DE2004313A1

DE2004313A1 - 3-Desoxo-19-nor-steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2004313A1
Application number: DE19702004313
Authority: DE
Inventors: Hendrik Paul de Oss Jongh (Niederlande)
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1969-01-30
Filing date: 1970-01-30
Publication date: 1970-08-13
Also published as: JPS4920577B1; BE745266A; FR2034509B1; IE33946B1; IE33946L; CA933519A; DK129702C; GB1292201A; CH540242A; DK129702B; FR2034509A1; HU162846B; NL6901532A; SE357559B; ES376027A1

Description

"3-DeSQXQ-19-nor-steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Die Erfindung betrifft neue 3-Desoxo-19-nor-steroidverbindüngen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Mehrzahl der bekannten Steroidverbindungen sind Verbindungen mit einer Methylgruppe in den Stellungen 10 und 13.

Es ist bekannt, daß bei einer Entfernung der Methylgruppe in 10-Stellung häufig Verbindungen mit einer erhöhten biologischen Aktivität erhalten werden. Bezüglich der 13-Methylgruppe ist jedoch häufig das Gegenteil der Fall. Z.B. ergibt die Alkylierung dieser Gruppe unter Bildung von 18-Homosteroidverbindungen Verbindungen mit einer größeren biologischen Aktivität^ Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse wurde bereits eiite Reihe von Verbindungen entwickelt und in der Literatur beschrieben.

xm© §iiie. neue Gruppe· von Verbindungen hergestellt,

1A-37

(D

besitzen, in der R,, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₀ ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine Äthergruppe, R- ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder OR^ + R^ zusammen eine Ketogruppe darstellen, und R^, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Verbindung eine Doppelbindung aufweist, die am Kohlenstoffatom 5 beginnt.

Diese Verbindungen haben sich wegen ihrer progestagenen, anabolischen, androgenen, oestrogenen und ovulationshemmend$n sowie befruchtungsverhindernden Eigenschaften als sehr wertvoll erwiesen.

erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man eine entsprechende in 3-Stellung oxygenierte 19-nor-Steroidverbindung, die in 17-Stellung gegebenenfalls die genannten Swbstituenten besitzt, als Ausgangsmaterial verwendet, den Substituenten in 2-Stellung reduktiv abspaltet

gegebenenfalls die Substitueaten in 17-Stellung in bekannte: einführt.

als AiAsgaögsmaterial ein A."- oder^.^^ : -J-Keto-steroid wird, sollte die 3~Ketogruppe vorzugsweise dadurch

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abgespalten werden, daß man zuerst diese Gruppe in eine 3-Thioketalgruppe überführt und diese Gruppe anschließend reduktiv durch Behandeln mit einem Alkalimetall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder einem niederen aliphatischen primären Amin abspaltet.

Die Thioketalisierung kann in verschiedener Weise durchgeführt werden. Eines der üblichen Verfahren besteht darin, daß die 3-Ketoverbindung mit einem Mercaptan oder einem Dithiol in Gegenwart von BF-, oder dessen Ätherat oder in Gegenwart von Zinkchlorid oder mit Salzsäure in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels, wie Natriumsulfat, umgesetzt wird.

Die Umsetzung wird gewöhnlich in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, das vorzugsweise aus einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, bestehen sollte. Dies gilt besonders bei der Verwendung von Λ ^ Steroiden als Ausgangsmaterial«

Die reduktive Spaltung der 3-Thioketalgruppe aus den so hergestellten cyclischen oder nicht-cyclisehen Thioketalverbindungen wird dadurch durchgeführt, daß man zuerst die Steroidverbindung gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, auflöst und diese Lösung mit einem Alkalimetall und flüssigem Ammoniak oder einem niederen aliphatischen primären Amin, wie Methylamin oder Äthylamin, umsetzt.

Das bevorzugte Alkalimetall ist Lithium.

