DE1518915A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. F. ZUM8TEIN - DR. E. A88MANN · " ™ DR. R. KOENIQSBERQER - DIPL.-PHYS. R. HOLZBAUER

M*4_7eUn*ttUM1 .MONOHCNt. TCLCCWtAMMCi ZUM^AT BRXUHAUeBTRASSe 4/III

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^nkkonto, 1518915

BANKHAU· H. AUFHXUWK

18118 vollständige

Co 167(S) P 15 18 915.8

^70/Le (β 42 696 ITb/12 o)

OLAXO LABORATORIES LIMITED, Oreenford,Middlesex,England

Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen, die unter anderen bei topischer Anwendung hohe antiinflammatorische Wirkung aufweisen.

Eine wichtige Anwendungeart von antiinflawnatorisohen Verbindungen stellt ihre Verwendung in topischen Zusammensetzungen zur lokalen Behandlung von Entzündungsprozessen dar und es wurde ein beachtlicher Arbeitsaufwand auf die Auffindung von Verbindungen gerichtet, die b-ii topischer Anwendung gute lokale Wirkung zeigen.

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, na\e isteroid-

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Neu* Unterlagen <** ? ij Ab». 2 Mr. 1 sm 3 <** Xnd.runo*··. * *- *■ «an

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verbindungen mit besonders hoher antiinflamraatoriacher Wirkung bei toplecher Anwendung herzustellen.

Es wurde gefunden, daß bestimmte 17-Eßter von bestimmten 21-Desoxy-steroiden, die im folgenden beschrieben werden» im allgemeinen, verglichen mit anderen nahe verwandten Verbindungen, eine baträchtlich verstärkte antiinflammatory -sche Wirkung nach topischer Anwendung aufweisen. Es wurde gefunden, daß diese neuen Ester tatsächlich bei topischer Anwendung eine antilnflammatorieohe Wirkung besitzen, die die von einigen der besten bisher speziell für topische Anwendungszwecke vorgeschlagenen Verbindungen übertrifft (wie x.B. durch den Pflastertest von McKenzie et al. Arch. Derm., 1962, 86, 608 , festgestellt wurde). Die erfindungsgemlSen neuen Ester zeigen auch irerhtlti! —■■·!» wenig wmewrttneolrte I«te*wlrfcia«s*.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

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in der Z eine Bydroxylgruppe la der B-Koaflgoratloa oder» wenn die Methylgruppe la der 16-Steilung la der ß-Ionfigurmtlon Torliegt, eine Ketogruppe «ad R eine Alkylgrtippe bedeutet, die 1 bis 3 lohlenetoffatoee entfallt, wenn Z eine Hydroxylgruppe ist, und die 1 bis 2 lohlenetoffatoee enthält, wenn Z eine Ketogruppe ist.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Produkte besonders bevorzugte Verbindungen: 17<x-Acetoxy-9a-fluor~llßhydroxy-l6ß-methylpregna-3,4-dien-j5,20-dion; 17<x-Acetoxy-9afluor-l6ß-methylpregna-l,4-dien-J,ll,20-triön; 17a-Propionyloxy-9a-fluor-llQ-hydroxy-l6ß-methylpregna-l_J4-dien-3,20-dion; lTtt-Propionyloxy-Pa- f luor-16Q-methylpregna-l., 4-dien-3,11,20-trion; 17a-Butyryloxy-9a-f^uor-llQ-hydroxy-l6ß-methylpregnal,4-dien-5,20-dioni 17α-IsobutyΓyloxy-9rt-fluor-llQ-hydroxyl6ß-me'hylpregna-l,4-dien-^,20-dion. Inebesonders ist 17a-Propionyloxy-9a-fluor-llß-liydroxy-l6ßraethylpregna-l,4-dien-j5#20-dlon eine Verbindung mit extrem hoher antiinflararoatorlsoher Wirkung bei topischer Anwendung.

Nach einer Ausftihrungsform der Erfindung werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

909833/1396 BADORiGlNAL

HO,

YY^i ^CHJ

II

hergestellt, um den RCOO-Rest in die IT-Stellung einzuführen, wobei die llQ-Hydroxygruppe vor oder nach der Acylierung gewUnaehtenfalls zu einer Ketogruppe oxydiert wird.

