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Verfahren zur Herstellung von 18,20-Laktonen der Pregnanreihe
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten 18, 20- - Laktonen von 20-Hydroxy-pregnan-18-säuren durch Oxydation entsprechender 18-Hydroxy- oder Jod- - 18, 20-oxidoverbindungen.
Es wurde gefunden, dass man in ausgezeichneter Ausbeute zu gesättigten oder ungesättigten 18, 20- - Laktonen von 20-Hydroxy-pregnan-18-säuren gelangen kann, wenn man cyclische 18, 20-Hemiacetale von gesättigten und ungesättigten 18-0xo-20-hydroxy-pregnanen oder ihre Jodwasserstoffsäureester in der für die Überführung von cyclischen Hemiacetalen in die entsprechenden Laktone bekannten Weise, insbesondere mit Verbindungen des sechswertigen Chroms, oxydiert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten cyclischen Hemiacetale von 1S - Oxo-20-hydroxy-pregnanen, d. h. 18-Hydroxy-18, 20-oxido-pregnanverbindungen und ihre Jodwasserstoffsäureester, d. h. die 18-Jod- - 18, 20-oxido-pregnanverbindungen, sind leicht aus 18-unsubstituierten 20-Hydroxypregnanen zugänglich, indem man diese mit oxydierend wirkenden Bleiacylaten, insbesondere mit Bleitetraacylaten, wie
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fung erreicht werden.
Für die verfahrensgemässe Oxydation der 18-Hydroxy-18, 20-oxido-pregnanverbindungen eignen sich verschiedene Oxydationsmittel, in erster Linie Verbindungen des sechswertigen Chroms, wie Chromtri-
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amid oder Bromsuccinimid. Die 20, 18-Laktone der 20-Hydroxy-pregnan-18-säuren lassen sich auch direkt aus dem die 18-Jod-18, 20-oxido-Verbindungen enthaltenden Rohprodukt gewinnen, indem man die Oxydation in Gegenwart eines Schwermetallchromats, z. B. Bleichromat oder besonders Silberchromat durchführt.
Enthalten die Ausgangsstoffe in andern Stellungen als in 18-Stellung freie, sekundäre Hydroxylgruppen, z. B. in 3-und bzw. oder 11-Stellung, so werden diese gleichzeitig mit der verfahrensgemässen Oxydation zu Ketonen dehydriert.
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gewandelte Hydroxy- oder Oxogruppen, Alkyl-wie Methylgruppen, oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Hydroxy- oder Oxogruppen werden veresterte oder verätherte Hydroxygruppen bzw. ketalisierte Oxogruppen verstanden. Ausserdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen, z. B. ausgehend vom Kohlenstoffatom 5 und/oder in 9, 11-Stellung.
Die als Ausgangsstoffeverwendeten 20-Hydroxy-18-aldehyde der Pregnanreihe, welche fast vollständig in der Cyclohemiacetalform als 18-Hydroxy-18, 20-oxido-Verbindungen vorliegen,-können in 17und/oder 21-Stellung unsubstituiert oder durch eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe substituiert sein.
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und 9, 71 ju (Acetat).
Durch Oxydation des #5-3ss-Acetoxy-18-hydroxy-18,20ss-oxido-pregnans vom F. 230 - 206 (welches durch analoge Oxydation des #5-3ss-Acetoxy-20ss-hydroxy-pregnens mit Bleitetraacetat und Jod, Behandlung mit Natriumacetat in Dimethylformamid und Hydrolyse mittiger Essigsäure erhalten wird) gewinnt man in analoger Weise das in Beispiel 15 beschriebene 18, 20-Lakton der A-3ss-Acetoxy-ZOss-hydroxy-pregnen-18-säure vom F. 204 - 2060.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 18-Hydroxy-18,20ss-oxido-Verbindung wird wie folgt hergestellt :
1 g 3ss-Acetoxy-20ss-hydroxy-5a-pregnan, 6 g im Hochvakuum getrocknetes Bleitetraacetat, 2 g Calciumcarbonat und 2 g Jod werden mit 200 ml Cyclohexan übergossen. Die Suspension wird unter Rühren 1 1/2h am Rückfluss unterCalciumchlorid-Verschluss gekocht, abgekühlt und abgenutscht. Den Rückstand wäscht man mit Äther, wäscht dann die mit Äther verdünnte Lösung mit einer wässerigen Natriumthiosulfatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum zuerst bei 40 - 500, dann bei 200 ein.