Zur Herstellung der Δ ^ ''-Steroide gemäß der Erfindung ist es ebenfalls möglich, die Verfahrensschritte über das Thioketal durchzuführen. Es ist jedoch bevorzugt, von den entsprechenden 3-Hydroxy-steroiden auszugehen. Die 3-Hydroxylgruppe die-

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ser Verbindungen wird in die entsprechende 3-Halogen- oder 3-ßulfonyloxyverbindung durch Halogenieren oder Sulfonylieren überführt und der Substituent in 3-Stellung wird anschließend reduktiv durch Behandeln mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, einem niederen aliphatischen primären Amin oder in einem Alkohol, wie Äthanol, oder durch Behandeln mit einem Aluminiumhydrid, wie einem Alkalimetallaluminiumhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, abgespalten.

Als Halogenierungsmittel können Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphor- . tribromid, Phosphorpentabromid oder Thionylbromid und analog wirkende Verbindungen verwendet werden.

Die Sulfonyl!erung wird durchgeführt, indem das 3-Hydroxysteroid mit einer Sulfonsäure oder deren funktionellem Derivat, wie dem Halogenid, umgesetzt wird.

Als Sulfonsäuren können aliphatische, aromatische oder araliphatische Sulfonsäuren, wie Ilethansulf onsäure, Benzolsulf onsäure oder Toluolsulfonsäure, verwendet werden.

Die bei der Herstellung der4 -3-Desoxo-steroide erhaltenen Zwischenprodukte sind ebenfalls wertvolle Verbindungen wegen ihrer anabolischen, progestagenen und ovulationshemmenden Eigenschaften.

Daher betrifft die Erfindung ebenfalls diese Gruppe neuer Verbindungen der allgemeinen Formel:

- 5 009833/2027

1A-37

200A313

(II) ,

in-der IL, Ep» R^ ^und R/i ^ie genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Zur Herstellung dieser Verbindungen wird eine Verbindung der allgemeinen I'ormel:

CIL

OP

(III)

wobei R^ und R^ die genannte Bedeutung haben und P eine Esteroder Äthergruppe bedeutet, die leichter als die anschließend eingeführte 3-ACylgruppe hydrolysiert werden kann, als Ausgangsmaterial verwendet.

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1A-37 421

— 6 —

Eine solche Verbindung wird in üblicher V/eise in ein 3-Enolacylat überführt. Anschließend wird die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4- reduziert, z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetallborhydrid, und die erhaltene Verbindung wird durch Halogenieren oder ßulfonylieren in der genannten V/eise in die entsprechende Δ -3-Halogen- oder 3-ßulfonyloxyverbindung überführt. Danach wird die geschützte 17-Hydroxylgruppe durch Hydrolyse in die freie Hydroxylgruppe überführt. Diese geschützte Gruppe, die in 17-Stellung gefunden wird, kann eine Athergruppe, wie die t-Butyläther- oder Tetrahydropyranylathergruppe, oder eine Estergruppe, wie ein Carbonat, ein Trimethylacetat oder Benzoat sein. Gegebenenfalls kann die erhaltene Δ -3-Halogen- oder Δ -3-Sulfonyloxy-17ß-hydroxyverbindung durch Oxydation und anschließender Alkylierung in die entsprechende 17ß-Hydroxy-17a-alk;yl(alkenyl- oder alkinyl)-Verbindung'und/oder gegebenenfalls in die entsprechende 17-Acyloxyverbindung überführt werden.

Wie bereits erwähnt, können die Ausgangsstoffe, die zur erfindungsgemäßen Herstellung der 3-Desoxo-19-nor-steroidverbindungen verwendet; werden, also die in 3-Stellung oxygenierten Oestranverbindungen, die eine Doppelbindung ausgehend vom Kohlenstoffatom 5 aufweisen, bereits die Substituenten in 17-Stellung, wie sie in der allgemeinen Formel I angegeben sind, aufweisen. Diese Substituenten, also eine 17a-Alkyl-, -Alkenyl- oder-Alkinylgruppe oder eine 17-Ester- oder -Äthergruppe können gegebenenfalls nach der reduktiven Abspaltung des Substituenten in 3-Stellung eingeführt werden.

