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Verfahren zur Herstellung von neuen anabol wirksamen 17-Oximino-3
-keto-steroiden der Androstanreihe Es wurde gefunden, daß bisher unbekannte 3-Keto-1
7-oximino-steroide der Androstanreihe sehr gute pharmakologische, insbesondere anabole
Wirkungen besitzen. Ihr besonderer Vorteil ist ein äußerst günstiges Verhältnis
von anaboler zu androgener Wirksamkeit. Durch die funktionelle Abwandlung der 1
7-Ketogruppe in den Verbindungen nach der Erfindung wird außerdem überraschenderweise
eine außerordentliche Wirkungssteigerung bei oraler Applikation erzielt.
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Im Vergleich zu 1 7.X-Methyl-testosteron besitzen die neuen Verbindungen
eine um 50 bis 3000/0 bessere Wirkung, ausgedrückt im Verhältnis der Gewichtszunahme
des musculus levator ani zur Gewichtszunahme der Samenblase. Die entsprechenden
Versuche wurden durchgeführt an kastrierten Ratten.
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Die Substanzen wurden für die Dauer von 7 Tagen in einer Dosierung
von 10 bis 25 mg oral appliziert.
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Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung
von neuen, anabol wirksamen 1 7-Oximino-3-keto-steroiden der Androstanreihe, welches
darin besteht, daß man ein 3,1 7-Diketo-steroid der Androstanreihe durch Umsetzung
mit Hydroxylamin bzw. einem Säureadditionssalz desselben in an sich bekannter Weise
in das zugehörige 3-Keto-1 7-oximino-steroid überführt oder daß man ein 17-Oximino-steroid
der Androstanreihe, das in 3-Stellung einen bekanntermaßen in eine Ketogruppe überführbaren
Rest enthält, nach an sich bekannten Methoden in das entsprechende 3-Keto-17-oximinosteroid
umwandelt.
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Die neuen Verbindungen nach der Erfindung besitzen somit die folgende
Grundstruktur:
Dabei können sich verschiedene Substituenten an einem oder mehreren der C-Atome
1, 2, 4, 6, 7, 9, 11 und/oder 16 befinden, z. B. Hydroxy-, Oxo-, Alkyl-, Alkyliden-,
Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthio-, Hydroxyalkylidengruppen, Halogenatome,
Amino-(primäre, sekundäre, tertiäre) und/oder Aminoalkylgruppen. Ferner können Doppelbindungen
z. B. in einer oder mehreren der folgenden Stellungen vorhanden sein: 1, 4, 5, 5(10),
6, 8 (14), 9 und/oder 9 (11).
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Das Hydroxylamin wird vorzugsweise als Säureadditionssalz, z. B.
als Hydrochlorid, in die Reaktion eingesetzt, da die Säureadditionssalze des Hydroxylamins
leichter zugänglich sind.
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Zweckmäßig führt man die Oximbildung in Gegenwart eines Lösungsmittels,
wie Alkohol, Äther, Eisessig oder Pyridin, gegebenenfalls auch unter Zusatz von
Wasser durch. In vielen Fällen ist es außerdem von Vorteil, bei der Reaktion Natriumacetat
zuzusetzen. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur,
z. B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Je nach der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Ausgangssteroid liegen die Reaktionszeiten
zwischen einigen Minuten und mehreren Stunden.
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Als Ausgangsmaterial für die nach der Erfindung durchzuführende Umsetzung
mit Hydroxylamin bzw. einem Säureadditionssalz des Hydroxylamins sind nur solche
3,17-Diketo-steroide verwendbar, deren 3-Ketogruppe in ihrer Reaktionsfähigkeit
beeinträchtigt ist.
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Die Reaktivität der 3-Ketogruppe kann beispielsweise durch in 1- und
4-Stellung befindliche Doppelbindungen oder durch sterische Hinderung so weit beeinträchtigt
sein, daß bei der Umsetzung mit Hydroxylamin nahezu ausschließlich die 1 7-Ketogruppe
reagiert.
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Ferner ist es nach der Erfindung möglich, als Ausgangsmaterial solche
Steroide der Androstanreihe zu verwenden, die bereits in 17-Stellung eine Oximinogruppe
und in 3-Stellung einen nach an sich bekannten Methoden in eine Ketogruppe überführbaren
Rest besitzen. Als in eine Ketogruppe überführbare Reste seien beispielsweise genannt:
Ketal-, Enolacylat-,
Enoläther oder Thioenoläther-, Enamin- oder
Thioketalgruppen. Die genannten Reste lassen sich durch einfache Säurehydrolyse
in eine Ketogruppe überführen.
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Es ist auch möglich, von solchen Verbindungen auszugehen, die in
17-Stellung eine Oximinogruppe und in 3-Stellung eine Hydroxygruppe besitzen, die
durch milde Oxydation in eine Ketogruppe umgewandelt werden kann. Eine solche Oxydation
kann beispielsweise nach der Methode von Oppenauer oder durch Behandlung mit Chromsäure,
Chromsäure in Pyridin oder Chromschwefelsäure in Aceton durchgeführt werden. Enthält
das 3-Hydroxy-17-oximino-steroid zusätzlich eine Doppelbindung in 1- und/oder 4-Stellung,
so kann die Oxydation mit Mangandioxyd vorgenommen werden.