Der Rückstand wird mit 2 g Natriumacetat und 50 ml 80% niger Essigsäure versetzt. Die Lösung erhitzt man 1h auf dem Wasserbad, dampft sie im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die äthe- rische Lösung mit. verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält 1, 30 g rohes, kristallisiertes 3ss-Acetoxy-18-hydroxy-18,20ss-oxido-5α-pregnan.
Beispiel 2: 710 mg rohes #4-3-Oxo-11α,18-dihydroxy-18,20ss-oxido-pregnen werden in 5 ml Pyridin gelöst und mit einem abgekühlten Gemisch von 1 g Chromtrioxyd in 2 ml Wasser und 5 ml Pyridin versetzt. Das Oxydationsgemisch versetzt man nach 15 h Stehen bei 200 mit Eis und einer wässerigen Lösung von 2 g Natriumsulfit, engt im Vakuum ein und extrahiert den Rückstand mit Essigester. Die Essigesterlösung wäscht man mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser, trock-
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Prismen vom F. 252 - 260 erhalten wird. IR. -Spektrum in Methylenchlorid : Banden u. a. bei 5, 71 bol (5-Ring-Lakton), 5,86 (11-Keton), 6,00 und 6,22 (#4-3-Keton).
Das als Ausgangsstoff verwendete Rohprodukt wird wie folgt hergestellt :
6 g im Hochvakuum bei 200 getrocknetes Bleitetraacetat, 2 g Jod und 2 g trockenes Calciumcarbonat werden mit 200 ml Cyclohexan übergossen. Die Suspension wird 1 h unter Rühren und unter Calciumchlorid-Verschluss am Rückfluss gekocht. Nun wird 1 g #5-3-Äthylendioxy-11α-acetoxy-20ss-hydroxy- - pregnen zugegeben und weitere 6 h am Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man ab, nutscht die anorganischen Salze ab und wäscht mit Äther. Dann wird die Lösung mit Äther verdünnt, mit einer Natriumthiosulfatlösung und Wasser ausgeschüttelt. Die ätherischen Lösungen werden mit 2 g Natriumacetat und 50 ml 80% niger Essigsäure versetzt und der Äther auf dem Wasserbad abdestilliert.
Die zurückbleibende Essigsäurelösung erwärmt man weitere 2 h auf dem siedenden Wasserbad, engt sie dann im Vakuum stark ein und nimmt den Rückstand in Äther und Wasser auf. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1, 05 g) enthält das . 4-3-Oxo-l1a- - acetoxy-18-hydroxy-18, 20ss-oxido-pregnen. Es wird mit einer Lösung von 1 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser und 50 ml Methanol übergossen. Die entstandene Lösung kocht man 5 h am Rückfluss, engt sie im Vakuum stark ein, nimmt den Rückstand in Essigester und Wasser auf, wäscht die Essigester-Lösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein.
Man erhält 710 mg rohes
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5 ml Pyridin gelöst und mit einer abgekühlten Lösung von 1, 5 g Chromtrioxyd in 3 ml Wasser und 5 ml Pyridin versetzt. Die Lösung lässt man 15 h bei 200 stehen, versetzt sie dann mit Eis und einer Natriumsulfitlösung und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösungen wäscht man mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand (810 mg) chromatographiert man an 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Aus den ersten Benzol-Pentan-1 : l-Fraktionen lassen sich aus Äther-Pentan-Gemisch zirka 20 mg Kristalle vom F. 186-1950 gewinnen.
Aus den Benzol-Pentan-1 : 1-, Benzol-und Äther-Eluaten (total 500 mg) wird ein Produkt erhalten, das beim Umkristallisieren aus Äther-Pentan-Gemisch bei 188-1940 schmilzt (nicht identisch mit den Kristallen aus den ersten Fraktionen) und das 18,20-Lakton
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Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 1 g Chromtrioxyd in 2 ml Wasser und 5 ml Pyridin versetzt. Die Lösung lässt man 12 h bei 200 stehen, versetzt sie dann mit einer wässerigen Natriumsulfitlösung und Eis,
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Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
1 g #5,9(11)-3-Äthylendioxy-20ss-hydroxy-pregnadien, 6 g im Hochvakuum getrocknetes Bleitetraacetat, 2 g trockenes Calciumcarbonat und 2 g Jod werden mit 200 ml Cyclohexan übergossen. Die Suspension kocht man 6 h unter Rühren und unter Calciumchlorid-Verschluss am Rückfluss, kühlt ab, nutscht den unlöslichen Teil ab und wäscht mit Äther nach. Das Filtrat wird mit einer Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, mit 2 g trockenem Natriumacetat versetzt und im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand versetzt man mit 50 ml 80% figer Essigsäure, erwärmt auf dem kochenden Wasserbad, dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Das so erhaltene rohe A' -3-Oxo- -18-hydroxy-18,20ss-oxido-pregnadien (835 mg) zeigt im IR.-Spektrum in Methylenchlorid Banden u. a. bei 2,70 (Hydroxyl), 6, 00 jan und 6,22 4-3-Keton).