Die Einführung einer gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppe in die 17-Stellung wird durchgeführt, indem die 17iJ-Iiydroxy-stefoidverbindung zur entsprechenden 17-ivetoverbindung oxydiert wird, was gewöhnlich ^emäß üppenauer oder mitteln Chromtrioxid durchgeführt wird, und anschließend durch

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Zugabe einer Metallverbindung eines gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs zur 17-Ketosteroidverbindung eine Kondensationsreaktion durchgeführt wird.

Als Metallderivat kann eine Grignard-Verbindung verwendet werden, z.B. das Magnesiumbromid des Kohlenwasserstoffs oder einer Alkyllithiumverbindung. Zur Herstellung der 17-Hydroxy-17-alkinylverbindungen kann insbesondere so vorgegangen v/erden, daß das 17-Keto-steroid mit einem Kohlenwasserstoff mit einer ungesättigten Dreifachbindmig in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkalimetallverbindung, wie einem Alkalimetallamid oder einem Alkalimetallalkoholat umgesetzt wird oder daß man eine Metallverbindung eines Kohlenwasserstoffs mit einer ungesättigten Dreifachbindung, wie einer entsprechenden Alkalimetall- oder Erdalkalimetallverbinäung zur 17-Ketogruppe des Ausgangsmaterials addiert.

Die 17-Alkylierung kann ebenfalls in zwei Schritten durchgeführt v/erden, wobei * mächst die 17ß~Iiydroxy-17cc-alkinylverbindung über eine Koiidei-.^ationsreaktion hergestellt wird und anschließend diese Verbindung in die entsprechende 170c-Alkenyl- oder 17a-Alkylverbindung durch Reduktion, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators,wie Nickel oder Pd/BaSO^, überführt wird.

Der Kohlenwasserstoffrest, der bei den Endprodukten in 17-Stel lung vorliegen kann, ist eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische I.ohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Propenyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Propargyl-, Butinyl-, Butadienyl- oder Butadiinylgruppe.

Die sekundären oder tertiären 17-Hydroxy-steroidverbindungen, die nach den genannten Verfahren hergestellt werden können, kön-

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nen gegebenenfalls verestert oder verethert v/erden. Zur Veresterung können anorganische Säuren, wie Phosphorsäuren oder gesättigte und ungesättigte Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen verwendet werden.

Diese Ester können in an sich bekannter V/eise durch Umsetzen der 17-Hydroxy-steroidverbindung mit der Säure oder deren Anhydrid oder Halogenid oder durch Umsetzen des durch Kondensation des 17-Keto-steroids mit einem Metallderivat eines ungesättigten Kohlenwasserstoffs erhaltenen Reaktionsprodukts mit der Säure oder deren Derivat ohne vorhergehende Hydrolyse hergestellt werden. ....

Beispiele von erfindungsgemäß zur Veresterung verwendbaren organischen Carbonsäuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylbuttersäure, Cyclohexylpropionsäure, Citronensäure, Undecylensäure, Erucasäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylbuttersäure, Phenylpropiolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure und Weinsäure.

Die 17-Athergruppe kann von einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest abgeleitet sein. Vorzugsweise wird ein Äther hergestellt, der von einem niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest abgeleitet wird, insbesondere die Alkyl vinyläther, wie Methyl vinylether, A'thylvinyläther oder Butylvinyläther.

Die Alkylgruppen in 7- und in -18-Stellung sind vorzugsweise Methylgruppen.

