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Verfahren zur Herstellung von ungesättigten, gegebenenfalls Brom enthaltenden
Steroidverbindungen der .Androstan- und Pregnanreihe Unter den in der Therapie verwendeten
Steroidhormonen mit cortisonartiger Wirkung haben das 1(2)-Dehydrocortison (Prednison)
und das 1(2)-Dehydrocortisol (Prednisolon) in letzter Zeit eine sehr bedeutende
Stellung erlangt. Andere in 1(2)- und 4 (5)-Stellung ungesättigte 3-Ketosteroide
stellen Zwischenprodukte für die Herstellung einer der vorgenannten Verbindungen,
beispielsweise die 1(2)-Dehydrosubstanz S (1,4-Pregnadien-17a, 21-diol-3,20-dion),
oder schon seit langem für Östrogene dar, wie dies beim 1,4-Androstadienolon oder
den davon abgeleiteten Verbindungen der Fall ist.
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Um zu in 1(2)- und 4 (5)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden der
Androstadien- oder Pregnadienreihe zu gelangen, kann man mikrobiologische Methoden
anwenden, wobei man von dem Dehydrierungsvermögen der von bestimmten Mikroorganismen
ausgeschiedenen Fermente Gebrauch macht, wie dies gleichzeitig Vischer, Meystre
und Wettstein (Helv. Chim. Acta, Bd. 38, 1955, S. 835) und Hershberg und Mitarbeiter
(Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 77, 1955, S. 4184) gezeigt haben, oder von dem in
2- und 4-Stellung halogenierten Derivat ausgehen, das dem zweifach ungesättigten
Ketosteroid entspricht, das man herzustellen wünscht, und es durch doppelte Halogenwasserstoffabspaltung
nach dem folgenden Reaktionsschema in das gewünschte Produkt überführen.
In diesen Formeln bedeuten X und X' identische oder verschiedene Halogenatome.
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Die doppelte Halogenwasserstoffabspaltung stellt somit die letzte
oder vorletzte Stufe der Synthese der gesuchten zweifach ungesättigten Verbindungen
dar und muß zu einem Zeitpunkt durchgeführt werden, wo die Ausbeuten und vor allem
die Reinheit des Produkts einen besonders großen Einfluß auf die Gestehungskosten
ausüben.
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Beim Versuch, diese 2,4-Dihalogenderivate nach an sich bekannten Methoden
zu dehydrohalogenieren (Behandlung mit Kollidin, über die Dinitrophenylhydrazone
oder Semicarbazone oder Behandlung mit Lithiumhalogeniden in Dimethylformamid nach
der Methode von Holyszin journ.Amer. Chem. Soc.,Bd.75,1953,S.4432), begegnet man
verschiedenen Schwierigkeiten, deren hauptsächliche in der gleichzeitigen Wanderung
der l(2)-ständigen Doppelbindung in die 6(7)-Stellung besteht. Diese im Rahmen der
vorliegenden Erfindung gemachte Feststellung wird durch die Veröffentlichung von
Fried und Mitarbeiter in journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 77, 1955, S. 4182, Anmerkung
14, gestützt. Tatsächlich empfehlen diese Autoren als Methode der Wahl für die Herstellung
von 6(7)-Dehydro-9a-fluor-hydrocortison die Einwirkung von Lithiumchlorid auf das
entsprechende 2,4-Dibromderivat in Dimethylformamid. Zu dieser Schwierigkeit kommt
im Fall der Arbeitsweise über das Dinitrophenylhydrazon oder das Semicarbazon noch
die der Spaltung des Dienhydrazons hinzu. Das Vorliegen des unerwünschten 4,6-Diens
erscheint sofort bei der Prüfung des Ultraviolettspektrums des erhaltenen Produkts,
das das Vorhandensein von zwei Absorptionsmaxima zeigt, wobei sehr häufig das 4,6-Dien
überwiegt.
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Da das Reaktionsprodukt ein Gemisch der 1,4- und 4,6-Diene sowie des
nicht umgesetzten oder unveränderten Ausgangsmaterials darstellt, ist man gezwungen,
eine mühsame Reinigung durch sehr langwierige fraktionierte Kristallisation oder
durch Chromatographieren durchzuführen, und die Ausbeuten an dem gesuchten 1,4-Dien
sind häufig ziemlich gering. So erhielten beispielsweise Herzog und Mitarbeiter
(Journ. Amer. Chem. Soc., Bd.77, 1955, S. 4782), ausgehend von 20 g Pregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,
nach Dibromierung und Bromwasserstoffabspaltung
nur 2,4 g 1(2)-Dehydrocortisonacetat.
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Im deutschen Patent 963 875 ist ein Verfahren zur Herstellung von
a-Bromketosteroiden beschrieben, das sich besonders gut zur Herstellung von 2,4-Dibrom-3-ketosteroiden
sowohl der Allo- als auch der Normalreihe eignet und insbesondere einen leichten
Zugang zum 2,4-Dibromandrostan-3,17-dion, zu den 2,4-Dibromandrostanol-3-on-17-acylaten
und dem 2,4-Dibrom-pregnan-17a-ol-3,11,20-trion ermöglicht.
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Die Herstellung weiterer 2,4-Dibrom-3-ketosteroide bildet den Gegenstand
folgender Veröffentlichungen: In Bull. Soc. Chim., 1956, S. 1457 bis 1459, ist die
Herstellung von2,4-Dibrompregnan-17 a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat (linksdrehend)
und a. a. O., S. 145, diejenige von 2,4,21-Tribrompregnan-17a-ol-3,11,20-trion in
seinen beiden stereoisomeren Formen und a. a. O., S. 1459 bis 1461, diejenige von
2,4-Dibrompregnan-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat beschrieben.
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Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur doppelten
Bromwasserstoffabspaltung aus in 2- und 4-Stellung dibromierten 3-Ketosteroiden
der in der Zeichnung wiedergegebenen Formel A der Allo- oder Normalreihe. Diese
Ketosteroide können der Androstan-, Testan-, Allopregnan- oder Pregnanreihe angehören.
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Diese Ketosteroide können in den Ringen B, C und D weitere Substituenten
tragen, insbesondere freie oder veresterte Hydroxylgruppen, freie oder blockierte
Ketogruppen und, wenn sie der Pregnan- oder Allopregnanreihe angehören, kann ihre
Seitenkette eine Keto- oder Enolacylatgruppe in 20-Stellung, eine freie oder halogenierte
Methylgruppe oder eine Acyloxygruppe in 21-Stellung tragen.
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Das neue erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß
es in praktisch durchführbarer Weise ausschließlich das gesuchte 1,4-Dien liefert.
Die spektographische Analyse läßt die Abwesenheit des 4,6-Isomeren erkennen, das
auf Grund seines charakteristischen Absorptionsmaximums, das von demjenigen des
1,4-Diens verschieden ist, leicht festgestellt werden kann.
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Es wurde nämlich gefunden, daß bei der Behandlung eines 2,4-Dibrom-3-ketosteroids
mit einem Überschuß (gewöhnlich einem gleichen Gewicht) an Lithiumcarbonat in der
Wärme in Gegenwart eines disubstituierten Amids, z. B. Dimethylformamid, gleichzeitig
mit dem Ablauf der doppelten Bromwasserstoffabspaltung in 1(2)- und 4 (5)-Stellung
die Bildung von Lithiumbromid ohne gleichzeitige Bildung des 4,6-Diens erfolgt.