Die Acylierung kann durch Behandlung der 17-Hydroxy-Auegangeverbindung mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säure-Chlorid durchgeführt werden, gewünschtenfalls in Gegenwart eines keine Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittels und in Oegenwart eines starken Säurekatalysators. Als Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppen enthält, kann z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol verwendet werden und als starker Säurekatalysator z.B. Perchlorsäure, p-Toluoleulfonsäure oder ein stark saures Kationenaustauscherharz, wie z.B. Amberlite IR 120. Die optimalen Reaktionsbedingungen, insbesondere in Bezug auf Säurekonzentration und Reaktionszeit, sollten durch Vorversuche unter Verwendung von Dünnschient-Chromatographie bestimmt werden.

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Nach einer weiteren Acylierungsmethode kann die 17a-Hydroxy-Ausgangsverbindung mit der entsprechenden aliphatischen Säure in Gegenwart von Trlfluoressigsäureanhydrid umgesetzt werden.

Die Carbonsäureester der ll-Dehydro-21-desoxy-verbindungen können z.B. aus den entsprechenden 11-Hydroxyverbindungen hergestellt werden durch a) 0x3^rdation der llQ-Hydroxygruppe, bequemerweise mit Chromsäureanhydrid in ej.ner tertiären organischen Base, wie z.B. Pyridin und nachfolgende Acylierung in 17-Steilung wie oben beschrieben, oder b) durch Vertauschen der Verfahreneschritte, d.h. also zuerst Acylierung in 17-Stellung wie oben beschrieben und anschließend Oxydation der 118-Hydroxy!gruppe.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Beispiel 1

17<*-Aoetoxy-9a-f Iuor-llß~hydroxy-l6ß-raethylpregna-l, 4-dien- 5,20-dion

1 g 9a-Fluor-llß,17a-dihydro-l6ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion wurde in 200 ml Benzol suspendiert und mit 12 ml Easigaäureanhydrid, das 0,012 ml 6o#ige Perchlorsäure enthielt* versetztj die Lösung wurde bei Zimmertemperatur

Stunden geschüttelt und die Reaktion durch Dünnsshieht-

909833/139$ sad ORtGINAU

Chromatographie verfolgt. Die geringe Henge ungelöster RUokstand wurde· abfiltriert und daa Pil trat alt Natriuebicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene gedampft. Die weiße Pestsubstanz wurde mit Benzol verrieben, um geringe Mengen 11,17-Diacetat zu entfernen, filtriert und aus einem Qemlsch aus Aceton und Petrolbenzln kristallisiert, wobei 250 mg 17a-Acetoxy-9a-fluor-113-hydroxy-l6ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion erhalten wurden mit einen Schmelzpunkt von 255 - 259*C /~a_7_D + 7^° (c --» 1,0 in CHCl₅) λ J^_x ¹" - 238 mu (I - 15,500).

Analyse t ^C24^Ii3i^P05

berechnetι C 68,8 H 7,5 %

gefunden» 68,5 7,1 %

Beispiel 2

9o -Pluor-11 β -hydroxy-16fl- me thy 1 -17<x-propi ony 1 oxypregna- 1,^-dien-3,20-dion

Dl· Umsetzung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei Essigsilureanhydrid durch Propionaäurmnhydrid ersetzt und die Reaktionszeit auf zwei Stunden erhöht wurde. Die rohe Pestsubstanz wurde zweimal aus einem Oeraisch aus Aceton und Petrolbenzin kristallisiert, wobei 19,8£ 9a-Pluor-llfl-hydroxy-l68-methyl-17a-propionyloxypregnal,4-dlen-3,20-dlon vom Schmelzpunkt 24o - 2*5^eC erhalten wurd«p.