Beispiel 5 : Oxydiert man 1, 0 g des #1,4-3-oxo-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnadiens, wie in Beispiel 4 angegeben, mit Chromtrioxyd, so erhält man das 18,20-Lakton der A-3-0xo-20ss-hydroxy- - pregnadien-18-säure vom F. 240-2430. Im IR. -Spektrum in Methylenchlorid zeigt es Banden u. a. bei 5,72 li (5-Ring-Lakton) sowie bei 6, 01 Jl, 6, 16 Jl und 6, 24 (A '-3-Keton).
Der obige Ausgangsstoff wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, aus dem #1,4-20ss-Hydroxy-pregna-
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20-oxido-pregnadien-3-onton).
B e i s p i e l 6: 920 mg rohes 3ss-Acetoxy-16α-methyl-18-hydroxy-18,20ss-oxido-5α-pregnan löst man in 10 ml Pyridin, versetzt die Lösung bei 00 mit einer Lösung von 5 g Chromtrioxyd in 10 ml Wasser und 10 ml Pyridin und lässt 15 h bei 200 stehen. Hierauf versetzt man die Lösung mit Eis und einer Natriumbisulfitlösung, extrahiert mit Essigester, wäscht die Essigesterlösungen mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand ent-
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20-LaktonIR. -Spektrum in Methylenchlorid Banden u. a. bei 5,71 li (5-Ring-Lakton) sowie bei 5, 82, 8, 10 und 9,75 ti (Acetat).
Die als Ausgangsstoff verwendete 18-Hydroxy-Verbindung wird wie folgt hergestellt :
6 g im Hochvakuum getrocknetes Bleitetraacetat, 2, 2 g Jod und 2 g Calciumcarbonat werden mit 200 ml Cyclohexan übergossen. Die Suspension kocht man 30 min am Rückfluss unter Rühren und Feuch-
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wird, zugegeben. Das Reaktionsgemisch kocht man 6 h, kühlt ab, nutscht die unlöslichen Salze ab und wäscht mit Äther. Das Filtrat wäscht man mit einer Natriumthiosulfatlösung und Wasser, trocknet und versetzt es mit 2 g trockenem Natriumacetat. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittelgemisches im Vakuum wird der Rückstand in 50 ml piger Essigsäure gelöst, 2 h auf dem siedenden Wasserbad erhitzt und eingedampft. Den Rückstand schüttelt man mit Äther aus, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein.
Man erhält 920 mg des rohen 3ss-Acetoxy-18-hydroxy-18,20ss-oxido-16α-methyl-5α-pregnan. Es zeigt im IR.-Spektrum in Methy- lenchlorid Banden u. a. bei 2, 73 je (Hydroxyl) und bei 5,81 , 8,09 und 9,74 (Acetat).
Beispiel 7 : 6, 0 g #5-3-Äthylendioxy-11α-acetoxy-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnen werden in 48 ml Pyridin gelöst und bei 00 mit einer aus 12 g Chromtrioxyd, 24 ml Wasser und 24 ml Pyridin bei 00 hergestellten Chromsäurelösung versetzt. Die Lösung rührt man 20 h bei 300, versetzt sie dann mit Eis, 100 ml Essigester und einer Lösung von 40 g Natriumthiosulfat in 80 ml Wasser. Die braune Suspension
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wird mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösungen werden mehrere Male mit zirka 0, 5n-Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand lässt sich leicht aus Spuren Pyridin enthaltendem Methylenchlorid-Äther-Gemisch umkristallisieren.
Man erhält
5 g 18,20-Lakton der A-3-Äthylendioxy-lla-acetoxy-20ss-hydroxy-pregnen-18-säure vom F. 235 bis
2470. Beim Chromatographieren der Mutterlaugen an 60 g Aluminiumoxyd erhält man aus den Benzol- fraktionen eine weitere Menge dieses Laktons.