Die zu Beginn ziemlich langsam verlaufende Umsetzung schreitet dann, ständig in
Gegenwart eines Überschusses an Lithiumcarbonat, rascher fort. Da die letztgenannte
Verbindung in dem Reaktionsmedium nicht löslich ist, muß sie durch gute Rührung
ständig in Suspension gehalten werden, um jede Spur freier Bromwasserstoffsäure
in dem Medium zu neutralisieren. Nach dem Ausfällen mit angesäuertem Wasser zum
Lösen des Lithiumcarbonats erhält man das gesuchte Dienketon, das im allgemeinen
nach einmaligem Umkristallisieren rein ist und in gesteigerten Ausbeuten erhalten
wird.
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Eine Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin,
das Verbindungspaar Lithiumhalogenid-Lithiumca.rbonat vorzubilden, wenn man die
Umsetzung beschleunigen will.
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Ferner wurde gefunden, daß es durch Einwirkung dieses Verbindungspaares
Lithiumcarbonat -Lithiumhalogenid, wobei ersteres in dauerndem Überschuß angewandt
wird und letzteres zur Beschleunigung der Umsetzung dient, unter genau definierten
und begrenzten Bedingungen der Temperatur und Reaktionszeit möglich ist, aus einer
in 2-, 4-,17- und/oder 21 -Stellung di-tri- oder tetrabromierten Verbindung der
Androstan- oder Pregnanreihe eine Verbindung mit einer oder mehreren Doppelbindungen
herzustellen und dabei wenigstens ein Bromatom im Molekül zu belassen. Die Umsetzung
erfolgt unter Freisetzung eines einzigen Moleküls Bromwasserstoff, wenn es sich
um ein Dibromderivat handelt, oder von einem oder mehreren Molekülen Bromwasserstoff,
wenn es sich um eine Polybromverbindung handelt, wobei jeweils eine bzw. mehrere
Doppelbindungen gebildet werden. Es wurde nämlich gefunden, daß man auch in Fällen,
wo das als Ausgangsstoff für die Dehydrobromierung verwendete Steroid ein Bromatom
in 17-Stellung trägt, die Wanderung der gebildeten 16 (17)-ständigen Doppelbindung
in die 14(15)-Stellung ebenso wie die Bildung einer in 4(5)- und 6(7)-Stellung ungesättigten
Verbindung vermeiden kann.
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Es sei erwähnt, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Dehydrobromierung
gelangenden di- oder polyhalogenierten Steroide in den Ringen A, B, C und D oder
in der Seitenkette außer den Bromatomen noch verschiedene andere Substituenten tragen
können, insbesondere Keto- oder Hydroxylgruppen, oder leicht in Ketone oder Alkohole
überführbare Derivate dieser funktionellen Gruppen, wie Acetale, Enamine und Enoläther
im Fall einer Ketogruppe und leicht spaltbare Ester oder Ätheroxyde im Fall einer
Hydroxylgruppe. Das Verfahren ist in gleicher Weise auf Pregnane und Androstane
der Normalreihe (Ringe A und B cis) und der Alloreihe (Ringe A und B trans) anwendbar.
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Das erfindungsgemäße Verfahren bietet, wie aus den Beispielen hervorgeht,
insbesondere einen sehr praktischen Weg zur Umwandlung eines wie oben beschriebenen
di- oder polybromierten Pregnan-3,20-dions oder Pregnan-3-ol-20-ons in 21-Brom-16-pregnen-3,20-dione
oder 21-Brom-16-pregnen-3-ol-20-one in ausgezeichneten Ausbeuten. Die verwendeten
Ausgangsstoffe entsprechender allgemeinen Formel
in der R einen Substituenten bezeichnet, der die beiden extranuklearen Valenzen
der Kohlenstoffatome 11 oder 12 des Ringes C absättigt, und Wasserstoff oder eine
der Gruppen ;;' H O oder = O oder auch ein einfaches Derivat der beiden letztgenannten
Gruppen sein kann, aus denen sie leicht regeneriert werden können, und R' O = oder
H OH oder ein leicht spaltbares Derivat dieser Funktionen bedeutet; X, X', X" und
X"' sind Wasserstoff- oder Bromatome.
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Durch Acetoxylierung in 21-Stellung und anschließende Hydrierung der
Doppelbindung gelangt man in einfacher und wirtschaftlicher Weise von den erfindungsgemäß
erhaltenen Produkten zu den entsprechenden Pregnan-21-ol-acetaten und von diesen
nach an sich bekannten Methoden (Herstellung des entsprechenden 4-Halogen-3-ketosteroids
und Dehydrohalogenierung) leicht zu den entsprechenden 4-Pregnen-21-ol-acetaten.
Auf Grund der bei der ersten Bromwasserstoffabspaltung in 16 (17)-
Stellung
erzielten ausgezeichneten Ausbeuten ist es somit möglich, das Acetat des Desoxycorticosterons
oder des 11-Dehydrocorticosterons (R = O =) in außerordentlich wirtschaftlicher
Weise herzustellen, aus denen man durch Verseifung die entsprechenden freien Hormone
gewinnt. Man kann außerdem die so eingeführte 16 (17)-ständige Doppelbindung zur
Einführung einer 17a-ständigen Hydroxylgruppe nach Plattner (Helv. Chim. Acta, Bd.
31, 1948, S. 2210) und Julian (Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 71, 1949, S. 3575) über
das Epoxyd als Zwischenprodukt ausnutzen, ein Weg, der bisher infolge der schlechten
Ausbeuten bei der selektiven Bromwasserstoffabspaltung wenig angewandt wurde, die
gewöhnlich mit Kaliumacetat oder tert. aromatischen oder heterocyclischen Basen
bewirkt wurde. Man gelangt so zu Verbindungen der Cortisonreihe oder, bei vorherigem
Ersatz des 21ständigen Broms durch Wasserstoff, zum 17 a-Oxyprogesteron.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht außerdem die Herstellung
von in 1(2)-Stellung ungesättigten 4-Bromsteroiden aus den entsprechenden gesättigten
2,4-Dibromverbindungen. Der Ersatz des Halogens durch Wasserstoff liefert die entsprechenden,
in 1(2)-Stellung ungesättigten Steroide, von denen viele Vertreter entweder noch
nicht beschrieben sind oder noch nicht der physiologischen Prüfung unterworfen wurden,
da bei ihrer Herstellung bisher große Schwierigkeiten auftraten. Bekanntlich stellen
die in 1(2)-Stellung ungesättigten Steroide interessante Ausgangsstoffe für die
; Herstellung der 1-Oxysteroide dar.
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Schließlich kann man, ausgehend von einem 2,4,17,21-Tetrabrompregnan,
je nach Belieben, zu dem entsprechenden 4,21-Dibrom-1,16-pregnadien gelangen oder
ein 21-Brom-1,4,16-pregnatrien und aus diesem das entsprechende 1,4,16-Pregnatrien
herstellen.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man beispielsweise aus 2,4-Dibromtestan-17ß-ol-3-on-acetat
das 4-Brom-l-testen-17ß-ol-3-on-acetat und aus diesem 1-Testen-17ß-ol-3-on-acetat
herstellen. , Auf analogem Wege gelangt man vom 2,4-Dibrompregnan-17a, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
zum 1-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, das man gemäß der USA.-Patentschrift
2737518 zur Herstellung des 1-Oxycortisons verwenden kann.
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Schließlich liefert das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus 2,4,17,21-Tetra-brompregnan-3,20-dion
hergestellte 1,4,16-Pregnatrien-3,20-dion durch Cracken, Absättigung der 16(17)-ständigen
Doppelbindung und Reduktion nach Birch das 19-Norprogesteron.