Analyse? ^C25^H33^PO5 berechnet: C 69,5 K 7,6 %

gefunden: 68,9 T,«5 % 6ADOR₁GINAL

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Beispiel 3

17a-Butyryloxy-llß-hydroxy-9a-fluor-l6ß-iDetnylpregna-l,4-dlen- 5,20-dlon

Die Umsetzung wurde wie In Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei Essigsfiureanhydrid durch Butter3äureanhydrid ersetzt wurde und die Reaktionszeit zwei Stunden betrug. Das Benzol wurde bei vermindertem Druck verdampft, 100 ml Methanol und 100 ml Natrlumblcarbonatlösung wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur vier Stunden gerührt, um den Überschuß an Buttersäureanhydrid zu zersetzen. Das Methanol wurde abdestilliert, es wurde mit Wasser versetzt und die Steroldverblndung wurde mit Chloroform isoliert. Zweifache Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petrolbenzin ergab l6ji 17a-Butyryloxy-llßhydroxy-9<r-fIuor-l6ß-raethylpregna-1,4-dien-3,20-dlon mlt einem Schmelzpunkt von 250 - 255^eC, /'<*_?£, + 66° (c « 1,0 in CHCl₅)A max 258 -24o mp, (£15,900).

Analyse» ^C26^H35^P05
berechnet! C 69,9 H 7,9 Jt
gefunden: 70,2 8,0 %

Beispiel 4

a) 9a-Pluor-17a-hydroxy-l6ß-methylpregna-1,4-dien-5,11-20-trlon

5 g Chromtrioxyd wurden langsam zu 50 ml gerührtem Pyrldln zugegeben; 5 g 9a-Fluor-110,17<x-dihydroxy-l6ß-methylpregnal,4-dien-."5,20-dion in 35 m.l Pyridin wurden zugesetzt und

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das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Ee wurde Chloroform zugegeben und die Lösung 30 Minuten gerührtι dann wurde das Gemisch filtriert und der Chloroformextrakt wurde gewaschen mit 2n-Salzsäure, Natriumbioarbonatlösung und Wasser. Die Lösung wurde getrocknet, zur Entfernung von gefärbten Verunreinigungen mit Kohle behandelt und zur Trockene gedampft. Kristallisation aus Aceton ergab 2,5 g 9a-Fluor-17a-hydroxy-l6e-methyl pregna-l,4-dlen-3,ll»20-trion mit einem Schmelzpunkt von

_N EtOH 247 - 253°, {"*_7_D + 150* (c - 1,0 in CHCl.j),A max. - 235 m/i

■ 15.700 ). Analyse; C berechnet» C 70,5 H 7,3 % gefunden: 70,6 7,4 % b) 17o-Aoetoxy-9a-fluor-l6a-methylpregna-l,4-dien-3,ll,20-trion

800 mg 9a-Pluor-17a-hydroxy-l6fl-methylpregna-l,4-dien-3,11,20-trlon wurden in 100 ml Benzol suspendiert und es wurde mit 8,6 ml Esslgsäureannydrid, das 0,ol2 ml 60J*ige Perchlorsäure enthielt, versetzt. Die Lösung wurde bei Zionerteaperatur zwei Stunden gerührt und die Reaktion durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt. Die Benzollösung wurde mit Natrlumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck zur Trockene gedampft. Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petrolbenzin ergab 500 rag 17a-Acetoxy-9a-fluor-loQ-n»thylpregna-l,4~dien-3,ll,20-

trion von einem Schmelzpunkt von 250-253^eC, /~a_7_ß + 111* (o - 1,0 in CHCl₃),^ J^^H « 236 ηιμ (£- 15,500).

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T518915

Analyset	C24H29PO5	H 7.	2	*
ber«ohn«tt	c 69,3	7,	2	*
gefunden!	69,3
Beispiel 5

^a-Aoetoxy^a-fluor-löß-raethylpregna-l, 4-dien-3»11-20- trion

150 mg Chromsäureanhydrid wurden vorsichtig zu 2 ml gerührtem Pyridin gegeben; es wurde mit einer Lösung von 45 mg 17a-Acetoxy-9 <x-f luor- Ilfl-hydroxy-l6fl~roethylp»egna-l, 4-dlen-3,20-dion in 3 ml Pyridin versetzt und das Oemiach wurde Über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde Chloroform zugegeben und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt; danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert und die Chloroformschicht .mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet« mit Kohle behandelt und zur Trockene gedampft, wobei ^3 "β 17a-Acetoxy-9a-fluor-l6ß-methylpregna-l,4-dien-3,11,20-trion erhalten wurden. Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petrolbenzin ergab das kristalline Material mit einem Schmelzpunkt von 23O-253°C.

