stufe der oben angegebenen Reaktionsfolge, der Bromierung, ergeben sich jedoch bestimmte Schwierigkeiten, da eine zusätzliche Bromierung in einigem Ausmaß in der 21-Stellung oder in anderen Stellungen erfolgt. Außerdem kann der während der Bromierung entwickelte Bromwasserstoff eine Umlagerung der Produkte hervorrufen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die in 3-Stellung veresterten Verbindungen der Formel (I) in bequemer Weise durch direkte Bromierung der Oxidoverbindungen der Formel (II) hergestellt werden können. Ohne die vorliegende Erfindung durch eine theoretische Erklärung beschränken zu wollen, wird angenommen, daß das Brom zunächst in 21-Stellung substituiert und der dabei entwickelte Bromwasserstoff von der Oxidobrücke aufgenommen wird, die unter Bildung der Hydroxylgruppe in 17 a-Stellung geöffnet wird. Deshalb steht dann der Bromwasserstoff zur Herbeiführung der Umlagerungen nicht so frei zur Verfügung wie in dem weiter oben angeführten bekannten Bromierungsverfahren. Gleichzeitig erfolgt Hydrolyse der Estergruppe in 20-Stellung. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Oxidoverbindungen der Formel (II) und die erfindungsgemäß zunächst erhaltenen Produkte, nämlich die in 3-Stellung veresterten Verbindungen der Formel (I), eine beträchtliche Löslichkeit in geeigneten Bromierungslösungsmitteln wie Chloroform besitzen, was die Durchführung der Bromierung unter homogenen Bedingungen ermöglicht, während die 17-Oxyverbindung der Formel (III) und ihr Bromierungsprodukt der Formel (Ia) in den meisten organischen Lösungsmitteln äußerst wenig löslich sind, was die Bromierung in Suspension nötig macht. Die Bromierung kann deshalb bei dem erfindungsgemäßen Verfahren leichter gesteuert werden als bei dem bekannten.

Die Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) direkt mit Brom in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umgesetzt wird.

Die Bromierung der Verbindungen der Formel (II) wird vorzugsweise unter homogenen Bedingungen durchgeführt.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren organischen Lösungsmittel sind solche, in denen sowohl das Ausgangsmaterial als auch das Endprodukt im wesentlichen löslich ist und die unter den angewandten Bromierungsbedingungen praktisch inert sind. Ein Beispiel für em derartiges Lösungsmittel ist Chloroform. Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur über o° durchgeführt, da es unterhalb dieser Temperatur nur langsam fortschreitet. Vorzugsweise wird unterhalb 45⁰ gearbeitet, da oberhalb dieser Temperatur Nebenreaktionen oder Umlagerungen ein erhöhtes Ausmaß annehmen können. Weiterhin werden vorzugsweise äquimolekulare Molverhältnisse von Brom und Steroidausgangsmaterial bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandt.

Es ist bereits bekannt, die Verbindung der Formel (Ia) durch Umsetzung mit einem Alkalisalz einer Carbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, in ihre 21-Ester überzuführen. Dieses Verfahren kann auch auf die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), die eine veresterte Hydroxylgruppe in 3-Stellung tragen, unter Bildung von Allopregnan-3/5, 17a, 21-triol-ii, 2O-dion-3/3, 21-diacylaten angewandt werden.

Der Ersatz des Bromatoms in 21-Stellung durch eine Acyloxygruppe wird beispielsweise durch Umsetzung mit Kaliumacetat erzielt. Gewöhnlich ist es jedoch vorzuziehen, die 3-ständige Estergruppe der erfindungsgemäßen Produkte vor der Umwandlung des 23>ständigen Broms in eine Acyloxygruppe durch saure Hydrolyse, beispielsweise mit Bromwasserstoff, in die freie Hydroxylgruppe überzuführen. Für die im vorstehenden beschriebene weitere Verarbeitung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I) können die nach den folgenden Beispielen erhaltenen Rohprodukte direkt verwendet werden.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien, nämlich die Oxidoverbindungen der Formel (II), können in beliebiger geeigneter Weise, unter anderem wie in Patentanmeldung G 12 098 IVb/12 0 beschrieben, hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

10 g 17, ao-Oxidoallopregnan-sß, 20-diol-ii-on-diacetat werden in 100 ml Chloroform gelöst und mit 2 Tropfen Bromwasserstoff in Chloroform (6 °/₀ Gewicht/ Volumen) versetzt. Diese Lösung wird mit 51 ml (1,05 Mol) einer 0,95 η-Lösung von Brom in Chloroform behandelt. Die Bromlösung wird während 10 bis 15 Minuten tropfenweise zugeführt. Dabei wurde festgestellt, daß das Brom nach einer anfänglichen Induktionsperiode im Maße seiner Zugabe entfärbt wird.

