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Verfahren zur Herstellung von in 17-Stellung substituierten d4-19-Norsteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer in 17-Stellung substituierter
d4-19-Norsteroide, die in 3-Stellung keine Sauerstoffunktion tragen.
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Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung neuer Verbindungen
der allgemeinen Formel
worin R, eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe, R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls
ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder R, und
R2 zusammen eine Ketogruppe darstellen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man die 3-ständige Ketogruppe einer d4-3-Keto-6-methyl-19-norandrostenverbindung,
die in 17-Stellung durch eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe und ein Wasserstoffatom
oder durch eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe und einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
substituiert ist, in an sich bekannter Weise, insbesondere durch Thioketalisierung
und anschließende Reduktion des Thioketals abspaltet und gegebenenfalls vor oder
nach dieser Abspaltung in an sich bekannter Weise die in der allgemeinen Formel
in 17-Stellung genannten Substituenten einführt.
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Die als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren zu
verwendenden d4-3-Keto-6-methyl-19-norandrostenverbindungen sind in der belgischen
Patentschrift 582 830 beschrieben.
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Die 3-ständige Ketogruppe kann auf verschiedene Weise abgespaltet
werden. Beispielsweise ist es möglich, das 3-Ketosteroid in an sich bekannter Weise
in ein 3-Thioketal umzuwandeln und anschließend die 3-ständige Thioketalgruppe durch
Umsetzen mit einem Alkalimetall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak abzuspalten.
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Die Thioketalisierung der 3-ständigen Ketogruppe kann durch Kondensation
des 3-Ketosteroids mit einem einwertigen oder zweiwertigen Merkaptan in Gegenwart
von Zinkchlorid oder Salzsäure und einem wasserabspaltenden Mittel, z. B. Natriumsulfat,
vorgenommen werden. Man kann jedoch auch die gewünschten 3-Thioketale durch eine
Austauschreaktion oder durch Umsetzen mit einem einwertigen oder zweiwertigen Merkaptan
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und in einem in Wasser unlöslichen organischen
Lösungsmittel herstellen. Das bei der Reaktion gebildete Wasser wird entfernt. Eine
andere Möglichkeit ist die, das 3-Ketosteroid, vorzugsweise gelöst in Eisessig,
mit der gewünschten SH-Verbindung in Gegenwart einer Lewissäure, vorzugsweise Bortrifluorid,
umzusetzen.
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Eine Zusammenfassung der bekannten Thioketalisierungsreaktionen wurde
von L. F. Fieser im J. Am. Chem. Soc., 76, S. 1945 bis 1947 (1954), gegeben.
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Vorzugsweise wird die 3-ständige Ketogruppe in ein cychsches Thioketal
umgewandelt, z. B. mit Äthandithiol, Propandithiol oder Butandithiol. Jedoch können
auch offenkettige Thioketale, z. B. solche, die sich vom Äthyhnerkaptan, Propylmerkaptan,
Thiophenyl oder Benzyhnerkaptan ableiten, als Zwischenprodukte im Verfahren nach
der Erfindung verwendet werden.
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Das auf diese Weise hergestellte d4-6-Methyl-19-nor-3-thioketalsteroid
wird anschließend mit einem Alkalimetall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak zur
Reaktion gebracht. Das 3-Thioketalsteroid wird hierbei reduziert, und man erhält
ein d4-19-Norsteroid, das in 3-Stellung keine Sauerstoffunktion mehr trägt. Diese
Reduktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B.
eines
aliphatischen Äthers, Dioxans oder Tetrahydrofurans, durchgeführt.
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Das bei dieser Reaktion verwendete Alkalimetall kann z. B. Lithium,
Natrium oder Kalium sein. Vorzugsweise wird Natrium verwendet.
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Die 3-ständige Ketogruppe kann auch nach einem der in den holländischen
Patentschriften 91082 und 91086 beschriebenen Verfahren abgespalten werden.
Bei diesen Verfahren wird das 44-3-Ketosteroid zur entsprechenden 3-Hydroxyverbindung
reduziert, diese Gruppe wird anschließend veräthert oder verestert, und danach wird
die verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe in 3-Stellung abgespalten.
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Die Reduktion der 3-ständigen Ketogruppe kann mit einem der üblichen
Reduktionsmittel durchgeführt werden, z. B. einem Alkaliborhydrid, einem Alkalialuininiumhydrid,
einem Alkalitrialkoxyborhydrid oder mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol.