Beispiel 6

17a-Isobutyryloxy-llß-hydroxy-9a~ fluor-.'¹.6ß-methylpregna- 1,4-dien-3# 20-dion

1 g 9a-Fluor-llß,17a-dlhydroxy-l6ß-methylpregna-l,4-dien-3*20*-dlon wurde in 200 ml Benzol suspendiert und mit 12 ml Isobutteraäureanhydrid, das 0,012 ml 6o£ige Perchlorsäure enthielt, versetzt; die Lösung wurde sechs Stunden bei Zimmer-

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temperatur gerührt. Natriumbioarbonatlösung wurde zugesetzt und die Löeung wurde Über Naoht tür Zersetzung des Überschusses an Isobuttersäureanhydrid gerührt. Die Benzolschloht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrooknet und zur Trockene gedampft.

Anreiben mit Benzol ergab 300 mg weiße Pestsubstanz, die abfiltriert wurde. Zweimaliges Kristallisieren aus Aceton-Petrolbenzin ergab 148 mg 17a-Isobutyryloxy-llß-hydroxy-9afluor-l6ß-methylpregna-l,4-dien-3f20-dion mit einem Schmelzpunkt von 255-259⁰C, Γα 7_n «■ 7*° (c « 0,5 in CHCl,),

A ^E™ - 238 m^, (£- l6,06o).

Analyse ι ^o^Ss^S

berechnet: C 69,9 H 7,9 %

gefunden: 70,3 8,2 %

Beispiel 7

17e-Propionjloxy-9a-fluor-l6ß-n»thylpregrm-l,4-dien-3,11,20-trlon

500 mg 9o-Pluor-17o-hydroxy-l6a-methylpregna-l,4-dien-3,ll,20-trion wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 20 ml Propionsäureanhydrid, das 0,04 ml 6o#Lge Perchlorsäure enthielt, versetzt. Nach vier Stunden wurde die Lösung mit Natriunbicarbonat und Wasser gewaschen und das Methylenchlorid wurde abdestilliert. Es wurde Methanol und Natriumbicarbonatlösung zugegeben und das Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Das Methanol wurde abdesfcilliert und der verbleibende Rückstand wurde abfiltriert, getrocknet und aus Aceton-Petrolbenzin

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unter Zusatz von Tierkohle kristallisiert, wobei 200 mg 17a-Propionyloxy-9a- f luor-168-niethyipregna-l, 4-dien-3,11»20-trion erhalten wurden mit einem Sohaelzpunkt von 183-Ι85Ό, /"a_7_D + 111° (o - 0,5 in CHCl₅)A JJj^ - 2J4-235 m/» (£- 15,500)

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Beispiel 8

r-9a-n.uor-lie-

dien-3,20-dion

20 g 9a«Pluor-llß,17a-dihydroxy-l6fl~methylpregna-l,4"-dien-3,20-dion 'and 20 gp-Toluolsulfonsäure wurden in 2000 ml Methylenchlorid gelöst und mit 200ml Proplons&ureanhydrid versetzt und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden stehen gelassen. Pie Lösung wurde mit wässrigem Natrlumbicarbonat und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert; es wurden Äthanol und Natriurabicarbonatlösung zugegeben und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt, um überschüssiges PropionsKureanhydrld zu zersetzen. Die Lösung wurde noehnals »it Chloroform extrahiert und in der üblichen Weise aufgearbeitet. Anreiben mit Benzol ergab 12,7 S weise Pestsubstanz, die nach Kristallisation aus Aoeton-H«xan 9,9 g JJa-Propionyloxy-^e-fluor-llS-hydroxykhylpregii&-l,4-dien~3»20-dlon ergabf ?p - 241-246*0, + 76^Φ (β - l»0 in CHCl,),λ2^5 - 238 m/x (£.-16,300).

berechnet: C 69,3 H 7,6 %
gefundens 69,3 7*7 %

Beispiel9

17ot-Propionyloxy-9a-f luor-llß-hydroxy-ieß-methylpregna-l, 4-dien-3;20-dion

25 mg 9a-Pluor-llß_il7a~dihydroxy-l6ß-methylpregnar-l,4-dien 3,20-dion, 2 ml Propionsäure und 0,5 ml TrIfluoressigsäuren

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anhydrit wurden vermischt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehen gelaasen. Die Lösung wurde In Wasser geschattet, das Produkt alt Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde alt wässrigem Natriumcarbonat gewaschen und zur Trockene gedampft. Bine Untersuchung des Rückstands alt DÜnnschioht-Chromatographie zeigte als Hauptkomponente das Vorhandensein von Material mit demselben R^-wert wie das gesuchte 17-Proplonat zusammen mit zwei geringeren Komponenten.

