DE830642C - Verfahren zur Herstellung von Thioacetalen bzw. Thioenolaethern von 20-Oxopregnanen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Thioacetalen bzw. Thioenoläthern von 20-Oxopregnanen Es wurde gefunden, daß man zu neuen Derivaten Voll 2o-Oxopregnanen gelangen kann, wenn man in 2i-Stellung substituierte 2o-Oxopregnane in Thioacetale und Thioenoläther überführt.
• Die Überführung von Ketonen in die entsprechenden Acetale und Enoläther ist eine bekannte Reaktion. Sie ist auch in der Steroidchernie wiederholt zur Anwendung gekommen. So können z. B. 3-, 7-, 12- oder 2o-Oxopregnane, die in 21-Stellung nicht substituiert sind, ohne nennenswerte Schwierigkeiten in die entsprechenden Acetale und Enoläther übergeführt weiden. Die Acetale und Enoläther von in 2i-Stellung .substituierten 20-Oxopregnanen sind dagegen bis heute nicht zugänglich gewesen. Wie nun gefunden wurde, lassen sich diese 2o-Oxoverbindungen aber in ihre Thioacetale (Mercaptole) und gegebenenfalls erhaltene acyclische Thioacietale durch Abspaltung von i Mol Mercaptan in Thioenoläther überführen. Die Chemie der Pregnanverbindungen, insbesondere die der Nebennierenrindehhormone, ist damit durch eine wertvolle Reaktion bereichert worden.
• Die als Ausgangsstoffe dienenden 2o-Oxopregnane sind in 21-Stellung, gegebenenfalls z. B. auch in 6-, 7-, 12- und insbesondere in 3- und i i-Stellung substituiert, beispielsweise durch freie oder funktionell abgewandelte Oxo- oder Hydroxylgruppen, wie Acyloxy-, z. B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy-, Tosyloxygruppen, durch Alkoxy-, z. B. Met'hoxy-, Äthoxygruppen, durch Epoxygruppen, beispielsweise in 3, 9- und 16, 17-Stellung, oder durch Halogenatome. Sie können ferner z. B. in 3-, 4-, 5-, 11- und bzw. oder 16-Stellung Doppelbindungen aufweisen. Auch entsprechende isomere Pregnanderivate, z. B. pentacyclische iso-Pregnan-, 17-iso-Pregnan- oder allo-Pregnanverbindungen finden als Ausgangsstoffe Verwendung.
• Die verfahrensgemäße Gewinnung der Thioacetale wird z. B. durch Behandlung mit Mercaptoverbindungen und die der Thioenoläther vorzugsweise durch Umsetzung der erhaltenen Thioacetale mit Mercaptide bildenden Schwermetallderivaten durchgeführt.
• Bei der Herstellung der Thioacetale werden als 1l ercaptoverbindungen insbesondere Alkylmercaptane, z. B. Methyl-, Äthyl-, Benzylmercaptan, oder Äthylendimercaptan u. dgl. in Gegenwart von sauren Katalysatoren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder 'I'oluolsulfonsäure, verwendet. Diese Reaktion verläuft meist schon bei etwa o°. Zweckmäßig arbeitet man mit einem Überschuß des betreffenden, als Lösungsmittel dienenden Mercaptans. Es können aber auch andere Verdünnungsmittel, wie die üblichen organischen Lösungsmittel, Verwendung finden.
• Die für die Überführung der acyclischen Thioacetale in die entsprechenden Thioenoläther vorzugsweise benötigten Mercaptide bildenden Schwerinetallderivate sind insbesondere Oxyde oder anorganische oder organische Salze, beispielsweise Chloride, Nitrate, Carbonate, Acetate, Propionate, Benzoate von Quecksilber, Cadmium, Silber, Kupfer, Blei, Wismut, Kobalt oder Nickel. Die Reaktion wird zweckmäßig unter Wasserausschluß und gegebenenfalls in Gegenwart von organischen oder anorganischen säurebindenden Mitteln, z. B. Pvridin, Collidin oder Carbonaten, wie Alkali-, Erdalkali-oder Schwermetallcarbonaten, durchgeführt. Die Abspaltung von Mercaptan aus den acyclischen Thioacetalen kann auch durch thermische Einwirkung erreicht werden.
• Die neuen Verfahrensprodukte können als Heilmittel Verwendung finden. Besonders wertvoll sind sie aber als Zwischenprodukte für die Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen.
• Das Verfahren wird in den folgenden Beispielen beschrieben (zwischen Gewichtsteil und Volumte,il besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter). Beispiel i 3 Gewichtsteile 45-3, 2i-Diacetoxypregnen-2o-on werden mit i11 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff und 3 Volumteilen Äthylmercaptan übergossen und unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Bei o° wird darauf ein langsamer Chlorwasserstoffstrom über die Flüssigkeit geleitet. Nach 2 Stunden Rühren engt man die Lösung bei a11° im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das ölige Reaktionsprodukt enthält 78% des ,15-3, 21-Diacetorypregnan-2o-on-diäthylrhioacetals der Formel