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Geht man von einem 3-Hydroxy-17-oximino-steroid aus, das in 5-Stellung
eine Doppelbindung besitzt, so erhält man, je nach den gewählten Oxydationsbedingungen,
das entsprechende # 4-3-Keto- bzw. a 5-3-Keto-17-oximino-steroid.
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Bei einer Oxydation unter nicht enolisierend wirkenden Reaktionsbedingungen,
z. B. bei Verwendung von Chromschwefelsäure in Aceton als Oxydationsmittel, erhält
man das zugehörige #5-3-Keto-17-oximino-steroid. Dagegen entsteht z. B. bei der
Oxydation nach Oppenauer unter Verschiebung der Doppelbindung das entsprechende
z14-3-Keto-17-oximino-steroid.
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Die für das Verfahren nach der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten
Steroide mit einer Oximinogruppe in 17-Stellung und einer abgewandelten Ketogruppe
in 3-Stellung sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich. Zur Herstellung einer
Verbindung, die in 3-Stellung eine Ketalgruppe und in 17-Stellung eine Oximinogruppe
besitzt, geht man von dem zugrunde liegenden 3,17-Diketo-steroid aus und behandelt
dieses mit Glykol, z. B. in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, unter Bildung des
entsprechenden 17-Keto-steroids, das in 3-Stellung eine Äthylenketalgruppe besitzt.
Bei Umsetzungen dieser Art reagiert bekanntlich die 3-Ketogruppe erheblich leichter
als die Ketogruppe in 17-Stellung. Das so erhaltene 3-Äthylenketal mit freier 17-Ketogruppe
wird anschließend mit Hydroxylamin behandelt. In analoger Weise sind die übrigen,
als Ausgangsmaterial verwendbaren Steroide mit einer Oximinogruppe in 17-Stellung
und einer abgewandelten Ketogruppe in 3-Stellung erhältlich.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können z. B. folgende 17-Oximino-3-keto-steroide
erhalten werden: 4-Androsten-3, 17-dion-17-oxim, Androstan-3,17-dion-17-oxim, 1,4-Androstadien-3,17-dion-17-oxim,
4,6-Androstadien-3,17-dion-17-oxim (#max = 283,5 mµ; 903), = 903), 1,4,6-Androstatrien-3,17-dion-17-oxim
(#max = 222, 256 und 298 mµ; E1cm1% = 518, 451 und 621), 4-Androsten-3,11,17-trion-17-oxim,
1,4-Androstadien-3,11,17-trion-17-oxim, 11ß-Hydroxy-1,4-androstadien-3,17-dion-17-oxim,
4-Chlor-4-androsten-3,17-dion-17-oxim (ima; = 255mQu; E1, = 417), 2α-Fluor-androstan-3,17-dion-17-oxim
(IR-Banden bei 3400 und 1695 cm-1), 2-Hydroxymethylen-androstan-3,17-dion-17-oxim
Qmaz = 281 bis 282 mRu; E1cm1% = 290), 16-Methylen-4-androsten-3,17-dion-17-oxim
(#max = 241 mµ; E1cm1% = 507), 11ß-Hydroxy-16-methylen-4-androsten-3,17-dion-17-oxim
(#max = 242 mull; E1cm1% = 482), 4-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion-17-oxim (#max =
241,0 mµ; E1cm1% = 497),
16 - Methoxymethyl - 4- androsten - 3,17 - dion - 17 - oxim
(#max = 240,5 mµ; E1cm1% = 457), 16-Äthoxymethyl-4-androsten-3,17-dion-17-oxim,
1-Methylthio-androstan-3,17-dion-17-oxim (IR-Banden bei 3390 und 1700 cm-l).
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Die neuen Verbindungen besitzen besonders bei oraler Applikation
hervorragende anabole Eigenschaften bei verminderter androgener Wirkung. Einige
der erhaltenen Endprodukte sind außerdem gleichzeitig antioestrogen wirksam oder
besitzen eine antiosteoporotische Wirkung. Auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit können
die neuen Verbindungen als Arzneimittel in der Humanmedizin verwendet werden.
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Sie lassen sich unter Zusatz der gebräuchlichen Hilfsmittel zu allen
üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen verarbeiten, wie z. B. Tabletten, Pillen,
Dragees, Suppositorien, Salben, Puder, Suspensionen oder Injektionslösungen.
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Beispiel 1 6,6 g epi-Androsteron-oxim werden in 85 com Cyclohexanon
und 470 ccm Toluol gelöst. Zur Trocknung werden 165 ccm abdestilliert. Anschließend
fügt man 4,7 g Aluminiumisopropylat hinzu und erhitzt unter Feuchtigkeitsausschluß
45 Minuten unter Rückfluß zum Sieden. Dann entfernt man die Lösungsmittel durch
Wasserdampfdestillation, extrahiert den abgekühlten Rückstand mit Äther und arbeitet
wie üblich auf. Das rohe Androstan-3,17-dion-17-oxim wird aus Alkohol umkristallisiert.