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- · Die erfindungsgemäßen Verbindungen können parenteral oder oral in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder in fester Dosierungsform, z.B. in Form von Tabletten, Pillen und beschichteten Tabletten gewöhnlich nach dem Vermischen mit Hilfsstoffen verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 *

. 4
Zu einer Lösung von 1 gZi ^-

oestren in 10 ml Methanol werden bei O C 0,5 ml Äthandithiol und 0,34 ml Bortrifluoridätherat zugegeben. Dieses Gemisch wird anschließend 2 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt und in eine 1n-Natriumhydroxidlösung gegossen. Die- Lösung wird anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es werden 1,28 g kristalline Verbindung erhalten, die über 40 g Silicagel chromatographiert wird. Die Ausbeute beträgt 1,15 S reine,
äthylen-dithioketal.

beträgt 1,15 S reines Δ -7a,18-Dimethyl-17ß-hydroxy-oestren-3-

Zu einer Suspension von 0,5 g Natrium in 30 ml flüssigem Ammoniak wird tropfenweise bei 7O⁰C eine Lösung von 1 g des Produkts in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran zugegeben. Anschließend wird das Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt und 2 ml absoluter Äthanol zugefügt. Der Ammoniak wird abgedampft und der Rückstand wird in 50 ml Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, bis er nahezu trocken ist.

Nach der Chromatographie über 30 g Silicagel werden 0,85 G

• - 10 -

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- 10 Δ -17a_i18-Mmethyl-17ß-liyd.roxy-oestren erhalten.

Durch Veresterung dieser Verbindung mit Phenylpropionsäure wird das entsprechende 17-Phenylpropionat erhalten. In gleicher Weise wurden die 17-Ester der Essigsäure, der Buttersäure, der Caprinsäure und der Laurinsäure erhalten.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 6,87 S Ä -7a,18-Dimethyl-17ß-hydroxyoestren in 75 ml Aceton wird bei 10°C eine Lösung von 9 »75 nil 8n-Chromsäure zugefügt. Das Gemisch wird 15 min bei -10 C gerührt und anschließend in 1 1 Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand_:Hird über 200 g Silioagel chromatographiert. Es werden 5»96 g reines Δ -7α,18-Dimethyl-17-keto-oestren erhalten.

Beispiel 3 ' '

Durch eine Suspension von 9,09 g Kalium-t-butylat in 80 ml Tetrahydrofuran wird 2 h bei O⁰C Acetylen eingeperlt. Zu der erhaltenen Suspension wird tropfenweise bei -10°C eine Lösung von 5»7 g A -7a,18-Dimethyl-'17-keto-oestren zugefügt. Anschließend wird erneut 2 h Acetylen durch das Gemisch perlen gelassen. Das Reaktionsgeraisch wird durch Zugabe einer Lösung von 6 ml konzentrierter Schv/ef el säure in y\ ml Wasser zersetzt. Das erhaltene Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird über 240 g Silicagel chromatographiert. Es wird Λ ^ajie-Dimethyl-^^-hydroxy-iya-äthinyloeatren erhalten.

Durch Verestern dieser Verbindung werden die 17-Ester der

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ORtQlNAL INSPECTED

1A-37 4-212 O O A 31

Essigsäure, der Oenanthsäure und der Phenylpropionsäure erhalten.

BeisDxel 4

Zu einer Lösung von 2,2 gA -7a,'^/l8-Dimethyl-17ß-hydroxy-17aäthinyl-oestren in 66 ml Athylacetat werden 440 mg vorhydriertes Palladium (5 ~/ö) auf Bariumsulfat als Katalysator zugegeben. Das Gemisch wird hydriert. Nach der Aufnahme von 1 Hol Wasserstoff wird das Gemisch filtriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel chr.omatograph.iert und aus Methanol kristallisiert. Es wird Δ -7a,18-Dimethyl-17ß-hydrox^^r-17a-vinyl-oestren erhalten.

Wenn die Reduktion solange weitergeführt wird, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, wird nach dem gleichen Verfahren Δ⁴-7α, 18-Dimethyl-17i'i-hydroxy-17a-äthyl-oestren erhalten.

Durch Verestern der erhaltenen Verbindungen v/erden die 17-Acylate der Essigsäure, Valeriansäure, Laurinsäure und Phenylpropionsäure hergestellt.

Die beiden genannten Verbindungen wurden durch Umsetzen mit Athylvinyläther und Butylvinyläther in die entsprechenden 17-Ather überführt.