Die als Ausgangsstoff verwendete 18-Hydroxy-Verbindung wird wie folgt hergestellt :
60 g Bleitetraacetat werden bei Zimmertemperatur im Exsiccator zirka 30 min im Wasserstrahlva- kuum, dann noch weitere zirka 30 min im Hochvakuum von Essigsäure befreit, dann mit 20 g getrock- netem Calciumcarbonat und 1, 8 1 Cyclohexan unter Rühren zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 16 g Jod zu und kocht 1h am Rückfluss. Hierauf werden 10 g A-3-Äthylendioxy-llot-acetoxy-20ss-hydroxy-preg- nen zugegeben, die Suspension 4 h am Rückfluss gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt und abge- nutscht. Der Rückstand wird mit Äther gut gewaschen. Das Filtrat wäscht man bei 00 mit Natriumthio- sulfatlösung und Wasser, trocknet und giesst dann zu 30 g wasserfreiem Natriumacetat und 100 ml Di- methylformamid und engt die Lösung im Vakuum ein.
Die zurückbleibende Dimethylformamidlösung verdünnt man mit 100 ml Dimethylformamid und erhitzt 2 h auf dem siedenden Wasserbad. Die Dime- thylformamidlösung wird dann im Vakuum bei zirka 90 - 950 stark eingeengt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, ge- trocknet, durch eine Säule von 100 g Aluminiumoxyd filtriert und die Säule mit Äther nachgewaschen.
Aus der eingedampften Ätherlösung erhält man 3grohesA-3-Äthylendioxy-ll < x, 18-diacetoxy-18,
20-oxido-pregnen.
Das erhaltene rohe Diacetat wird mit 10 g Kaliumcarbonat, 100 ml Wasser und 400 ml Methanol versetzt und die Lösung 1 h am Rückfluss gekocht ; dann entfernt man nach Zugabe von Wasser das Metha- nol durch Destillation im Vakuum und schüttelt den Rückstand mit Äther aus. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus zirka 50 ml frisch destilliertem Isopropyläther. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Isopropyläther gut gewaschen und getrocknet. Aus den eingeengten Mutterlaugen lassen sich weitere Mengen Kristalle gewinnen. Man erhält insgesamt 6,2 g #5-3-Äthylendioxy-11α-acetoxy-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnen vom F. 202 bis
2080.
Beim Chromatographieren der Mutterlaugen (4-5 g) an 120 g Aluminiumoxyd lassen sich aus den Äthereluaten noch weitere Mengen dieser Verbindung gewinnen.
Beispiel 8 : 970 mg rohes A'"-3-0xo-18-hydroxy-18, 20-oxido-pregnadien gibt man, gelöst in 6 ml Pyridin, zu einer Lösung von 1, 5 g Chromtrioxyd in 3 ml Wasser und 3 ml Pyridin. Nach 20- stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur und Zugabe von 20 g Eis wird langsam mit 10 ml einer 40'% 4gen Natriumbisulfitlösung und 10 min später mit 2n-Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt.
Dann extrahiert man mit Essigester und wäscht die Essigesterlösung mit 2n-Sodalösung und Wasser. Der
Rückstand der getrockneten und eingedampften organischen Lösung wird an 40 g Silicagel, enthaltend
15% Wasser, chromatographiert. Aus den mit Benzol-Essigester- (19 : 1) -Gemisch eluierten Fraktionen er- hält man das in Beispiel 4 beschriebene 18, 20-Lakton der A '-3-0xo-20ss-hydroxy-pregnadien-18- - säure, welches aus Methylenchlorid-Äther kristallisiert bei 205-2100 schmilzt.
Die mit Benzol-Essigester- (9 : 1) -Gemisch eluierten Fraktionen liefern eine Substanz, welche noch
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Die als Ausgangsstoff verwendete rohe 18-Hydroxy-Verbindung wird wie folgt hergestellt :
6 g Bleitetraacetat werden 30 min am Wasserstrahlvakuum und 30 min am Hochvakuum getrocknet. i Nach Zugabe von 2g Calciumcarbonat und 200ml Cyclohexan wird unter Rühren zum Sieden erhitzt, mit
1, 6 g Jod versetzt und 1 weitere h unter Rückfluss gekocht. Zur siedenden Lösung gibt man darauf 1 g A''-3-Äthylendioxy-20ss-hydroxy-pregnadien, spült mit 12 ml Cyclohexan nach und lässt noch 4 h unter Rühren kochen. Dann wird abgekühlt, filtriert und mit absolutem Äther nachgewaschen. Das Filtrat wird mit einer eiskalten Lösung von 5 g Natriumthiosulfat in 20 ml Wasser und dreimal mit Wasser gewaschen, worauf man die wässerigen Lösungen noch zweimal mit Äther ausschüttelt.