Beispiel tO

17o-Propionyloxy~9e-f luor-llfl-hydroxy~l6B-*raethylpregna-l, 4-dien-3.,2O-dion

Ein Gemisch aus 100 mg 9a-Fluor-llS,17a-dihydroxy»l68-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion, 1 ml Aoetylohlorid, 10 mg öOjiige Perchlorsäure und 10 ml Methylenohlorid wurde bis zur klaren LSaung gerührt und dann bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach 5 Stunden zeigte die Dünnschicht-Chromatographie die Gegenwart von 17-Propionat als Hauptprodukt zusammen mit etwas 11,17-Dipropionat.

Beispiel 1t

17a-Acetoxy-9a-f luor-llß-hydroxy-iefl-inethylpregna-l, 4-dien-.3.,.20-dion

25 ag 9<s-Pluor-<110_e17a-dihydroxy>l6e-methylpregna-l»4--dien-> 3,^0-dion in 5 ml Essigsäureanhydrid wurden über Nacht mit 50 mg Araberlifce IR 120 (ein vernetates Polyetyrolharz mit

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Sulfonsauregruppen, fl*-Porm) gerührt. Es wurde mit Chloroform versetzt, das Ears wurde abfiltriert und das Piltrat wurde ait wäßrigem ITatriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft· Die Dünnsohieht-Chromatographie seigte, dafi der Rückstand im wesentlichen aus 17-Monoaoetat, ait Spuren aus Ausgangsmaterial und 11,17-Diacetat bestand.

Beispiel

9flt-Pluor-11 ß-hydroxy-16*-me1fcyl-1 7*M3ropionylo3crpregna.-1. 4-

dien-5i20»dion

0,5 g 21-Desoxydexametliason und 0,5 g p-Soluolsulfonsäiire werden zu 40 ml Benzol und 4 ml Propionsäureanhydrid gegeben und die Lösung wird 45 Hinuten unter Rückfluß am Sieden gehalten. Das Benzol wird abgedampft, Ithanol und Hatriumbioarbonatlösung werden zugegeben und die Mischung wird dann 30 Hinuten zur Zersetzung des überschüssigen Proplo&gäureanhydridfl gerührt. Die lösung wird mit Chloroform extrahier-j Und der Extrakt mit Wasser gewasenen, mit KgSO, getrocknet und eingedampft. Sas rohe Produkt enthält Spuren 21-Leac—ydexamethason, etwa 55 £ des 17-Pxopicnats und etwa 40 i> des 11_f17-3)ipropionat8_t wie durch Dünnschicht-Chromatographie festgestellt wird. Das 17-Eropionat wird <*^rch präparative Schicht-Chromatographie an Kiesels el ix mit iSeiiaol/EaBigßäureathylester (3 J 1) als Entwicklungslusungsmittel abgetrennt. Kristallisation aus Aceton/Hexan ergibt 90 mg 21-Desoxydezamethason-17-pröpionat, P β 213 bis 218°, Analyses ^C25^H33^?05

lereehneti 0 69,3 $> H 7,7 * ■

Gefunden: C 69,4 i> H 7,5 %

909833/1396 BAD ORIGINAL

Beispiel 13

5,20-dlon.

800 ag 9a-Fluor-1tft_f17a~4Iiiqrdroiy-i6«'-eötliylpr«giia-1_i4-dIen-3,20-dion in 80 al Methylenehlorid wurden Bit 800 ag Sesigeäureanhydrid und 800 ag p-Toluoleulfono&ure bei Ziraerteaperat«r behandelt. Fach 48 Stunden wurde die Mischung »it Natriua~ biearbonatlSeung und Wasser gewaschen und das lösungsoittel wurde ist Takttua abgedaspft. Mehrere Kristallisationen des Rückstands aus Chlorofora/Aceton (4:1) lieferten das Sa«fluoff^t 1 ß-hydro3^-16a~iaethylpregna~114-dien«3 E. 277 bis 280° (So£l$r»Block)_f [a]_D « + 43,6° (o - 1,0, Bioxon), 238 νψ (£16 200),

bor.« 0 68,9 $ H 7,4 t

göf.r 68,5 7,4

ggigpiel 14 ■

fltior-11 S«=hydroxy°16a«Qethylpregna-1,4

dien-3»20-äion.