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Diese selektiven Partialdehydrobromierungen finden vorzugsweise in
16(17)- und 1(2)-Stellung statt und eröffnen so, wie dies oben ausgeführt wurde,
einen Zugang zu neuen Produkten oder bereits bekannten, aber bisher schwer zugänglichen
Zwischenprodukten. Nach den eingangs beschriebenen Ergebnissen könnte man schließen,
daß ein Überschuß an Reagenz das di-oder polybromierte Produkt vollständig dehydrobromieren
würde. Andererseit führt, wie dies bestimmte Beispiele zeigen, die alleinige Verwendung
von Lithiumhalogenid überhaupt nicht zu dem genannten Ergebnis, sondern zu der Bildung
der konjugierte Doppelbindungen in 14(15)- und 16(I7)-Stellung enthaltenden Diene
in gleicher Weise wie im Fall der 2,4-Dibromketosteroide, aus denen die in 4 (5)-
und 6 (7)-Stellung ungesättigten Verbindungen entstehen.
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Bei der praktischen Durchführung behandelt man das wie oben beschriebene
di- oder polybromierte Steroid mit dem Verbindungspaar Lithiumbromid-Lithiumcarbonat
in Gegenwart eines disubstituierten Säureamids, z. B. Dimethylformamid, während
einer bestimmten Zeit und bei einer bestimmten Temperatur. Das im Überschuß angewandte
Lithiumcarbonat ist in dem Reaktionsgemisch nicht löslich, weshalb es zur Neutralisation
jeder in dem Medium vorhandenen Spur an freiem Bromwasserstoff ständig durch gute
Rührung in Suspension gehalten werden muß. Nach Fällung mit angesäuertem Wasser,
wodurch der Überschuß an Lithiumcarbonat zerstört wird, erhält man das teilweise
dehydrobromierte Steroid, das im allgemeinen bereits nach einmaligem Umkristallisieren
rein ist. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen etwa 70 und 100° C und hält die
Reaktionszeit bei einem Minimum, das im allgemeinen zwischen 20 Minuten und 1 Stunde
liegt. Die Ausbeuten nähern sich häufig 90°!o der Theorie.
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Die optimalen Reaktionstemperaturen und -zeiten können durch einen
Vorversuch im kleinen bestimmt werden, wobei man das UV-Absorptionsspektrum oder
den Bromgehalt des gefällten Produkts heranzieht.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen können beispielsweise
zu Stoffen mit hormonaler Wirkung umgesetzt werden. So erhält man aus 21-Brom-16-pregnen-3a-ol-11,20-dion
durch Überführung in 16-Pregnen-3a,21-diol-11,20-dion-21-acetat, Hydrierung der
Doppelbindung in 16(17)-Stellung, Oxydation der Ketogruppe in 3-Stellung, Einführung
von Brom in 4-Stellung, Dehydrobromierung und anschließende Alkoholyse das 11-Dehydrocorticosteron
vom F. = 179° C.
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Aus 4,21-Dibrom-l-pregnen-17a-ol-3,11,20-trion erhält man durch Acetoxylierung
und Entbromierung 1-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat vom F. = 245° C.
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Weiter kann man das erfindungsgemäß erhaltene 4-Brom-1 -testen-17ß-ol-3-on-acetat
durch Entbromierung in 1-Testen-17ß-ol-3-on-acetat umwandeln.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren,
ohne es zu beschränken. Sie zeigen außerdem in Form von Vergleichsversuchen die
durch das neue Verfahren erzielten Fortschritte. Wie den Beispielen zu entnehmen
ist, können die Mengenverhältnisse des Verbindungspaares Lithiumbromid-Lithiumcarbonat
in ziemlich weiten Grenzen variieren: der Überschuß an letzterem ist ausschließlich
aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und durch die Möglichkeit der Rührung begrenzt;
die Menge an Bromid soll zur Gewährleistung einer zufriedenstellenden Reaktionsgeschwindigkeit
ausreichen und liegt zwischen 0,1 und 1 Mol je Mol Ausgangssteroid. Die angegebenen
Schmelzpunkte sind die auf dem Block Maquenne bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte.
Die Ultraviolettspektren wurden in Äthanol bestimmt.
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Die Formeln für die Ausgangsstoffe und die erhaltenen Produkte sind
in den Zeichnungen aufgeführt. Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren. Beispiel 1 Dehydrobromierung des 2,4-Dibromandrostan-17ß-ol-3-on-benzoats
(Schema I) a) Mit Lithiumbromid allein. Man versetzt 50 ccm Dimethylformamid mit
2,6g (0,03 Mol) wasserfreiem Lithiumbromid. Nach Durchleiten eines Stickstoffstroms
durch die Lösung fügt man 5,52 g (0,01 Mol) 2,4-Dibromandrostan-17ß-ol-3-on-benzoat
hinzu und erwärmt unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff 2 Stunden auf 90 bis
95° C. Man kühlt ab und gießt in 200 ccm Wasser. Das Reaktionsprodukt wird, wie
im folgenden unter b) beschrieben, aufgearbeitet. F. =180° C UV-Spektrum.
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x = 231,5 mfc (a = 18000) ; X"Ltn = 251-mu (s = 9 250)
; Z. = 283,5 m#t (e = 16 900).
Gemäß diesem Ultraviolettspektrum
enthält das Dehydrobromierungsprodukt 60 bis 610/0 4,6-Androstadien-17ß-ol-3-on-benzoat
und 36 bis 37°/0 1,4-Androstadien-17ß-ol-3-on-benzoat.
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b) Mit dem Verbindungspaar Lithiumbromid-Lithiumcarbonat. Man versetzt
50 ccm Dimethylformamid mit 2,6 g (0,03 Mol) wasserfreiem Lithiumbromid und 2,2
g (0,03 Mol) wasserfreiem Lithiumcarbonat. Nach Einleiten eines Stickstoffstroms
fügt man 5,52 g (0,01 Mol) 2,4-Dibromandrostan-17ß-ol-3-on-benzoat (Formel IA, beschrieben
im Beispiel 5 des deutschen Patents 963 875) hinzu und erhitzt das Gemisch unter
Rühren und ohne das Durchleiten von Stickstoff zu unterbrechen, 15 Stunden auf 90
bis 95° C. Nach dem Abkühlen auf gewöhnliche Temperatur gießt man in 200 ccm Wasser,
die 5 ccm Essigsäure enthalten. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert
aus Aceton um. Man erhält so 3,1 g 1,4 ,Androstadien-17ß-ol-3-on-benzoat (Formel
1 B), was einer Ausbeute von 80 0/0 entspricht; F. = 221'C,
[a] ö =
-E- 122° (c = 10/0 in Chloroform) ; x"@az = 235 m#t (e = 25 450) und Ä. = 283,5
mg. (E = 1500) ; das Produkt enthält keine in 4(5)- und 6(7)-Stellung ungesättigte
Verbindung. Beispiel 2 Dehydrobromierung des 2,4-Dibromandrostan-3,17-dions (Schema
11) a) Mit Lithiumbromid allein. Man versetzt 20 ccm Dimethylformamid mit 1 g (0,025
Mol) wasserfreiem Lithiumchlorid. Nach Einleiten eines Stickstoffstromes versetzt
man mit 1,78 g 2,4-Dibromandrostandien (Formel II A, beschrieben im Beispiel 6 des
deutschen Patents 963 875), optische Drehung [a]D = + 39° (c = 10/0 in Chloroform).