Schmelzpunkt 2350 C (Zersetzung).
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Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden 10 g epi-Androsteron
mit 4,8 g Hydroxylaminhydrochlorid und 12 ccm Pyridin in 50 ccm Äthanol 1 Stunde
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man rührt das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Wasser
ein, filtriert das rohe epi-Androsteron-17-oxim ab, trocknet es und kristallisiert
aus Äthanol um. Schmelzpunkt 184°C.
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Beispiel 2 15,5 g 5-Androsten-3-ol-17-on-17-oxim werden in 860 ml
Toluol zusammen mit 144 mol Cyclohexanon und 12,5 g Aluminiumisopropylat 1 Stunde
unter Rückfluß gekocht. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 und Umkristallisation
aus Methanol schmilzt das 4-Androsten-3,17-dion-17-oxim bei 192 bis 193°C.
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Beispiel 3 10 g l-Dehydro-adrenosteron werden in 200 ml Alkohol zusammen
mit 2,55 g Hydroxylaminhydrochlorid und 2,86 g Natriumacetat (beide gelöst in 15
ml Wasser) 1 Stunde unter Rückfluß gekocht.
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Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus Aceton-Wasser umkristallisiert,
schmilzt das reine 1,4-Androstadien-3,11,17-trion-17-oxim bei 235 bis 239°C.
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Beispiel 4 In analoger Weise wie im Beispiel 3 wird aus 1,4-Androstadien-11ß-ol-3,17-dion
das 17-Oxim hergestellt.
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F. 168 bis 169°C.
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Beispiel 5 1 g 3-Hydroxy 1 6-äthoxymethyl-androst-5-en-17-on-17-oxim
wird analog Beispiel 1 zum 1 6-Äthoxymethyl
-androst-4-en-3,17-dion-17-oxim
oxydiert. #max = 241 ma; Em = 420.
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Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden 2 g 3,5-Cyclo-6-äthoxy-16-äthoxymethyl-androstan-17-on
analog der im Beispiel 1 beschriebenen Herstellung der dortigen Ausgangsverbindung
in das 3, 5-Cyclo-6-äthoxy- 1 6-äthoxymethyl-androstan- 1 7-on-17-oxim übergeführt.
2 g dieser Verbindung werden in 50 cm Eisessig gelöst, unter Kühlung mit 1 com konzentrierter
Schwefelsäure versetzt und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach einer Stunde
rührt man in Wasser ein, filtriert das 3ß-Acetoxy-16-äthoxymethyl-androst-5-en-17-on-17-oxim
ab und kristallisiert es aus Äthanol-Wasser um. 1,3 g dieser Verbindung werden mit
50 ccm 5%iger methanolischer Kalilauge 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
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Nach dem Abkühlen arbeitet man in üblicher Weise auf und kristallisiert
das 34-Hydroxy-16-äthoxymethylandrost-5-en-l 7-on-17-oxim aus Äthanol um.
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Beispiel 6 800 mg 3-Acetoxy-androsta-3,5-dien-1 1,17-dion-17-oxim
werden in 8 ccm Aceton gelöst, mit 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt und
5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man verdünnt mit Wasser und filtriert das auskristallisierende
Androst-4-en-3,11,1 7-trion-17-oxim ab. #max = 238 m;E}", = 527.
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Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden 1,5 g Adrenosteron
in 20 ccm Benzol gelöst und zur Trocknung auf das halbe Volumen eingeengt. Bei 65"C
fügt man 1,75g Orthoameisensäureäthylester, 0,9 ccm absoluten Alkohol und 10 Tropfen
äthanolische Salzsäure hinzu und läßt 1 Stunde bei dieser Temperatur stehen. Übliche
Aufarbeitung ergibt das 3-Acetoxy-androsta-3,5-dien-11,17-dion, das durch Umkristallisation
aus Benzol-Benzin gereinigt wird.
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1 g dieser Verbindung wird analog der im Beispiel 1 beschriebenen
Herstellung der dortigen Ausgangsver
bindungindas3-Acetoxy-androsta-3,5-dien-1 1,17-dion-17-oxim
übergeführt.
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Beispiel 7 10 g 1,4-Androstadien-3,17-dion werden in 215 ml Alkohol
gelöst und mit einer Lösung von 2,71 g Hydroxylaminhydrochlorid und 3,04 g Natriumacetat
in 15 ml Wasser versetzt. Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden, läßt dann
abkühlen und rührt den Ansatz in Wasser ein. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform
extrahiert. Das aus dem Extrakt erhaltene Rohprodukt liefert beim Umkristallisieren
aus Äther reines 1,4-Androstadien-3, 17-dion-17-oxim vom Schmelzpunkt 239"C. Die
Substanz hat charakteristische IR-Banden unter anderem bei 3380, 1660, 1620, 1600,
973, 959, 941, 930 und 895 cm-l.
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Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen
wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.