Beispiel 5

Nach den Verfahren gemä3 Beispiel 1 und Beispiel 2 wird Δ -J-Keto^a-methyl-^ß-hydroxy-IS-äthyl-oestren ΐ^

Methyl-17-keto-18-äthyl-oestren über das Δ ⁴-7a-Methyl-17ßhydroxy-18-äthyl-oestren überführt.

Zu einer Lösung von 3 g dieser Verbindung in 75 ml trockenem

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Äther wird unter Stickstoff und Rühren eine überschüssige Lösung von Allylmagnesiumbroinid zugefügt. Das Gemisch wird 2 1/2 h gerührt und anschließend in angesäuertes Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert und gemäß Beispiel 3 aufgearbeitet. Es wirdA⁴-7a-Hethyl-17ßhydroxy-17a-allyl-18-äthyl-oestren erhalten.

Durch Ersatz des Allylmagnesiumbroniids durch Propylmagnesiumbromid, Butenylmagnesiumbromid und Propargylmagnesiumbromid werden die entsprechenden 17a-Propyl-, 17<x-Butenyl- und 17a-Propargylderivate erhalten.

Durch Verestern dieser Verbindungen wurden" die 17-Acylate der Essigsäure, Caprinsäure und Phenylpropionsäure erhalten.

Die oben genannten Kondensationsreaktionen wurden ebenfalls

beim Δ -7a,18-Dimethyl-17-keto-oestren durchgeführt. Es wurden die entsprechenden 17ß-Hydroxy-17a-allyl-, 17ß-Hydroxy-17apropyl-, 17ß-Hydroxy-17ot-butenyl- und 17ß-Hydroxy-17a-propargylverbindungen erhalten. ;

Aus diesen Verbindungen wurden die 17-Acylate der Essigsäure, Capronsäure, Phenylpropionsäure, Cyclohexylbuttersäure, Caprinsäure und Palinitinsäure erhalten. Durch Veräthern wurden die entsprechenden 17-Methyl-, 17-Propyl-, 17-Hexyl-, 17-Methylvinyl- und 17-Butylvinyläther erhalten.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 42 g A^¹⁰^-3-Keto-7oc,18-dimethyl-17ßhydroxy-oestren in 680 ml Essigsäure v/erden bei O⁰C 14 ml Äthandithiol und 10,4 ml Bortrifluoridätherat zugefügt. Das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, in eine verdünnte Natriumhydroxidlösung gegossen und anschließend mit Nethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen,

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. - 13 -

getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene einge- ■ dampft. Der Rückstand wird Chromatograph!ert. Es wird das 3,3-Äthylen-dithioketal-derivat des Ausgangsmaterials erhalten.

Zu einer Suspension von 13 ₅5 g Lithium in 600 ml trockenem Äthylamin wird bei -60⁰G eine Lösung von 28,76 g der erhaltenen Verbindung in 5^-0 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Gemisch wird bei -6O⁰C 2 h gerührt. Anschließend wird absoluter Äthanol zugefügt und das Äthylamin wird durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wird in V/asser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Methylen extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert. Es wird A^ '-7a,18-Dimethyl-17ß-hydroxy-oestren erhalten. ^! <

Durch Verestern wurde diese Verbindung in die 17-Ester der Essigsäure, Propionsäure, Piieny!propionsäure und Palmitinsäure überführt.

Durch Veräthern wurde die Verbindung in die 17-Hethyl-, 17-Butyl- und 17-Ü.thy 1 vinyl-äther überführt.¹

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 5 gA '-7a,18-Dimethyl-17ß-hydroxyoestren in 160 ml Aceton werden bei 5°C unter Rühren 6,5 ml einer Lösung von 8n-Chromsäure gemäß Jones zugefügt. Das Gemisch wird 15 niin gerührt. Anschließend wird Aceton abgedampft. Nach der Zugabe von l/asser wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und über Silicagel chromatographiert. Es wird A ^^1ü^-7a,"18-Dimethyl-17~keto-oestren erhalten.