Man erwärmt unter Stickstoff und Rühren 2 Stunden auf 95° C, kühlt ab und gießt
in 200 ccm Wasser. Nach dem Absaugen wäscht man mit Wasser und trocknet. Man erhält
so 0,82 g Substanz vom F. = 146° C; [a] ö = -E- 126° (c = 10/0 in Äthanol). Das
UV-Spektrum zeigt folgende Werte: @",ax = 280 m#t (E = 17 450) A, = 245 mp. (s =
6000).
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Demzufolge enthält das Produkt 64 bis 650/0 4,6-Androstadien-3,17-dion
und 80/0 1,4-Androstadien-3,17-dion der Formel II B.
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b) Mit dem Verbindungspaar Lithiumchlorid-Lithiumcarbonat. Man arbeitet,
wie im Beispiel 2a) beschrieben, führt jedoch zu Beginn 2 g Lithiumcarbonat ein.
Das erhaltene Produkt besteht ausschließlich aus 1,4-Androstadien-3,17-dion vom
F. = 139'C; [a] ö = + 114° (c = 10/0 in Chloroform) ; Z@x = 244 m#t (e = 16 200).
Beispiel 3 Dehydrobromierung des 2,4-Dibromtestan-17ß-ol-3-on-acetats (Schema III)
a) Mit Lithiumchlorid allein. Das als Ausgangsstoff verwendete Dibromderivat wird
nach dem im deutschen Patent 963 875 beschriebenen Verfahren wie folgt hergestellt
In 100 ccm Essigsäure, die 3,4 ccm Benzylalkohol enthalten, löst man bei 60°C 10
g Testan-3a,17ß-diol-17-acetat und versetzt mit 23,5 g N-Bromsuccinimid. Nach Stehenlassen
bei 60°C wird die Lösung nach der Oxydation der 3ständigen Hydroxylgruppe und des
Benzylalkohols durch Brom rotgefärbt und wird nach 15 Minuten farblos. Das gesuchte
Dibromderivat kristallisiert aus. Man gießt das Gemisch in Natriumbisulfit enthaltendes
Eiswasser. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und dann zur Entfernung des gebildeten
Benzaldehyds mit Äther und trocknet. Man erhält 14 g rohes 2,4-Dibromtestan-17ß-ol-3-on-acetat
(Formel IIIa), entsprechend einer Ausbeute von 95 0/0. F. = 251°C; [a] ö = -f-9°
(c = 10/0 in Chloroform). Nach dem Anreiben mit Essigsäure, Absaugen und Trocknen
erhält man 13,1 g des reinen Produkts vom F. = 255°C; [a]ö = + 9° (c = 10/0 in Chloroform).
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Analyse: C"H3003Br2 Berechnet .... C51,44, H6,17, O
9,79, Br 32,6; gefunden .... C51,4, 1 16,2, 0 10,1, Br 32,3. Zu 50
ccm Dimethylformamid gibt man 1,26g
(0,03 Mol) wasserfreies Lithiumchlorid.
Unter Einleiten von Stickstoff und Rühren führt man 4,9 g des, wie oben beschrieben,
hergestellten Dibromderivats ein und erwärmt unter Aufrechterhaltung des Rührens
und Durchleitens von Stickstoff 2 Stunden auf 100°C. Nach dem Abkühlen auf gewöhnliche
Temperatur gießt man in 250 ccm Wasser. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen
zeigt das Produkt folgendes Ultraviolettspektrum Z,ndx = 282 m#t (e = 15 400) ;
Inflektion bei 245 m#L (s = 6750).
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Das Produkt enthält 22°/0 1,4-Androstadienolonacetat (Formel III B)
und 45 0;'0 4,6-Androstadienolonacetat. Gleichgültig, unter welchen Bedingungen
die Dehydrobromierung mittels Lithiumchlorid oder -bromid durchgeführt wird, enthält
das dabei erhaltene Rohprodukt immer 2 bis 3 0/0 Halogen. Durch Umkristallisieren
wird tatsächlich als drittes gebildetes Produkt das 2-Brom-1-testen-17ß-ol-3-on-acetat
vom F. = 215°C isoliert; [a] ö° = -f- 80° (c = 10/0 in Chloroform) ; .1."yax = 252
mg. (E ; "", = 213).
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b) nMit dem Verbindungspaar Lithiumbromid-Lithiumcarbonat. Zu 100
ccm Dimethylformamid gibt man 5,2 g (0,06 Mol) wasserfreies Lithiumbromid und 4,5g(0,06Mol)
Lithiumcarbonat. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff versetzt man mit 4,9
g (0,01 Mol) 2,4-Dibromtestan-17ß-ol-3-on-acetat (Formel III A) und erhitzt 1 Stunde
zum Sieden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man das Gemisch in 300 ccm Eiswasser,
die 10 ccm Essigsäure enthalten. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man
erhält 3,2 g (entsprechend einer Ausbeute von 980j0) 1,4Androstadien-17ß-ol-3-on-acetat
vom F. = 151'C (Formel III B). Nach dem Reinigen durch Anreiben mit Isopropylätlier,
Absaugen und Trocknen erhält man 3,02 g (entsprechend einer Ausbeute von 92 0/0)
des reinen Produkts vom F. = 152,5°C. [a],2,0 = + 30° (c = 10/0 in Äthanol) ; 4"x
= 245 m#L (a --- 15 100). Aus diesen Daten ist die vollständige Abwesenheit der
in 4(5)- und 6(7)-Stellung ungesättigten Verbindung zu erkennen. Wenn man unter
den gleichen Bedingungen mit nur 0,087 g (0,001 Mol) Lithiumbromidauf4,5 g (0,06
Mol) Lithiumcarbonat und 4,9 g (0,01 Mol) 2,4-Dibromtestan-17ß-ol-3-on-acetat arbeitet,
erhält man 3,2 g (980/,)
1,4-Androstadien-17ß-ol-3-on-acetat vom F. = 150°C;
[a] ö° _ -[- 32,5° (c = 10i 0 in Äthanol). Nach Reinigen mit Isopropyläther
erzielt man 2,95 g (900/0) der Verbindung vom F. = 152,5`C; 'a]ö° _ -f- 30°
(c = l0/0 in Äthanol).
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c) Mit Lithiumcarbonat allein. In 40 ccm auf 100°C erhitzten Dimethy
lformamids führt man unter Rühren und Stickstoff 2 g wasserfreies Lithiumcarbonat
und dann 2 g 2,4-Dibromtestan-17ß-ol-3-on-acetat ein. Man erwärmt 1 Stunde zum Sieden
unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert und fällt mit Wasser. Nach dem Waschen kristallisiert
man aus Essigsäureäthylester um. Man erhält so das 1,4-Androstadien-17ß-ol-3-on-acetat
vom F. = 152°C in 42 0/0iger Ausbeute. [a] ö = + 32° ± 2° (c = 20/0 in Chloroform).
Aus den folgenden Daten: Amax = 244 m#t (E = 15 700), ist die Abwesenheit der
in
4(5)- und 6(7)-Stellung ungesättigten Verbindung zu ersehen.