3«20»dion la 80 al Ketiiylenehlorid muMisn bei Zianaearteaperatur 13-11 800 mg BnttdrsKureenhydvid imd 800 ng p-Ioluolmalfoneäure ls@lMEö@Xt. ^aeln 6 S&gen ward© dis Ifisehiiag alt eis©!¹ verdüsn«

eingedampft xmä !£©=

43 ü ;ϊ ig@5j0is

909833/1396 ^ OH.G.NAU

aus Methanol erhielt man yy

i6a-iB©thylpregiia~1_>4»dien-3,20-aiott_f F. 180 Me 182° (Koflex-Block), [a]_D » +39,5° (c « 0,76, Dioxsm), Xraax. 23? np (€ 15' 300)»
Analyses GggHjeFOc

be»..f G 69,9 $■ H 7,9^

gef«: 69,95 7,7

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Claims (15)

1. Patentansprüche

   1·) Veue Steroidverbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine ?ormel

   ^--OCOR

   in der X eine Hydroxy gruppe in der fi~Konfiguratlon oder , wenn die Methylgruppe in der 16-Stellung in der β-Konflguration rorliegt, eine Ketogruppe und B eine Alkylgruppe bedeutet, die 1 bis 5 Kohlen« t offat öse enthält, wenn Z eine fydroxygruppe let, und die 1 bie 2 Kohlenstoff atome enthält, wenn X eine Ketogruppe ist.
2. 2.) 5,20-dion.
3. 3.

   -Acetozy-9«-fluor-16B-methylpregna-1

   »20-trion.
4. 4.) ITa-Propionyloxy-ga-fluor-llß-hydroxy-löÖ-fflethylpregna-

   90983 371396
5. 5«) 17 α-Propiony lQxy«9a-f luor-16ß-metliylpregna-l, 4~dien-3,11,20-trion.
6. 6 ·) 17«~ButyrylO3cy«-9a-.f luor-llß-hydroxy-ieß-metnylpregna-l, 4·- dien-3»2Q-dion·
7. 7·) l7β-Iβobutyryloxy-9α-£luor-llß-hydroxy-l6ß-mβ1fhylpregna-1,4-dien-3»20-dion.
8. 8.) Verfahrec zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäns Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel

   OH,

   HO

   II

   zur Einführung des RGOO-Reates in 17-Stellung acyliert wird, wobei die llß-Hyciraxygruppe gewünschtenfalla vor oder nach der Acylierung zur Ketogruppe oxydiert wird.
9. 9«) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung durch Umsetzung der 17a-Hydrox7~Ausgangeverbindu mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid in (legen wart eines starken Säurekatalysators bewirkt wird.

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   _ff SAD ORIGINAL
10. 10.) Verfahre», nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die umsetzung JLn Gegenwart eines Lösungsmittels, das keine Hydroxylgruppen enthält_f durchgeführt wird.
11. 11%) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dase als Lömmgsfflittel Chloroform, Methylenchlorid oder Benaol verwandet wird.
12. 12.) Verfahren nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass als starker Säurektitalysator Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ein st&rk aaureo Eationenaustauscherharss verwendet wird.
13. 13·} Yerfahxen naoh Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass It Acylierung durch ümfietsung der 17a-Hydroxy-Auegangaverbindung mit äex @ntsprech«nden aliph^tIschen Säsxse in Gegenwart von Srifluoressigsäureanhydrid bev;irkt
14. 14·} Y®rfahren nach Anspruch 8 "bis 13 sur Herstellung von 11-Eetoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass die gruppe vor oder nach des,· Acylierung der 17a~Hydroxygruppe durch ümeet^yng mit Ohromsäureanhydrid in Gegenwart einer tertiären or« ganischen Base zn einer Ketogruppe oxydiert wird.
15. 15.) Yerfahren nach Anspruch 14-, dadurch gekennzeichnet* dass als tertiäre organische Base Syridin verwendet wird«

    909833/139 6

    BAD