Die vereinigten or- ganischen Lösungen werden in einem Kolben, der 3 g Natriumacetat und 3 g Eisessig enthält, bei Was- serstrahlvakuum und einer Badtemperatur von 500 eingedampft. Dann versetzt man mit 30 ml 80% figer
Essigsäure, erhitzt während 2 h auf dem siedenden Wasserbad, kühlt ab und dampft bei Wasserstrahlva- kuum bis fast zur Trockne ein. Nach Zugabe von Äther wird mit Wasser, 2n-Sodalösung und Wasser gei waschen, getrocknet und wieder bei Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand enthält das #4,3,11-3-Oxo-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnadien.
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9 :temperatur und 41 h bei 40 rühren. Dann wird mit Äther und verdünnter Kochsalzlösung versetzt, filtriert, mit Äther nachgewaschen und die organische Phase noch dreimal mit Wasser gewaschen.
Die wässerigen Lösungen werden noch zweimal mit Äther extrahiert, worauf die organischen Lösungen vereint, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft werden. Zur Entfernung von Pyridin löst man den Rückstand in Benzol, dampft wieder bei Wasserstrahlvakuum ein und wiederholt diese Operation noch einmal. Der Rückstand wird an 40 g Silicagel, enthaltend 15% Wasser, chromatographiert. Die kristalli-
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6 g Bleitetraacetat werden 30 min am Wasserstrahlvakuum und 30 min am Hochvakuum getrocknet.
Nach Zugabe von 2 g Calciumcarbonat und 200 ml Cyclohexan wird unter Rühren zum Sieden erhitzt,
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unter Rühren kochen. Dann wird abgekühlt, filtriert und mit absolutem Äther nachgewaschen. Das Filtrat wird mit einer eiskalten Lösung von 5 g Natriumthiosulfat in 20 ml Wasser und dreimal mit Wasser gewaschen, worauf man die wässerigen Lösungen noch zweimal mit Äther ausschüttelt.
Die vereinigten organischen Lösungen werden bei einer Badtemperatur von 240 im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei ein schwach gelb gefärbtes Öl zurückbleibt, welches das A-3-Äthylendioxy-lla-acetoxy-18-jod-
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auch wie folgt durchführen :
Das aus 20g #5-3-thylendioxy-11α-acetoxy-18-hydroxy-pregnen durch Bleitetraacetat-Jod-Oxydation wie oben beschrieben erhaltene Rohprodukt wird in 400 ml absolutem Aceton gelöst. Nach Zugabe von 10 g Silberchromat rührt man zuerst 1 h bei 50 , kühlt dann auf-100 ab und gibt 23,6 ml einer mit Wasser auf 100,0 ml aufgefüllten Lösung von 26,72 g Chromtrioxyd und 23 ml konz. Schwefelsäure innerhalb 10 min unter Rühren zu. 20 min nach beendeter Zugabe verdünnt man mit einer Lösung von 224 g krist.
Natriumacetat in 400 ml Wasser und mit Benzol, trennt ab und wäscht die organische Schicht mit halbgesättigter Kochsalzlösung. Die wässerige Schicht wird einmal mit Benzol nachextrahiert. Aus dem Rückstand der organischen Lösungen gewinnt man durch Kristallisation aus Äther 10,0 g des 18,20- - Laktons der #5-3-thylendioxy-11α-acetoxy-20ss-hydroxy-pregnen-18-säure vom F. 237 - 2400.
Beispiel 10 : Eine Lösung von 1 g rohem #5-3-Äthylendioxy-9,11ss;18, 20ss-bisoxido-18-jod- - pregnen in 10 ml Pyridin gibt man zu einer während 1 h gerührten, auf 00 abgekühlten Mischung von 1, 0 g Chromtrioxyd, 2,0 g Silberchromat in 10 ml Wasser mit 10 ml Pyridin. Das Reaktionsgemisch lässt man anschliessend 48 h bei 400 rühren, kühlt ab und versetzt mit Äther und verdünnter Kochsalzlösung.
Dann trennt man die unlöslichen Salze durch Filtration ab, trennt die organische Schicht ab und extrahiert mehrmals mit Äther nach. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand (1, 07 g) chromatographiert man an Silicagel. Mit BenzolEssigester-Gemischen lässt sich das reine 18, 20-Lakton der A -3-Äthylendioxy-9, llss-oxido-20ss-hydroxy- - pregnen-18-säure eluieren.
Das als Ausgangsstoff verwendete rohe Jodid wird wie folgt hergestellt :
6,0 g essigsäurehaltiges Bleitetraacetat werden zuerst im Wasserstrahlvakuum, dann bei 0, 1 mm Hg getrocknet und dann zu einer Suspension von 2,0 g trockenem Calciumcarbonat in 200 ml Cyclohexan gegeben. Zu der zum Sieden erhitzten Verbindung gibt man anschliessend 1, 6 g Jod und kocht 1 h unter Rückfluss. Dann setzt man 1, 0 g A-3-Äthylendioxy-9, llss-oxido-20ss-hydroxy-pregnen zu und kocht die Lösung noch weitere 3h unter Belichtung mit einer 500-Watt-Lampe. Während der Reaktionszeit entfärbt sich die Lösung vollständig. Nach dem Abkühlen filtriert man die ungelösten Salze ab und wäscht den Rückstand gut mit Äther nach.