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Beispiel 4 Dehydrobromierung des 2,4-Dibrompregnan-17a-ol-3,11,20-trions
mit dem Verbindungspaar Lithiumbromid-Lithiumcarbonat (Schema IV) Zu 50 ccm Dimethylformamid
gibt man 0,87g
(0,01 Mol) wasserfreies Lithiumbromid und 4,5 g (0,06 Mol)
wasserfreies Lithiumcarbonat. Unter Rühren und Stickstoff versetzt man mit 5,04g
2,4-Dibrompregnan-17a-ol-3,11,20-trion vom F. = 245°C; [a] -D0 = + 62° (c = 10/0
in Aceton) ; (Formel I V A, hergestellt gemäß Beispiel 4 des deutschen Patents 963
875). Unter Aufrechterhaltung des Rührens und Einleitens von Stickstoff erwärmt
man 15 Stunden auf 95 bis 100°C. Nach dem Abkühlen gießt man in 500 ccm Wasser,
die 10 ccm Essigsäure enthalten. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man
erhält 3,08 g (entsprechend einer Ausbeute von 900/0) 1,4-Pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion
(Formel IVB) vom F. = 242°C; [a]ö = -f- 150° (c = 10/0 in Chloroform). Diese Verbindung
ist neu. Analyse: C"H2,0a = 342,42 Berechnet ....... C 73,66, H 7,65, O 18,69;
gefunden ....... C 73,6, H 7,7, O 18,7. Das UV-Spektrum (4"x = 239,5 m#t,
s = 14 650) läßt die vollständige Abwesenheit der entsprechenden, in 4(5)- und 6(7)-Stellung
ungesättigten Verbindung bei 283 mp. erkennen. Beispiel 5 Dehydrobromierung des
2,4-Dibrompregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetats (Schema V) a) Mit Lithiumbromid.
35 ccm Dimethylformamid versetzt man mit 2,6 g (0,03 Mol) wasserfreiem Lithiumbromid
und führt unter Einleiten von Stickstoff und Rühren 5,6 g (0,01 Mol) 2a,4ß-Dibrompregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
ein (Formel VA, beschrieben in Bull. Soc. Chim., 1956, S. 1457 bis 1459) ; [a]20
= - 19°; (c = 0,5 0%0 in Aceton). Man erwärmt 3 Stunden unter Stickstoff auf 90
bis 95°C, kühlt ab und gießt das Gemisch in 200 ccm Wasser. Nach dem Absaugen, Waschen
mit Wasser und Trocknen erhält man 2,8 g rohes 1(2)-Dehydrocortison-21-acetat (Formel
VB), das durch harzige Substanzen verunreinigt ist, was einer Ausbeute von 70 0/0
entspricht. Nach dem Reinigen in Aceton erhält man 2 g (entsprechend einer Ausbeute
von 500/0) eines Produkts, dessen UV-Spektrum die Anwesenheit von 80 0/ö 1(2)-Dehydrocortisonacetat
und 100/0 6(7)-Dehydrocortisonacetat erkennen läßt. ,"Lax = 240 m#t (s = 12200),
Inflektion bei 285 m#t (s = 2900), Inflektion bei 340 m#t (s = 800).
-
b) Mit Lithiumcarbonat allein. In 35 ccm Dimethylformamid führt man
unter Einleiten von Stickstoff und Rühren 4,5 g (0,06 Mol) wasserfreies Lithiumcarbonat
und dann 5,6 g (0,01 Mol) 2a-,4ß-Dibrompregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
ein. Man erhitzt unter Aufrechterhaltung des Einleitens von Stickstoff und des Rührens
50 Stunden auf 95 bis 100°C. Man kühlt ab und gießt das Gemisch in 200 ccm Wasser
und 10 ccm Essigsäure. Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält
man 3,6 g (entsprechend einer Ausbeute von 900/,) rohes, von harzartigen
Produkten freies 1(2)-Dehydrocortison-21-acetat. Die Daten des UV-Spektrums: Am""
= 239,5 %t (e = 11000), A = 285 m#t (s = 700), zeigen an, daß das Produkt
70 0/01(2)-Dehydrocortisonacetat bei vollständiger Abwesenheit der entsprechenden,
in 4(5)- und 6(7)-Stellung ungesättigten Verbindung enthält. Etwa 200/0 entfallen
auf nicht umgesetztes Produkt.
-
c) Mit dem Verbindungspaar Lithiumbromid-Lithiumcarbonat. Zu 35 ccm
Dimethylformamid gibt man 2,6 g (0,03 Mol) wasserfreies Lithiumbromid und 4,5 g
(0,06 Mol) wasserfreies Lithiumcarbonat. Unter starker Rührung und Einleiten von
Stickstoff führt man 5,6 g (0,01 Mol) 2a,4ß-Dibrompregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
ein und erwärmt ohne Unterbrechung des Einleitens von Stickstoff und des Rührens
15 Stunden auf 95°C. Man kühlt ab, gießt das Gemisch in 200 ccm Wasser und 10 ccm
Essigsäure, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 3,92 g (entsprechend
einer Ausbeute von 980/,) praktisch reines 1(2)-Dehydrocortisonacetat vom F. = 222
bis 232°C; [a]ö = --f-183° (c = 10/0 in Dioxan) ; 4"x = 239,5 m#t (s = 14 300) ;
Z, = 285 m#t (s = 600). Die entsprechende in 4(5)- und 6.(7)-Stellung ungesättigte
Verbindung ist demnach nicht zugegen. Das Produkt wird zur Analase durch Umkristallisieren
aus Aceton gereinigt. Man erhält 3,6 g (entsprechend einer Ausbeute von
900/,) 1(2)-Dehydrocortisonacetat puriss. vom F. = 225 bis 235°C; [a]ö =
-f- 185° (c = 10/0 in Dioxan) ; fax = 239,5 m#t (e = 14 950), Z. = 285 m#t
(s = 600).
-
Beispiel 6 Dehydrobromierung des 2a,4ß-Dibrompregnan-17a,21-diol-3,20-dion
21-acetats mit dem Verbindungspaar Lithiumbromid-Lithiumcarbonat (Schema V1) Das
als Ausgangsmaterial verwendete 2a,4ß-Dibrompregnan-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
(Formel VIA) wird, wie im folgenden beschrieben, unter Anwendung des Bromierungsverfahrens
in Dioxan hergestellt, das in Bull. Soc. Chim., 1956, S. 1457 bis 1459, angegeben
ist.
-
Man löst 39 g (0,1 Mol) Pregnan-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat mit
folgenden Kennzahlen: F.= 197°C; [a] ö° = -- 68° t 2° (c = 10/0 in Äthanol),
in 600 ccm wasserfreiem Dioxan. Man fügt 1 ccm 50 0/0ige trockene Bromwasserstoffsäure
in Eisessig zu und führt dann sehr rasch 36 g Brom in 100 ccm Essigsäure ein. Die
Temperatur steigt um etwa 10°C an. Nachdem man die vollständige Absorption des Broms
festgestellt hat, versetzt man mit 300 ccm destilliertem Wasser. Die so erhaltene
Lösung wird langsam unter Rühren in 61 Wasser gegossen. Das gefällte Dibromprodukt
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum bei gewöhnlicher Temperatur
getrocknet. plan erhält 54 g Rohprodukt mit einem Bromgehalt von 29 bis 29,50/0
(Theorie 29,20/0). Durch Umkristallisieren aus einem Essigsäureäthylester-Hexan-Gemisch
erhält man das reine 2a,4ß-Dibrompregnan-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (Formel
VIA) mit [a] ö° _ - 16° t 4° (c = 0,5 0/0 in Aceton). Brombestimmung Berechnet .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Br 29,2 0/0; gefunden . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . Br 29,10/0. Diese Verbindung ist neu.