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Beispiel 8

Durch eine Lösung von 1,75 S Kalium in 13 ml Isopropanol und 25 ml Benzol wird 3 & Acetylen durchperlen gelassen. Zu der erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 3₅4- gA '-7a,18-Dimethyl-17-keto-oestren in 18 ml Äther und 12 ml Benzol zugefügt. Anschließend wird erneut Acetylen 3 h durchperlen gelassen.

Das Gemisch wird 15 min gerührt und anschließend mit 25 ml 10%iger Schwefelsäure versetzt. Das wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der. Rückstand wird über ijilicagel chromatographyert. Es wird Δ ~7a,18-Dimethyl-17ß-hydroxy-17oc-äthinyl-oestren erhalten.

Durch Verestern dieser Verbindung wurden die 17-Ester der Essigsäure, Valeriansäure, Phenylpropionsaure und Bernsteinsäure erhalten.

Beispiel 9 ■

Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 4- wurde die Verbindung gemäß Beispiel 8 in A^^^ajiS-Dimethyl-^ß-hydroxy-^avinyl-oestren undA^^¹°^-7a,18-Dimethyl-17ß-hydroxy-17aäthyl-oestren überführt.

Diese Verbindungen wurden durch Verestern in die 17-Ester der Essigsäure, Caprinsäure und Stearinsäure überführt.

Beispiel 10

Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 5 wurde Δ-^ -7α,18-Dimethyl-17-keto-oestren in die entsprechenden 17ß-Hydroxy-17ocmethyl- und 17ß-Hydroxy-17oc-butylverbindungen über eine Kon-

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densationsreaktion iait Methylmagnesiumbromid und Butylmagnesiumbromid überführt.

B e i s pie 1 11

In gleicher Weise wie gemäß den· Beispielen 6'und 7 wurde 2\⁵^⁰^-3-Keto.-7a,18,18-trimethyl-17ß'hydroxy-oestren in die entsprechenden 3-Desoxq- und 17-Ketoverbindungen überführt. ' .

Durch Äthinylierung und anschließender Reduktion wurde das ^5C °^7_a)i8,18-Trimethyl-17-keto-oestren in die· entspre- ' Jj chenden 17ß-Hydroxy-17a-äthinyl-, 17ß~Hydroxy-1.7cc-vinyl- und 9 17ß-Hydroxy-17a-äthyl-deri"v:ate überführt.

B e i spie 1 12 '' '·

Ein Gemisch aus 60,57 gA⁴'-3-i:eto-7a,18-dimethyl-17ß-hydro5^- oestren-17-benzoat, 417 ml Essigsäureanhydrid, 209 ml Acetylchlorid und 21 ml trockenem Pyridin wird 3 h am Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt und in 8 1 Eiswasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird 1 h gerührt und die gebildeten Kristalle davon äbfiltriert, mit 'Wasser mit einem Gehalt von 1 % Pyridin gewaschen und unter vermindertem Druck * eingedampft. Es v/irdA^'-^?-3ß-Acetoxy-17ß-benzoyloxy-7öl,18- φ dimethyl-οestradien erhalten.

Zu einer Lösung von 23 g dieser Verbindung in 360 ml Tetrahydrofuran und 700 ml 96%igem Äthanol wird eine Lösung von 2J c Jvatriumborliydrid in 450 ml 70%igem Äthanol zugefügt. Anscifiieiiend wird bei O⁰C verdünnte Salzsäure zugegeben. Das' Gemisch wird unter vermindertem Druck bis fast zur Trockene eingedampfte Es "wird A^-33,17ß-DihydrOxy-7a,18-dimethyloestren-17-benzoat erhalten. ·

20 g dieser Verbiridung v/erden in 50 ml Methylenchlorid ge-

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löst. Anschließend werden 20 ml Thionylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gehalten, in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Katriumbicarbonatlösung g-ewaschen und anschließend über Silicagel chromatographiert. Es wird das i!P_3ß_chlor-7a,18-dimethyl-17ß-hydroxy-oestren-17-benzoat erhalten.