Das Filtrat wird mit Nakriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 25 bis 300 eingedampft. Der Rückstand enthält
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zwecks Oxydation in 24 ml Pyridin gelöst und bei 00 mit einer Lösung von 6 g Chromtrioxyd in 12 ml Wasser und 12 ml Pyridin versetzt. Nach 18 h bei 200 setzt man zirka 100 g Eis und 40 ml 40% igue Natriumbisulfitlösung zu, lässt 15 min stehen, säuert mit verdünnter Salzsäure an, extrahiert mit ÄtherMethylenchlorid, wäscht mit Natriumbicarbonat und Wasser neutral, trocknet und dampft ein.
Das so erhaltene Öl kristallisiert beim Bespritzen und liefert 1, 02 g rohes 18, 20-Lakton der A -3-Oxo-lla- - acetoxy-200-hydroxy-pregnen-18-säure mit unscharfem Schmelzpunkt von 155 bis 1650, dessen IR. Spektrum identisch ist mit demjenigen des in Beispiel 3 beschriebenen Produktes. Aus der Mutterlauge werden weitere Mengen des gleichen Produktes erhalten.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Zu einer gerührten, auf 800 erwärmten Suspension von 26 g trockenem Bleitetraacetat und 8,8 g Calciumcarbonat in 1, 2 1 Cyclohexan werden 7,2 g Jod zugegeben und das violette Gemisch 1 h am Rückfluss gekocht. Dann werden (nach Abkühlung auf zirka 600) 3, 80 g A -3-Oxo-lla-acetoxy-20ss- - hydroxy-pregnen hinzugefügt und 4 h unter Rühren und Heizen mit einem Spiegelbrenner weiter gekocht. Das abgekühlte farblose Reaktionsgemisch wird filtriert, mit Äther nachgewaschen und das Filtrat einmal mit einer Lösung von 20g Natriumthiosulfat in 80 ml Wasser und anschliessend dreimal mit Wasser ausgeschüttelt.
Die nicht getrocknete Lösung wird in einem mit 12 g Natriumacetat und 12 ml Eisessig beschickten Kolben im Vakuum eingedampft und der Rückstand nach Zugabe von 120 ml 80% niger Essigsäure 2 h auf 100 erwärmt. Das rötlich gefärbte Reaktionsgemisch versetzt man mit 20 m1 Wasser und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand, aufgenommen in Äther-Wasser, wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthält das A4-S.. 0xo- - lla-acetoxy-18-hydroxy-18, 20-oxido-pregnen.
Beispiel 12 : 455 mg rohes A4-a, 1l-Dioxo-18-hydroxy-18, 2013 -oxido-pregnen werden, wie in Beispiel 11 beschrieben, mit 750 mg Chromtrioxyd in 4,5 ml Pyridin und 1, 5 ml Wasser oxydiert. Durch die übliche Aufarbeitung resultieren 365 mg eines nicht kristallisierenden Öls ; aus diesem werden durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd 224mg eines beim Bespritzen kristallisierenden Produktes erhalten. Durch Umkristallisation werden 91 mg des 18,20-Laktons der #4-3,11-Dioxo-20ss-hydroxy- - pregnen-18-säure vorn F. 228 - 2340 isoliert. Die Mutterlauge enthält noch weitere zirka 40 mg der gleichen Verbindung.
In völlig analoger Weise erhält man aus 960 mg 3, 11-Dioxo-18-hydroxy-18, 20-oxido-pregnen 395 mg des 18,20-Laktons der A-3, 11-Dixoo-20α-hydroxy-pregnen-18-säure, welche nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther bei 2570 schmilzt ; muss = +1400 (in Chloroform).
Die in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 18-Hydroxy-Verbindung wird wie folgt herge- stellt :
Zu einer Suspension von 1 g Calciumcarbonat und 3 g Bleitetraacetat (1/2 h im Wasserstrahlvakuum und 1/2 h im Hochvakuum getrocknet) in 100 ml Cyclohexan werden nach kurzem Aufkochen 0,800 g Jod zugegeben. Nach 1h bei 800 erfolgt der Zusatzvon 490 mg #5-3-Äthylendioxy-11-oxo-20ss-hydroxy- - pregnen. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren weitere 4 h auf 800 erwärmt, anschliessend filtriert, der Rückstand mit Äther gewaschen und das Filtrat mit einer Lösungvon 2,5 g Natriumthiosulfat in 10 ml Wasser und dreimal mit Wasser gewaschen.