-
Das gleiche Produkt kann außerdem in den gleichen Ausbeuten aus 4-Brompregnan-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
durch Bromierung unter den gleichen Bedingungen erhalten werden.
-
Man versetzt 35 ccm Dimethylformamid mit 2,6g
(0,03 Mol) wasserfreiem
Lithiumbromid und 3 g (0,04Mo1) wasserfreiem Lithiumcarbonat.
-
Die Suspension wird unter Stickstoff gerührt, und 5,4 g der, wie beschrieben,
hergestellten Verbindung der Formel VIA werden eingeführt. Das Reaktionsgemisch
wird, ohne das Rühren und Einleiten von Stickstoff zu unterbrechen, 20 Stunden auf
95 bis 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen gießt man in 100 ccm Wasser und 10 ccm
Essigsäure,
saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 3,7 g 1(2)-Dehydro-Substanz
S-21-acetat (Formel-VIB). Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus einem Gemisch
aus Aceton und Hexan gereinigt und ergibt 2,7 g 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
vom F. = 227°C und folgenden Kennzahlen: [a] 'r? = + 78° (c = 0,5 °;, in Aceton)
; UV-Spektrum ; @i",az -- 245,5 mt, (8 = 14 650).
-
Durch Verseifen des Acetats erhält man die entsprechende Verbindung
mit freier 21 ständiger Hydroxylgruppe vom F. = 258°C. Analyse: C"H"01 = 344,44
Berechnet ..... C 73,22, H 8,19; gefunden ...... C 73,0, H 8,2. UV-Spektrum
Am, = 245 m#L (8 = 15 280). Das Produkt enthält keine in 4(5)- und 6(7)-Stellung
ungesättigte Verbindung. Beispiel 7 Dehydrobromierung des 2a,4ß-Dibrompregnan-11@,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetats
mit dem Verbindungspaar Lithiumbromid-Lithiumcarbonat (Schema VII) Zu 36 ccm Dimethylformamid
gibt man unter Stickstoff und Rühren 1,75 g wasserfreies Lithiumbromid und 1,75
g trockenes Lithiumcarbonat und führt dann, ohne das Einleiten von Stickstoff und
die Rührung zu unterbrechen, 3,6g 2a,4ß-Dibrompregnan-llß,17a,21-triol-3,20-dion
21-acetat (Formel VIIA) ein. Diese Verbindung ist in Bull. Soc. Chim., 1956, S.
1456 bis 1461, beschrieben und zeigt den Drehwert [a] -D' = 0° -r 2° (c = 0,5 °/,
in Aceton). Man hält 15 Stunden bei 97°C, kühlt ab und gießt dann in ein Gemisch
aus 350 ccm Eiswasser und 8 ccm Essigsäure. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,4 g rohes 1(2)-Dehydrocortisol-21-acetat,
was einer Ausbeute von 93°/'o entspricht. Nach Reinigung durch Umkristallisieren
aus Aceton erhält man das reine 1(2)-Dehydrocortisol-acetat mit folgenden Kennzahlen
F. = 244°C, [a1 ö = + 115° (c = 10/, in Dioxan) ; 4" = 243 m#t (e = 14 400).
Beispiel 8 Dehydrobromierung des 2ß,4ß,21-Tribrompregnan-17a-ol-3,11,20-trions mit
dem Verbindungspaar Lithiumbromid-Lithiumcarbonat (Schema VIII) In 60 ccm Dimethylformamid
löst man 5,83 g (0,01 Mol) 2ß,4ß,21-Tribrompregnan-17a-ol-3,11,20-trion (Formel
VIIIA). Diese Verbindung ist in Bull. Soc. Chim., 1956, S. 1457 bis 1459, beschrieben
und besitzt folgende Kennzahlen: [a] ö = + 83,5° (c = 10 ;-, in Aceton),
F. = 231°C (Zersetzung). Die Lösung wird mit 6 g (0,08 Mol) wasserfreiem Lithiumcarbonat
versetzt. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff führt man 2,9 g (0,033 Mol)
wasserfreies Lithiumbromid ein und erwärmt, ohne das Rühren und Einleiten von Stickstoff
zu unterbrechen, 10 Minuten zum Sieden des Dimethylformamids unter Rückfluß. Nach
dem Abkühlen gießt man in essigsaures Eiswasser, saugt das gefällte Produkt ab,
wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,35 g (entsprechend einer
Ausbeute von 800/,) Rohprodukt mit dem Drehwert [a] ö = -r 171 ° (c =
101, in Dimethylformamid). Das UV-Spektrum zeigt 4.x = 239 m#t (e = 14 800).
Durch Anreiben mit Aceton erhält man das reine 21-Brom-1,4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion
(Formel VIIIB) mit folgenden Kennzahlen: F. = 251°C (Zersetzung) ; [a] ö = + 177°
(c = 10!,, in Dimethylformamid) ; .1.x = 239 m#t (s = 15 000).
-
Analyse: C21 H, 0, Br = 421,33 Berechnet .. C 59,85,H 5,98,
O 15,19, Br 18,97; gefunden .. C 60,1, H 6, O 15,4, Br 18,95. Beispiel 9 Dehydrobromierung
des 2a,4ß,21-Tribrompregnan-17a-ol-3,11,20-trions mit dem Verbindungspaar Lithiumbromid-Lithiumcarbonat
(Schema IX) Wenn man das 2a,4ß,21-Tribrompregnan-17a-ol-3,11,20-trion unter genau
den gleichen Bedingungen behandelt, wie sie im Beispie18 beschrieben wurden, gelangt
man zu dem reinen 21-Brom-1,4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion (Formel VIIIB), das
in allen Punkten mit der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verbindung übereinstimmt.
Die als Ausgangsstoff verwendete Tribromverbindung ist in Bull. Soc. Chim.,
1956,
S. 1457 bis 1459, beschrieben und besitzt folgende Kennzahlen: ra] ö
= - 4° (c = 0,5 0/, in Aceton) ; F. = 230 bis 235°C (Zersetzung).
-
Beispiel 10 Selektiv in 16(17)-Stellung verlaufende Dehydrobromierung
des 17,21-Dibrompregnan-3a-ol-20-on-acetats (Schema X) Man löst 0,9 g wasserfreies
Lithiumbromid in 25 ccm Dimethylformamid und versetzt mit 2 g trockenem Lithiumcarbonat.
Zu der auf 95°C erwärmten Suspension gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff
5 g 17,21-Dibrompregnan-3a-ol-20-on-acetat vom F. = 145°C, [a] ö = 22' (c =
10/, in Äthanol), das unter den von Marker und ,Mitarbeiter für die Herstellung
des ß-Isomeren beschriebenen Bedingungen (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 64,
1942, S. 213) hergestellt wird.