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Die Verätherung oder Veresterung der Hydroxylgruppe in 3-Stellung
kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
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Der Substituent in 3-Stellung wird durch Umsetzen der jeweiligen Verbindung
mit einem Alkalimetall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder einem aliphatischen
primären Amin abgespalten. Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines
e.eeigneten Lösungsmittels, z. B. eines aliphatischen Äthers, Dioxans oder Tetrahydrofurans,
durchgeführt.
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Die als Ausgangsverbindungen zur Abspaltung der 3-Ketogruppe verwendeten
Steroide können bereits in 17-Stellung eine Hydroxylgruppe und einen aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 C-Atomen tragen. Dieser Kohlenwasserstoffrest
kann gesättigt sein oder eine oder zwei Doppelbindungen aufweisen. Falls der Kohlenwasserstoffrest
eine Dreifachbindung aufweist, wird diese bei dem obengenannten Reduktionsverfahren
ebenfalls reduziert. Zur Herstellung eines in 3-Stellung keine Sauerstoffunktion
tragenden Steroids, das in 17-Stellung eine Dreifachbindung im Kohlenwasserstoffrest
enthält, z. B. eine Äthinyl- oder Butinylgruppe, muB man daher diese Gruppierung
nach dem Abspalten des Substituenten in 3-Stellung einführen.
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Man kann jedoch auch den gesättigten oder den eine Doppelbindung aufweisenden
Kohlenwasserstoffrest, der in den gewünschten Endprodukten in 17-Stellung vorliegt,
nach dem Abspalten des in 3-Stellung vorhandenen Substituenten einführen. beispielsweise
indem man vom J4-3-Keto-6-methyl-17-hydroxy-19-norandrosten ausgeht, hierauf die
3-Ketogruppe nach einem der oben aufgeführten Verfahren abspaltet, anschließend
die 17-Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxydiert und schließlich dieses 17-Ketosteroid
in das gewünschte 17-Alkylderivat durch eine Alkylierungsreaktion überführt.
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Der gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffrest
in den Endprodukten in 17-Stellung ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Vinyl-, Propenyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl-, Propinyl- oder
Butinylrest. Gegebenenfalls können die gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellten
17-Hydroxysteroide mit einer gesättigten oder ungesättigten Cärbonsäure verestert
werden. Insbesondere sind die langkettigen Carbonsäuren von Bedeutung zur Herstellung
von Estern mit verlängerter Wirkung. Vorzugsweise werden Carbonsäuren mit 1 bis
30 C-Atomen verwendet.
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Beispiele für verwendete Säuren sind: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Undecylsäure,
Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Ölsäure, Palmitinsäure,
Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure, Mentansäure,
Myricinsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäure,
Cyclohexylpropionsäure, Cyclohexylbuttersäure, Zitronelinsäure, Undecylensäure,
Erucasäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylbuttersäure,
Phenylpropiolsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure, Weinsäure, Carbaminsäure,
Glykokoll und Alanin.
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Die Herstellung dieser Ester kann nach an sich bekannten Verfahren
z. B. durch Umsetzen des 17-Hydroxysteroids mit der jeweiligen Säure, dem Säureanhydrid
oder dem Säurehalogenid erfolgen.
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Bei Verwendung eines in 17-Stellung durch eine Hydroxylgruppe und
ein Wasserstoffatom substituierten Steroids als Ausgangsmaterial kann diese Verbindung
nach Abspaltung der 3-ständigen Ketogruppe in an sich bekannter Weise zur entsprechenden
17-Ketoverbindung oxydiert werden. Diese Verbindung besitzt als solche bereits biologische
Aktivität, doch kann sie auch zur Herstellung der entsprechenden 17-Hydroxy-17-alkylsteroide
verwendet werden.
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Im vorliegenden Verfahren können sowohl ein 6a- als auch ein 6f-Methylsteroid
als Ausgangsverbindung verwendet werden. Die 6a-Methylsteroide besitzen besondere
Bedeutung auf Grund ihrer biologischen Aktivität.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wirken progestativ,
anabol, androgen, keimdrüsenhemmend, und sie erhalten die Schwangerschaft.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungegemäße Verfahren.