Die organische Lösung wird nun in einem, mit 1, 5 g Natriumacetat und 1, 5 ml Essigsäure beschickten Kolben im Vakuum eingedampft, der Rückstand nach Zusatzvon 15 ml 80% niger Essigsäure 2 h auf 1000 erwärmt und nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, wie in Beispiel 11 beschrieben, aufgearbeitet. Erhalten werden 455 mg eines gelblichen Öles, welches das A4-3, 11-Dioxo-18-hydroxy-18, 200-oxido-pregnen enthält.
Beispiel 13 : 1,4 g rohes #5-3-Äthylendioxy-11α,18-dihydroxy-18,20-oxido-19-nor-pregnen löst man in 7ml Pyridin und gibt die Lösung zu einer Mischung von l, 8 g Chromtrioxyd in 3, 6 ml Wasser und 3,6 ml Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird 20 h bei 300 gerührt. Anschliessend giesst man 50 ml Wasser zu und extrahiert mehrmals mit Essigester. Die Extrakte werden gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in Benzol und filtriert durch eine Säule von 30 g Silicagel. Mit Benzol-Essigester-Gemischen lassen sich 512 mg des reinen 18,20-Laktons der A5-S-Äthy- lendioxy-11-oxo-20-hydroxy-19-nor-pregnen-18-säure isolieren.
Die als Ausgangsstoff verwendete 18-Hydroxy-Verbindung wird wie folgt hergestellt : 9, 0 g Bleitetraacetat werden mit 3,0 g Calciumcarbonat unter Rühren und Wasserausschluss in 270 ml Cyclohexan zum Sieden erhitzt und nach Zugabe von 2, 4 g Jod während 1 h am Rückfluss gekocht. Dann gibt man 1, 5 g #5-3-Äthylendioxy-11α-acetoxy-20ss-hydroxy-19-nor-pregnen zu und kocht unter stän-
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digem Rühren und unter Belichtung mit einer 250-Watt-Lampe so lange weiter, bis die Farbe des Jods vollständig verschwunden ist. Die auf 20 abgekühlte Reaktionsmischung wird filtriert und der Filterrückstand mit Äther gewaschen.
Das Filtrat wäscht man mit kalter Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser, trocknet die organische Lösung und fügt 4,5 g wasserfreies Natriumacetat und 15 ml Dimethylformamid zu und destilliert die leicht flüchtigen Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Die zurückbleibende Dimethylformamidlösung erwärmt man nach Zugabe weiterer 15 ml Dimethylformamid während 2 h auf 1000. Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum ein, kühlt ab, verdünnt mit Wasser und nimmt die entstandene Fällung in Äther auf. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und durch eine Säule von 15 g Aluminiumoxyd filtriert. Man wäscht gut mit Äther nach und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Man erhält 1,6 g des rohen #5-3-Äthylendioxy-11α 18-diacetoxy-18, 20-oxido-19-nor-pregnens. Man löst das Rohprodukt in 60 ml Methanol, gibt eine Lösung von 3, 0 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser zu. und kocht 3 h in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss. Nach Zugabe von weiteren 20 ml Wasser dampft man das Methanol im Wasserstrahlvakuum ab und extrahiert dann mehrmals mit Methylenchlorid.
Aus den getrockneten Extrakten erhält man nach dem Eindampfen 1, 4g eines hellgelben Rückstandes, der als Hauptprodukt das #5-3-Äthylendioxy-11α,18-dihydroxy-18, 20-oxido-19-nor-pregnen enthält.