-
Man hält 30 Minuten bei dieser Temperatur und gießt dann in etwas
Essigsäure enthaltendes Wasser ein, um das Lithiumcarbonat löslich zu machen, saugt
das gefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach dem Umkristallisieren
aus Aceton erhält man 3,8 g reines 21-Brom-16-pregnen-3a-ol-20-on-acetat, was einer
Ausbeute von 90 °j, entspricht. Die Verbindung besitzt folgende Kennzahlen: F. =
158 bis 160°C; [a]n =- 60° (c = 10/, in Äthanol). Analyse: C"H3303Br = 437,3 Berechnet
... C 63,15, H 7,6, O 10,98, Br 18,27; gefunden ... C 63,3, H 7,6,
O 11,3, Br 18,0. Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Beispiel
11 Selektiv in 16(17)-Stellung erfolgende Dehydrobromierung des 17,21-Dibrompregnandions
(Schema XI) a) Mit dem Verbindungspaar Lithiumbromid-Lithiumcarbonat. Man arbeitet
unter den im Beispie110 beschriebenen Bedingungen, wobei man das 17,21-Dibrompregnan-3,20-dion
vom F. = 162°C, [a]-D' = @-6° (c = 1 0,1, in Äthanol) als Ausgangsmaterial
verwendet, dessen Herstellung im Patent 1014 994 beschrieben ist. Auf 20
g dieser Verbindung werden 100 ccm Dimethylformamid, 4 g Lithiumbromid und 6 g wasserfreies
Lithiumcarbonat angewandt. Man erhält 16,3 g des 21-Brom-16-pregnen-3,20-dions,
was einer Ausbeute von 980/, entspricht. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton
erhält man 15,4 g des reinen Produkts vom F. = 188°C, [a] ö = + 54' (c = 1 "/, in
Äthanol). Dieses Produkt ist
mit der in dem vorgenannten Patent
beschriebenen Verbindung identisch und enthält 200,%o Brom (Theorie 20,3
0/10).
-
b) Mit Lithiumbromid allein. Man arbeitet, wie unter a) beschrieben,
jedoch in Abwesenheit von Lithiumcarbonat. Man erhält in 840 'oiger Ausbeute ein
Rohprodukt, das unterhalb 100°C schmilzt; [a]L = -I--272° (c =
10/, in Äthanol). Es handelt sich dabei um ein Produkt, das, wie das UV-Spektrum
zeigt, zum größeren Teil aus dem in 14(15)- und 16(17)-Stellung ungesättigten 20-Keton
besteht. 7"ax = 309 m#t (E,'%, = 186).
-
Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man das reine, mit dem unter
a) beschriebenen identische 21-Brom-16-pregnen-3,20-dion in einer Ausbeute von nur
70/,. Beispiel 12 Selektiv in 16(17)-Stellung verlaufende Dehydrobromierung des
17,21-Dibrompregnan-3a-ol-11,20-dions (Schema XII) a) Herstellung von 17,21-Dibrompregnan-3
a-ol-11,20-dion. Man führt 100 g 17,21-Dibrompregnan-3a-ol-11,20-dion-acetat in
300 ccm absoluten Methanol, das 3 ccm reine Schwefelsäure (66° B6) enthält, unter
Rühren ein und bringt unter Aufrechterhaltung der Rührung 41/2 Stunden zum Sieden
unter Rückfluß. Die Herstellung des Ausgangsmaterials vom F. = 187,5° C;
[a] 2D' = -I--22° (c = 10/, in Chloroform), ist von Engels in Journ.
Amer. Chem. Soc., Bd. 77, 1955, S. 1064, beschrieben. Die erhaltene Lösung wird
auf etwa -10° C abgekühlt, wobei sich das gesuchte 17,21-Dibrompregnan-3a-ol-11,20-dion
abscheidet. Man saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Methanol und teigt das Produkt
zur Entfernung von Kristallmethanol mit sehr heißem Wasser an. Man saugt ab, trocknet
bei 40° C und erhält das gesuchte Produkt in einer Ausbeute von 86g, entsprechend
93 °/o derTheorie. F. = 190° C; [a] -D' = 0° +2° (c = 10/, in Chloroform).
Analyse: C21 H30 03 Br2 = 490,29 Berechnet ....... C 51,44, H 6,17, O 9,79,
Bi 32,6; gefunden . . . . . . . . C 51,6, H 6,1, O 9,6, Br 32,8. Dieses Produkt
ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
-
b) Dehydrobromierung mit dem Verbindungspaar Lithiumbromid-Lithiumcarbonat.
Man arbeitet gemäß Beispiel 10 unter Verwendung von 10 g des gemäß a) erhaltenen
17,21-Dibrompregnan-3a-ol-11,20-dions, 1,86 g Lithiumbromid und 3 g wasserfreiem
Lithiumcarbonat und erhält 8,25 g (entsprechend einer Ausbeute von 99 °,1o) praktisch
reines 21-Brom-16-pregnen-3a-ol-11,20-dion vom F. = 223° C. Nach dem Umkristallisieren
aus Aceton zeigt die Verbindung folgende Kennzahlen F. = 224° C; La] 2' = -I-58°
(c -- 1 °/o in Chloroform). Analyse: C,H"0aBr = 409,36 Berechnet .......
C 61,61, H 7,14, Br 19,52; gefunden . . . . . . . . C 61,8, H 7,2, Br 19,5. Diese
Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Beispiel 13 Selektiv in
1(2)-Stellung verlaufende Dehydrobromierung des 2,4-Dibromtestan-17ß-ol-3-on-acetats
(Schema XIII) Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung wird nach der im deutschen
Patent 963 875 beschriebenen Arbeitsweise und im einzelnen, wie im Beispiel 3 ausgeführt,
hergestellt. In diesem Beispiel finden sich auch die Kennzahlen für diese Verbindung.
(F. = 256° C, [a1 1D1 = -I-90° [c = 1 % in Chloroform]). Man arbeitet gemäß
Beispiel 10 unter Verwendung von 20 g 2,4-Dibromtestan-17ß-ol-3-on-acetat, 3,52
g wasserfreiem Lithiumbromid und 6 g trockenem Lithiumcarbonat bei einer Reaktionszeit
von 40 Minuten. Man erhält nach dem Umkristallisieren 11 g 4-Brom-1 -testen-17ß-ol-3-on-acetat,
entsprechend einer Ausbeute von 65°/0. Das folgende Kennzahlen: F. = 207° C; [a]
° ö _ 169° ± 2° (c = 10/, in Chloroform), aufweisende Produkt ist löslich in Alkohol,
Aceton, Chloroform und Benzol, wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser und
verdünnten Säuren und Alkalien.
-
Analyse C21 Hss 0a B r = 409,36 Berechnet ...... C 61,61,
H 7,14, O 11,72, Br 19,52; gefunden. . . . . . . . C 61,9, H 7,2, O 11,7, Br 19,1.
UV-Spektrum @, = 236 m#t (E = 8480 in Äthanol). Dieses Produkt ist in der Literatur
noch nicht beschrieben.
-
Eine weitere, mit dem gleichen Verbindungspaar, jedoch während einer
Stunde und bei 150° C durchgeführte Dehydrobromierung liefert das 1,4-Androstadien-17ß-ol-3-on-acetat
in 95°/oiger Ausbeute. F. = 153° C, [a] ö° = -I- 34° (c = 10/, in Äthanol)
; UV-Spektrum 4" = 244 m#t (s = 16 000 in Äthanol). Beispiel 14 Selektiv
in 1(2)-Stellung verlaufende Dehydrobromierung von 2a,4ß-Dibrompregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
(Schema XIV) a) Mit dem Verbindungspaar Lithiumbromid-Lithiumcarbonat. Die als Ausgangsmaterial
verwendete Verbindung wird nach Bull. Soc. Chim.,1956, S.1457 bis 1459, hergestellt
und besitzt folgenden Drehwert: [a] ö = -14° (c = 2 °/o in Tetrahydrofuran). Man
arbeitet gemäß Beispiel 10 unter Verwendung von 25 g 2a,4ß-Dibrompregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
(linksdrehend), 7 g Lithiumcarbonat, 4,25 g Lithiumbromid und 100 ccm Dimethylformamid.