  Die Schwefelbestimmung des durch Chromato-

  graphie an Aluminiunioxvcl gereinigten nicht

  kristallisierten Produkts ergibt 12,51% (berechnet

  für C29 H46 04 S2 : 12,26 0/11 S).

  13eishie1

  5 Gewichtsteile -15-3-Oxv-2 i-acetoxypregnen-

  2o-on werden mit 511 Volumteilen Dioxan und

  5 Valumteilen Äthylmercaptan übergossen. Die

  Lösung versetzt man mit 2.5 Gewichtsteilen ent-

  wässertem Calciumsulfat und 1ä ßt dann unter

  Rühren und unter Feuclitigkeitsati;.scliluß bei o°

  langsam Chlorwasserstoff über die Flüssigkeit

  strömen. Nach i11 Stunden Rühren nutscht man

  das Cal,ciuinsa'lz ab und engt das Filtrat im

  Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird iii Äther

  aufgenommen, die ätherische 1-ösung mit ver-

  dünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, ge-

  trocknet und eingedampft. Das als Rückstand

  erhaltene Öl besteht zu 700%o aus dem 45-3-

  Oxy-21-acetoxypregnen-2o-on-diäthyltliioa,cetal der

  Formel

  Es läßt sich durch Chromatographie an Alu-

  mini-umoxvA als reines 01 erhalten. Diese Operation

  ist aber für die meisten \"erw-endungszwecke über-

  flüssig*

  Be ispiel3

  2(lewichtsteile 3,2i-Diacetoxyallopregnan-2o-0,n

  werden mit 5 Volumteilen Äthvlmercaptan und

  i11 Volumteilen Chloroform übergossen. Bei 20°

  wird darauf um,-r Rühren find unter Feachtigkeits-

  ausschl:u ein lan gsamer Cl;lor«asserstoffstrom

  über die Flüssigkeit geleitet. Nach 18 Stunden

  wird,die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rück-

  stand wird in Äther aufgenommen, die ätherische

  Lösung mit verdünnter Sodalö sung und Wasser

  gewasch:n, getrocknet und eingedampft. Das zu-

  01 enthält 7011/o des 3, 21-Diacetoxy-

  allopregnan-2o-on,diäthylthioacetals der Formel

  Es kann direkt «eiterverwendet oder durch Chromatographie an Aluminiumoxyd in das reine, ölige Thioacetal übergeführt werden.
• Be ispiel4 5 Gewichtsteile 3, 2i-Dioxy-l2-acetoxypregnan-2o-on werden in 5 Valumteilen Äthylm,ereaptan gelöst. Unter Rühren und unter Feuchtigkeitsausschluß läßt man dann langsam Chlorwasserstoff über die Flüssigkeit strömen. Mach io Stunden wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe ölige 3, 2i-Dioxy-i2-acetoxy-1>re;gnan-2o-on-diäthylthioacetal der Formel kann man durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (vorteilhaft nach Acetylieru,ng) reinigen (Ausbeute 651/o) oder auch als Rohprodukt weiterverwenden. Be ispie15 () Gewichtsteile des im Beispiel i beschriebenen 45-3, 21-Diacetoxypregnen-2o-ion-diäthylthiba.cetals werden mit 7 Gewichtsteilen Quecksilberclil,orid und 8 Gewichtsteilen Cadmiumcarbonat in 5o Volumteilen trockenem Äthanol unter Feuchtig'l:eitsa-usscliluß 8 Stunden unter Rückfluß ge- kocht. Darauf nütscht man ab, wäscht den Rückstand mit etwas Aceton nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand :kocht man mit Äther aus, putscht dlie unilöslichen Salze ab und verdampft den Äther im Vakuum. Dieser Rüdkstand wird nun zur Nachiacetylierutig i Stunde mit 3 VolumtOilen Pyridin und 6 Volumteilen Acetanhydrid auf dem Wasserbad erwärmt und die Lösung anschließend zur Trockne gebracht. Das erhaltene 01 wird in Äther gelöst, die Ätherlösung init verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sofialösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das ölige Produkt löst man in lv'Iethanal und behandelt die warme methan olische Lösung mit etwas Kohle. Aus der filtrierten Lösung scheidet sich der 45-3, 2i-D@iacetoxypre!gnen-2o-on-thioenoliithyläther der Formel aus; Ausbeute 5o%. Aus Methanol oder Hexen umkristallisiert, schmilzt er bei 131 bis 132°. Durch weiteres Umlösen mit Pentan steigt der Schmelzpunkt auf 15o his 158°. Durch Chromatographie der Mutterlaugen an Alumüniumoxyd und Eindampfen der Benzolpentane. .sowie Benzoleluate erhält inan weitere Mengen des Th,iäenoläthers. Beispiel 6 3 Gewichtsteile des im Beispiel i beschriebenen d5-3, 21-Diaoetaxypregnen-2o-on-diäthylthioacetals werden mit 3 Gewichtsteilen Quecksilberchlorid, 5 Volumteilen Pyridin und io Volumteilen Acetanhydrid 4 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nun dampft man die Lösung im Vakuum ein und schüttelt den Rückstand mehrere Male mit Äther aus. Die ätherischen Lösungen werden filtriert und das Filtrat zur Trockne gebracht. Den öligen Rückstand löst man in Hexen, filtriert die warme Lösung mit etwas Aktivkohle und läßt erkalten, wobei sich der 45-3, 21-Diacetoxypregnen-2o-on-thiioenoläthyläther der Formel kristallinisch ausscheidet; Ausbeute 45 0/0. Er schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexen oder Äthylalkohol bei 90 biis 92°. Durch weiteres Umlösen mit Pentan steigt der Schmelzpunkt auf 150 bis 158°. Aus den Mutterlaugen lassen sich durch c'hromatographiische Reinigung noch weitere Mengen des gleichen Thioenol@ätli@ers gewinnen. Beispiel io Gewichtsteile des im Beispiel i beschriebenen d5-3, 21-Diacetoxypregnen-2o-on-diäthylthioacetals werden mit 15 Gewichtsteilen Queeksilberchlbrid',. 20 Volumteilen Pyrid,in und 40 Volumteilen Acetanhyd"rid 4 Stunden ,auf dem Wasserbad erwärmt. Auf Zusatz von Wasser dampft man die Lösung im Vakuum ein und löst den Rückstand wieder in 5 Volumteilen Pyridin und 40 Volumteilen Aceton. Die Lösung behandelt man mit Schwefelwasserstoff und trennt die gebildeten unlöslichen Sulfide durch Filtrieren ab. Die klare Lösung wird -dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wäscht man mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Sodalösunig und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Der ölige Rückstand gibt nach Kristallitsation aus Methanol bei 74 bis 94° unscharf schmelzende Kristalle; Ausbeute 48%. Diese werden in Hexan.lösung mit etwas Akti(vkoh'le behandelt und hierauf über Aluminiumoxyd chromatographnert. Den Rückstarvd der Hexan-und ßenzolfraktionenkristaltisiert man ausÄt'hanol und dann aus Pentan um, wobei der Schmelzpunkt des d5-3, 21-Diacetoxypregnen-2o-on-thioenoläthyl-:itl:ers der Formel bis auf i 5o bis 158° steigt.
• Eine kleine Probe .der so erhaltenen Blättchen, in wenig Chloroform gelöst, gibt mit Tetnanitroinethan eine charakteristische Braunfärbung, zum Unterschied vorm Ausgangsmaterial, das sich unter diesen Bedingungen gelb färbt. Auch die amorphen Methanölimutterlaugen des Kristallisats zeigen die für Thioenoläther typische Braunfärbung mit Tetranitromethan und enthalten offenbar noch größere Mengen Thioenoläther.