Zu einer Lösung von 22 g dieser Verbindung in 600 ml Methanol und 200 ml Dioxan werden 15 g Kaiiumhydroxid in 50 ml Wasser' gegeben. Das Gemisch wird 3 h am Rückfluß erhitzt, unter vermindertem Druck bis fast zur Trockene eingedampft, in Wasser gegossen, mit Iiethylenchlorid extrahiert und der Extrakt wird mit V/asser gewaschen,getrocknet und zur Trockene eingedampft und über Silicagel chromatographiert. Es wird das Δ -3ß-Chlor-7oc,18-dimethyl-17ß-hydroxy-oestren erhalten.

Beispiel 1_3.

Eine Lösung von 18 g Δ -3ß-Chlor-7a,18-dimethyl-17ß-hydroxyoestren-17-benzoat, die gemäß Beispiel 12 erhalten worden war, in 360 ml absolutem Äther wird zu einer Lösung von 18 g Lithium in 510 ml flüssigem Ammoniak zugefügt. Das Gemisch α wird 2 h gerührt und anschließend mit 60 ml 96%igem Äthanol versetzt. Der Ammoniak wird abgedampft und der Rückstand mit Eiswasser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Öilicagel chromatographiert. Es wird Δ -7a,18-Dimethyl-17ß-hydroxy-oestren erhalten.

Beispiel 14

Gemäß Beispiel 2 werden die Verbindungen, die gemäß Beispiel

- 17 009833/2027

1A-37 421, -2Q04313

. — ι? -

12 und Beispiel 13 hergestellt worden sind, in die entsprechenden 17-Ketoverbindungen überfüiirt. <

Aus den erhaltenen beiden 17-Ketoverb indungen wurden nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren die folgenden Verbindungen hergestellt:

Δ 5-33-Chlor-7a, 18-diiiiethyl-i7ß-hydroxy-17a-äthinyl-oestren Δ ^-3ß-Chl·or-7α,18-dimethyl-17ß-hydroxy-i7α-vinyl-oestren Δ ^-3ß-Chlor-7a,18-dimethyl-17ß-hydroxy-17a-äthyl-oestren Δ ^3ß-Chlor-7a,17a₎18-triniethyl.-17ß-hydroxy-oestren Δ ^-3ß-Chlor-7a,18-dimethyl-17ß-hydroxy-17a^methallyl-οestren Δ ^7a,18-Dimet3iyl-17ß-]iydroxy-i7a-ätliiiiyl^pestrea Δ ^7a, 18-Dinethyl-17ß-hydroxy-17cc-vinyl-oestren Δ ■^?-7a₎18-Dimethyl-17ß-hydroxy-1_r7a-äthyl-oestren Δ '^?-7α,18-Dimethyl-17ß-hydroxy-17α-propinyl-'Oestren Δ -7a,18-Dimethyl-17ß-h3'drQxy-17a-butadienyl-oestrell .

Durch Verestern wurden aus diesen Verbindungen die 17-Acylate

der Essigsäure, Capronsäure, Phenylpropiönsaure, Cyclohexyl-

buttersäure, Caprinsäure und Palniitinsäure hergestellt.

Durch Veräthern wurden die entsprechenden 17-Hethyl-, 17-

Propyl-, 17-Hexyl-, 17-Methylvinyl- und 17-Butylvinyl-

äther hergestellt. · _v

PATEKTAIiSPRÜCIIE : '

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Λ) 3-Desoxo-17-nor-steroidverbindungen der allgemeinen Pormel:

CH₂ OR₂

(D

in der R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R-, ein Wasserstoff atom, eine Acylgruppe oder eine iithergruppe und R-, ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder OR₂ + R^ zusammen eine Ketogruppe darstellen und R^. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei eine Doppelbindung vom Kohlenstoffatom 5 ausgeht.