Man erhält 21,3 g (entsprechend einer Ausbeute von 99()/0) 4ß-Brom-1 -pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
mit einem Bromgehalt von 16,9 °/o (Theorie 16,6 °/a) und [a] ö -I-170° (c = 2 %
in Tetrahydrofuran).
-
Diese Substanz wird zur Analyse aus Aceton umkristallisiert, wobei
man eine erste Ausbeute von 15 g reinem Produkt erhält. Weitere Mengen dieses Produkts
können durch Einengen der Mutterlaugen erhalten werden. Die Verbindung weist folgende
Kennzahlen auf: F. = 272° C, [a] ö = @- 183°y 2° (c = 10/0 in Tetrahydrofuran,
UV-Spektrum Anzax = 229 m#t (E = 7750 in Äthanol).
-
Analyse: C"H"0sBr = 481,38 Berechnet ..... C 57,38, H 6,07,
O 19,94, Br 16,60; gefunden....... C 57,4, H 6,1, O 19,9, Br 16,6. Dieses
Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Bei 15stündigem Erhitzen mit
dem Halogenwasserstoff abspaltenden Verbindungspaar auf 95° C unter den im Beispiel
10 beschriebenen Bedingungen erhält man das in der Literatur beschriebene
1(2)-Dehydrocortisonacetat in 800`jger Ausbeute.
-
b) Mit Lithiumbromid allein. Unter den im Beispiel 10 beschriebenen
Bedingungen, jedoch in Abwesenheit von Lithiumcarbonat, erhält man in 80D/oiger
Ausbeute ein gefärbtes Rohprodukt vom F. = 150° C, das 120/, Brom enthält und dessen
Drehvermögen [a] ö = -I--153° (c = 10/, in Tetrahydrofuran) beträgt.
-
Durch fraktionierte Kristallisation ist es nicht möglich, eine reine
Verbindung zu isolieren. Das Produkt besteht
aus einem Gemisch von
4ß-Brom-l-pregnan-17a,21-diol-3,11,20-triori-21-acetat mit 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
und 4,6-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat. UV-Spektrum X..x, = 238
m#L; E164.
-
Beispiel 15 Selektive Dehydrobromierung von 2a,4ß,21-Tribrompregnan-17a-ol-3,11,20-trion
(Schema XV) Die Herstellung des Ausgangsstoffes ist in Bull. Soc.
-
Chim., 1956, S. 1457 bis 1459, beschrieben.
-
:Ulan arbeitet gemäß Beispiel 10 unter Verwendung von 3 g 2a,4ß,21-Tribrompregnan-17a-ol-3,11,20-trion
vom F. = 230` C und [a] ö = -4° (c = 0,5 0%0 in Aceton), 0,45 g Lithiumbromid, 2
g Lithiumcarbonat und 15 ccm Dimethylformamid. Man erhält 2,5 g (entsprechend einer
Ausbeute von 97°/0) 4,21-Dibrom-l-pregnen-17aol-3,11,20-trion vom F. = 130° C, [a]
ö = -f-162° (c = 10/0 in Aceton). Dieses Produkt, das einen Bromgehalt von 29,5
0I0 aufweist, ist zur direkten Verwendung für die Herstellung des 1-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetats
genügend rein, das durch Acetoxylierung in 21-Stellung und anschließenden Ersatz
des 4ständigen Broms durch Wasserstoff mittels Zink in Essigsäure, wie weiter unten
beschrieben wird, erhalten werden kann.
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Unter den gleichen Bedingungen kann man das 4,21-Dibrom-l-pregnen-17a-ol-3,11,20-trion
auch aus dem 2ß,4ß,21-Tribrompregnan-17a-ol-3,11,22-trion gewinnen, das ebenfalls
in dem zu Beginn dieses Beispiels genannten Patent beschrieben ist und folgende
Kennzahlen aufweist: F. = 230° C ; [a] ö = -f- 80° (c = 0,5 0/0 in Aceton). Beispiel
16 Selektive Dehydrobromierung des 2a,4ß,17a,21-Tetrabrompregnan-3,20-dions (SchemaXVI)
a) Herstellung des Ausgangsstoffs. 10g des gemäß Patent 1014 994 erhaltenen
17,21-Dibrompregnan-3,20-dions vom F. = 162 bis 165° C werden in 70 ccm wasserfreiem
Dioxan bei 20° C gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren sehr rasch 7 g Brom,
nachdem man die Reaktion mit einer Spur Brom eingeleitet hat. Die Absorption erfolgt
augenblicklich. Während der Bromzuführung steigt die Temperatur auf 35° C. Beim
Eingießen der Lösung in Wasser bildet sich ein farbloses Öl, das allmählich kristallisiert.
Man saugt ab und teigt mit einer Mischung aus gleichen Teilen Methanol und Isopropyläther
an. Nach erneutem Absaugen und Waschen des Produktes mit Isopropyläther erhält man
4,65 g (entsprechend einer Ausbeute von 350/0) 2a,4ß,17a, 21-Tetrabrompregnan-3,20-dion
vom F.= 230° C, der sich beim Umkristallisieren nicht mehr verändert, _a]D
= -50` ± 2` (c = 10/0 in Dioxan).
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Analyse C"H"02Br4 = 632,11 Berechnet ..... C 39,90, H 4,47,
Br 50,57; gefunden....... C 40,2, H 4,7, Br 50,2.
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Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Durch
Behandlung der Mutterlaugen mit Zink in Gegenwart von Essigsäure erhält man in 300/0iger
Ausbeute Pregnan-3,20-dion vom F. = 119° C.
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b) Selektiv in 1(2)- und 16(17)-Stellung erfolgende Dehydrobromierung.
Man arbeitet unter den im Beispiel 10 beschriebenen Bedingungen unter Verwendung
von 10 g des gemäß a) hergestellten 2a,4ß,17a,21-Tetrabrompregnan-3,20-dions, 2
g Lithiumbromid und 3 g wasserfreiem Lithiumcarbonat. Nach der in üblicher Weise
durchgeführten Isolierung des Rohproduktes und Umkristallisieren aus Äthanol erhält
man 4,45 g reines 4ß,21-Dibrom-1,16-pregnadien-3,20-dion vom F. =181 °C; [a] ö =
-f-169° (c = 10;0 in Diocan).
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Analyse: C"H"0zBr2 = 470,27 Berechnet ..... C 53,4, H 5,3,
Br 33,9; gefunden....... C 53,9, H 5,6, Br 33,7.
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Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Durch
Erwärmen in Aceton in Gegenwart von Natriumjodid und Fällen mit Wasser erhält man
gemäß Schema XX das 4ß-Brom-21-jod-1,16-pregnadien-3,20-dion, das bei Behandlung
mit Natriumbisulfit das 4ß-Brom-1,16-pregnadien-3,20-dion vom F. = 230° C ergibt.
Der Drehwert dieser Verbindung beträgt [a] ö = -f-200° (c = 0,50/, in Dioxan)
und der Bromgehalt 20,10:'0 (Theorie 20,4°:'0). Bei erneuter Dehydrobromierung nach
einer der bekannten und in der Steroidreihe bereits angewandten Methoden liefert
diese Verbindung das 1,4,16-Pregnatrien-3,20-dion, das mit dem von Rubin, Wishinsky
und Frankabompart in Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 73, 1951, S.2338, beschriebenen
Prcdukt identisch ist. Die letztgenannte Verbindung kann durch Cracker), anschließende
Hydrierung der Doppelbindung in 16(17)-Stellung und Reduktion nach Birch in Norprogesteron
übergeführt werden.