• Beispüel 8 2,4 Gewichtsteile des d5-3, 21-Diacetoxypregnen-2o-on-diäthylthioaoetals werden mit 2 Gewichtsteilen Kupferacetat in 25 Volumteilen Acetanhyd'rid und 25 Volumteilen Eisessig 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch dampft man dann auf Zusatz von Wasser im Vakuum ein und löst den Rückstand in Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, verdünnter Sodalösung und Wassergewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in Hexan und -behandelt die wurme Lösung mit etwas Aktivkohle. Aus der abgekühlten klaren Lösung kristallisiert etwas d5-3, 21-Diacetoxypregnen-2o-on. Die Mutterlauge davon enthält den rohen d5-3, 21-Diacetoxypregnen-2o-on-thioenoläthyläther, der, wie im Beispiel? beschrieben, gereinigt werden kann und auch die dort angegebene charakteristische Braunfärbung mit Tetranitromethan ergibt; Ausbeute 450/0.
• Beispiel 9 2 Gewichtsteile des im Beispiel 3 beschriebe-»en 3, 21@Diacetoxyailopregnan-2o-on,diäthylthioacetals wenden mit 2 g Quecksilberchlorid in 5 Volumtei.len Pyridin und io Voilumteilen Acetan'hydrid 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Die Lösung wird dann abgekühlt, mit Äther verdünnt und vom Niederschlag albdekantiert. Hierauf dampft man sie im Vakuum nach Zusatz von Wasser ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht .die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Der Rückstand wird.' dann an 5o Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Die eingedampften Benzol-Pentan-Fraktionen kristallisiert man aus Methanol und zuletzt aus Isopropyläther um, wobei kleine Blättchen vom F. = 15o bis 154° erhalten werden; Ausbeute 52%. Auch dieser 3. 21- Diacetoxyallopregnan - 20- an - tliioenoläthvl -iitlier der Formel gibt, in wenig Chloroform gelöst, die für Thioenoläther typische Braunfärbung mitTetranitromethan. Aus den weiteren Benzol- und Äthereluaten der Chromatographie läßt sich etwas 3, 21-Dia.cetoxyallopregnan-2o-on zurückgewinnen.
• Beispiel 1o 5 Gewichtsteile des im Beispiel 4 beschriebenen 3, 21 -Dioxy-i2-acetoxypregnan-2o-on-d'iäthyl@thioaoebals werden mit io Gewichtsteilen Quecksilberchlorid in 20 Volumteilen. Pyridin und 40 VolumteiJen Acetanhydrid 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Die Lösung dampft man im Vakuum auf Zusatz von Wasser ein und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den als Rückstand erhaltenen rohenThioenoläther, Ausbeute 700/0, kann man an Aluminiumoxyd chromatographieren. Die eingedampften Pentan- und Benzolfraktionen werden dann aus Pentan umkristallisiert und geben die charakteristischen Prismen des 3, 12, 21-Triäcetoxypregna'n-2o-on-thioenoläthyläthers vom F.=155 bis 16o° und der Formel Auch dieser Thioenoläther sowie seine amorphen Mutterlaugen zeigen, in wenig Chloroform gelöst, Braunfärbung mit Tetranitromethan.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Thioacetalen bzw. Thioenoläthern von 2o-Oxapregnanen, .dudürch gekennzeichnet, daß man in 21-Stdllung substituierte, gegebenenfalls im Kern ungesättigte 2o-Oxopregnane, die in 2i-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe aufweisen können in an sich bekannter Weise in Thioacetale und gegebenenfalls erhaltene acyclische Thioacetale, z. B. Allkylthioacetale, in die entsprechenden Thioenoläther überführt.