2) j\ -3-Desoxo-19-nor~steroidverbindungen nach Anspruch der allgemeinen Pormel:

I
ClL

(Ia)

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in der X eine Methyl- oder Ithylgruppe, X ein Wasserstoffatom oder eine Acyl gruppe, die von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, und Z eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 6-Kohlenstoffatomen bedeutet. .■■'■■■

J ) Δ ~7oc, 18—Dimethyl-i7ß-hydroxy-17a-äthinyl-o e stren.

4) Λ ^/<-7a,18-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-äthyl-oestren.

5) Steroidverbindungen der allgemeinen Formel:

(H)

in der R^, B-» E^₁ (OEo + ^E^) t¹¹¹^ E/j. ^d^^e ^-ⁿ Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet. .

6) Verfahren zur Herstellung der J-Deεοχο-19-nor-steroidverbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch g e k e η η -

zeichnet

daß man die entsprechende Verbindung,

die zi- --otellung-oxygen!ert ist, bzv/. eine Verbindung der all ε·--'---uien -ϊΌηηβΙ II nacia Anspruch 5 5 und die gegebenenfallsin I/-..^ellung die genannten Substituenten besitzt, als Ausgangsmaterial ver*iendet, den Substituenten in 3-Stellung reduktiv '. abspaltet und gegebenenfalls die Substituenten in 17-Stellung in bekannter Weise einführt.

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1A-37 421 ²°04373

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7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man zur Herstellung der Δ· - und A ^ '-3-Desoxo-steroidverbindungen die entsprechende 3-Ketoverbindung als Ausgangsmaterial verwendet und daraus die 3-K.etogruppe durch Überführen in eine 3-Thioketalgruppe und anschließender Reduktion abspaltet. -

8) Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet , daß man die reduktive Abspaltung der 3-Thioketalgruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak oder einem niederen aliphatischen trimercn Asin durchführt.

9) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man zur Herstellung der-Δ-^ -3-Desoxo-ntercidverbiiidungen die J-HZ'droxyverbindungen als Aus.'-injrnaterial verwendet und daraiiG die J-nydroxylgruppe durch llr.louc-r.icren oder Sulfonyl! er en in bekannter V/eise in die 3-naIogen- oder 3-GuIfonylgruppe überführt und aus der erhaltenen Verbindung den J-Substituenten reduktiv abspaltet.

10) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch · g e k e η η -

man
zeichnet , da.;/die rc-duktive Abspaltung des 5-£ubstituenten durch Behandeln mit einen Alkalimetall in flüssigem Annoniok, einen niederen aliphatischen prinären Amin oder einen Alkohol oder durch Behandeln nit einem Aluminiunhydric durchführt.

11) Verfahre:; nach Anspruch 1C, dadurch g e k e η η ζ e i c h. η e t , da3 aan eine Verbirxdung öer allgemeinen romel:

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(HI) ,

in der E, und R. die genannte Bedeutung haben und P eine Ester- oder A'thergruppe ist, die weniger leicht als die anschließend eingeführte 3-Acylgruppe. hydrolysiert wird,

, als Ausgangsmaterial verwendet und diese in üblicher Weise in das 3-Enolacylat .überführt und die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4 reduziert und die erhaltene Λ ^-^-Hydroxylverbindung durch Halogenieren oder SuIfonylieren in die entsprechende A. -3-Halogen- oder Δ -3-Sulfonyloxysteroidverbindung überführt, die geschützte 17-Hydroxylgruppe hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Oxydation und Alkylierung in die entsprechende 17--Hydr oxy- 17cc- alkyl -(alkenyl oder alkinyl)-verbindung und/oder gegebenenfalls in die entsprechende 17-Acyloxyverbindung der allgemeinen SOrniel II nach Anspruch 5 überführt, in der R^, Rp, R-, und R^, ■ die genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder eine SuIfonyloxygruppe bedeutet.

12) Verfahren nach Anspruch 6 oder 11, dadurch gekennzeichnet , daß man die 17oc-Alkyl- und 17cc-Alkenyl-steroidverbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 durch Reduktion der entsprechenden 17cc- Alkinyl steroidverbindungen· herstellt.

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