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14 :. 12,'0chromatversetzt, 30 min bei Raumtemperatur gerührt und nach Abkühlen auf 0-5 innerhalb 5 min mit 11,8 ml einer mit Wasser auf 50,0 ml verdünnten Lösung von 13,26 g Chromtrioxyd und 11,5 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Nach 60 min Rühren bei 0 - 50 gibt man eine Lösung von 112 g kristallisiertem Natriumacetat in 200 ml Wasser zu, verdünnt mit Benzol, filtriert die ungelösten Salze ab und trennt die wässerige Schicht ab. Diese wird nochmals mit Benzol nachextrahiert und die organischen Lösungen werden mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
Aus der getrockneten organischen Lösung erhält men 11,14 g eines kristallisierten Rohproduktes, aus welchem durch Kristallisation aus Äther 7,15 g rei-
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30 g im Wasserstrahlvakuum getrocknetes Bleitetraacetat werden in 1000 ml Cyclohexan mit 10 g trockenem Calciumcarbonat 1 h unter Rühren gekocht. Dann gibt man 8,0 g Jod und 10,0 g 3ss, 11ct-Di- acetoxy-20ss-hydroxy-5α-pregnan vom F. 165-1660 zu und kocht unter Rühren und Bestrahlung mit einer 500-Watt-Lampe 100 min weiter. Nach dem Abkühlen filtriert man von ungelösten Salzen ab, wäscht den Rückstand mit Cyclohexan nach, schüttelt das Filtrat mit Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser aus und dampft nach Zugabe von 2, 5 ml Pyridin im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand enthält das rohe 3ss, ll < t-Diacetoxy-18-jod-18, 20 -oxido-5ct-pregnan.
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Man lässt 30 g Bleitetraacetat, 10 g Calciumcarbonat und 8, 0 g Jod in 1000 ml Cyclohexan auf 10, 0 g 3ct, 11α-Diacetoxy-20ss-hydroxy-5ss-pregnan vom F.155-156 ([α]D = -5 in Chloroform; hergestellt durch katalytische Hydrierung des entsprechenden 20-Ketons mit Platin in Eisessig) einwirken. Nach Aufarbeitung in der im Beispiel 14 angegebenen Weise erhält man das rohe 3ct, llct-Diacetoxy- -18-jod-18,20-oxido-5ss-pregnan.
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:man, gelöst in 100 ml Pyridin zu einer aus 20 g Silberchromat und 10 g Chromtrioxyd mit 100 ml Wasser und 100 ml Pyridin bereiteten Oxydationsmischung.
Nach 16-stündigem Rühren bei einer Innentemperatur von 600 wird abgekühlt, mit 500 ml Wasser, 10 ml gesättigter Kochsalzlösung und 800 ml Essigester in einen Scheidetrichter gespült, gut durchgeschüttelt, filtriert und zweimal mit je 600 ml Essigester nachgewaschen. Die organischen Lösungen werden dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene braungefärbte Öl wird in 50 ml Ben-
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Das als Ausgangsstoff verwendete rohe Jodid wird wie folgt hergestellt :
Eine Suspension von 60 g getrocknetem Bleitetraacetat und 20 g trockenem Calciumcarbonat werden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach 1 h versetzt man das Gemisch mit 16 g Jod und 10 g 2-3-Äthy- lendioxy-l1x-acetoxy-20a-hydroxy-pregnen und spült mit 70 ml Cyclohexan nach. Nun wird unter Rühren und Belichten mit einer 500-Watt-Lampe 2h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen werden die ungelösten Salze abgenutscht, der Rückstand wird mit 750 ml Cyclohexan nachgewaschen und das Filtrat mit einer eiskalten Lösung von 50 g Natriumthiosulfat in 200 ml Wasser ausgeschüttelt.
Die Reaktionslösung wird noch zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, mit 5 ml Pyridin versetzt, mit Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von 350 im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält das rohe #5-3-Äthylendioxy-11α-acetoxy-18-jod-18,20α-oxido-pregnen.
Beis piel 17 : 16, lg rohes Åa5-3ss-Acetoxy-18-jod-18, 20-oxido-pregnen werden, gelöst in 150 ml Pyridin, mit 30 g Silberchromat und 15 g Chromtrioxyd in 150 ml Wasser und 150 ml Pyridin während 16 h bei 600 oxydiert. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 14 beschrieben aufgearbeitet. Durch Kristallisation des Rohproduktes aus Methylenchlorid -Äther erhält man 7, 5 g des 18,20-Laktons der -3ss-Acet- oxy-20ss-hydroxy-pregnen-18-säure vom F. 204-2060.
Die als Ausgangsstoff verwendete rohe 18-Jod-Verbindung wird wie folgt hergestellt :
15 g #5-3ss-Acetoxy-20ss-hydroxy-pregnen vom F. 164-1660 werden wie in Beispiel 14 beschrieben in 3 1 Cyclohexan mit 90 g Bleitetraacetat und 24 g Jod und 30 g Calciumcarbonat unter Belichten behandelt. Das erhaltene Rohprodukt enthält das Åa5-3ss-Acetoxy-18-jod-18, 20-oxido-pregnen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten 18,20-Laktonen von 20-Hydroxy-
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für die Überführung von cyclischen Hemiacetalen in die entsprechenden Laktone bekannten Weise, insbesondere mit Verbindungen des sechswertigen Chroms, oxydiert.