Die klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei rohes 2i-Bromallopregnan-3|S, 17adiol-ii, 20-dion~3-monoacetat als Schmiere hinterbleibt.

Beispiel 2

10 g 17, zo-Oxidoallopregnan^jS, 20-diol-ii-on-diacetat werden in 100 ml Chloroform gelöst und mit 3 Tropfen Bromwasserstoff in Chloroform (6 °/₀ Gewicht/ Volumen) versetzt. Die Lösung wird mit 69,5 ml (1,04 Mol) einer 0,69 n-Bromlösung in Chloroform behandelt. Die Bromlösung wird während 10 bis 15 Minuten tropfenweise zugesetzt; dabei wurde festgestellt, daß das Brom nach einer anfänglichen Induktionsperiode im Maße seiner Zugabe entfärbt wird.

Beispiel 3

2 g 17, 2O-Oxidoallopregnan-3;Ö, 20-diol-ii-on-diacetat werden in 25 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wird bei Zimmertemperatur mit einer 0,38 n-Lösung von Brom in Chloroform behandelt. Die Bromlösung wird während 10 bis 15 Minuten tropfenweise zugefügt, wobei festgestellt wurde, daß das Brom nach einer anfänglichen Induktionsperiode im Maße seiner Zugabe entfärbt wird. Insgesamt werden 12,2 ml der Bromlösung zugegeben, was 1 Mol Brom je Mol Ausgangssteroid entspricht.

Die klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei rohes 2i-Bromallopregnan-3/?, 17 adiol-ii, 2o-dion-3-acetat als Schmiere hinterbleibt.

Beispiel 4

10 g 17, 2O-Oxidoallopregnan-3/?, 20-diol-ii-on-diacetat werden in 100 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 2 Tropfen Bromwasserstoffsäure in Chloroform (8% Gewicht/Volumen) mit 84 ml einer o,57 η-Lösung von Brom (1,04 Mol) in Chloroform behandelt. Die Bromlösung wird während 30 Minuten tropfenweise zugegeben, wobei beobachtet wurde, daß das Brom nach einer anfänglichen Induktionsperiode im Maße seiner Zugabe entfärbt wird. Das erhaltene Bromierungsprodukt wurde durch die im folgenden beschriebene Weiterverarbeitung zu der entsprechenden 21-Acetoxyverbindung mit freier Hydroxylgruppe in 3-Stellung identifiziert.

Nach Beendigung der Bromierung werden 50 ml Methanol und 4 ml einer Lösung von Bromwasserstoff in Chloroform (Bromwasserstoffgehalt 0,3 g) zügegeben. Die Lösung wird dann 40 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und schließlich bei einer 40⁰ nicht übersteigenden Temperatur im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der schmierige Rückstand wird mit 25 ml Methanol verrieben, und die gebildete weiße feste Substanz wird abfiltriert, mit einem kleinen Volumen Methanol gewaschen und luftgetrocknet. In dieser Weise werden 5,57 g 21-BromaUopregnan-3/?, i7a-diol-ii, 20-dion vom F. = 235⁰ (Zersetzung) mit einem Bromgehalt von 21% erhalten.

Das Produkt wird auf Grund seines Infrarotabsorptionsspektrums, das mit dem einer authentischen Probe von 2i-Bromallopregnan-3/?, I7<z-diol-ii, 20-dion identisch ist, und durch Überführen in AlIopregnan-3/S, 17 a, 21-triol-ii, 2O-dion-2i-monoacetat mittels Kaliumacetat in Aceton identifiziert.

In den Beispielen ist zwar die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens an Hand der Verbindung beschrieben, deren Estergruppe in 3-Stellung eine Acetoxygruppe ist, doch kann das erfindungsgemäße Verfahren selbstverständlich auch auf andere Ester, z. B. die Propionyloxy- und Benzoyloxyverbindungen, angewandt werden.

Claims

Patentansprüche:

i. Verfahren zur Herstellung von 21-Bromallopregnanderivaten der allgemeinen Formel

CH₂Br

-OH

RO

in der R eine Acylgruppe bedeutet, dadurch ge-

kennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₂ Acylgruppen bedeuten, direkt mit Brom in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen verwendet werden, worin R eine Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe ist.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes organisches Lösungsmittel Chloroform verwendet wird.
. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von ο bis 45⁰ durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß etwa ι Mol Brom je Mol des Steroidausgangsmaterials angewandt wird.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter homogenen Bedingungen durchgeführt wird.