Beispiel 1 Zu einer Lösung von 5,4 g 6-Methyl-19-nortestosteron in 25m1 Essigsäure
werden nach dem Abkühlen in Eiswasser 2,71 ml Äthandithiol und 1,76 ml Bortrifiuoridätherat
zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden aufbewahrt und danach mit
Wasser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird hierauf mit Chloroform extrahiert, die
Chloroformschicht abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schließlich
mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformlösung mit Natriumsulfat
wird das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus
Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4,82 g des Äthylenthioketals des 6-Methyl-19-nortestosteron
vom Fp. 162 bis 163,5°C.
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4,82 g dieser Ver'oindung werden in 32 ml Tetrahydrofuran gelöst und
hierauf unter Rühren zu einer Lösung von 2,75 g Natrium in 160 ml flüssigem
Ammoniak gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt, danach mit 15 ml
absolutem Äthanof versetzt. Hierauf wird das Ammoniak abgedampft, 250 ml Wasser
werden zugegeben, und das wäßrige Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der
Extrakt wird mit 50 ml 2 n-Salzsäure
gewaschen und anschließend
mit Wasser neutral gewaschen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und hierauf
zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Hexan erhält
man 3,5 g 84-6-Methyl-17ß-hydroxy-19-norandrosten vom Fp. 80 bis 80,5'C, [a]D _
+33,5° (in Chloroform).
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Zu einer Lösung von 1 g dieser Verbindung in 8 ml Pyridin werden 1,9
g Essigsäureanhydrid gegeben, und hierauf wird 6 Stunden bei 35°C gerührt. Nach
Zugabe von 20 ml Wasser wird das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt und schließlich
nach nochmaliger Zugabe von 100 ml Wasser mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird mit 2 n-Salzsäure, dann mit 1 n-Natronlauge gewaschen, hierauf über Natriumsulfat
getrocknet und schließlich zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol
umkristallisiert. Man erhält das 17-Acetat des J4-6-Methyl-17ß-hydroxy-19-norandrostens
als bei Zimmertemperatur ölige Verbindung. Beispiel 2 Nach dem Abkühlen auf
O' C werden 2,5m1 Chromsäurelösung tropfenweise zü einer Lösung von 2,6 g
A4-6-Methyl-17ß-hydroxy-19-norandrosten gegeben. Die Chromsäurelösung wird durch
Auflösen von 13,34 g Chromsäure in 20 ml Wasser und Zugabe von 13,5 ml konzentrierter
Schwefelsäure bereitet. Diese Lösung wird mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt.
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Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt und danach mit 8,5 ml
Methanol versetzt. Hierauf wird das Gemisch in 250 ml Eiswasser eingerührt. Das
Gemisch wird 30 Minuten gerührt und danach abfiltriert. Die Fällung wird neutral
gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser erhält man
2,2 g J4-6-Methyl-17-keto-19-norandrosten vorn Fp. 96 bis 97°C.
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Beispiel 3 Zu einer Lösung von 1 g der im Beispiel hergestellten Verbindung
in 25 ml Dioxan gelöst gibt man unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas
eine auf 0-C abgekühlte Lösung von Kaliumisopropylat in Dioxan. Die letztgenannte
Lösung wird durch Zugabe von 2,5 g Kaliuni zu 22 ml wasserfreiem Isopropanol und
anschließendem Zusatz von 10 ml Dioxan hergestellt. Hierauf wird der Stickstoffstrom
abgeschaltet und Acetylen 2 Stunden durch die Lösung geleitet. Anschließend wird
das Reaktionsgemisch in 350 ml angesäuertes Eiswasser eingerührt.
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Das wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert, die Ätherschicht abgetrennt
und mit Natriumcarbonatlösung, verdünnter Schwefelsäure und schließlich mit Wasser
neutral gewaschen. Die Ätherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend
zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol-Wasser
erhält man das 14-6-Methyl-17ß-hydroxy-l7-äthinyl-19-norandrosten, Fp. = 97'C; [a]D
_ -1h,3 v (Chloroform).
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Zu einer Lösung von 0,8 g dieser Verbindung in 5 ml Pyridin werden
bei O' C tropfenweise 0,58 g Undecylensäurechlorid zugegeben. Das Gemisch
wird bei Raumtemperatur 10 Stunden stehengelassen und anschließend auf einem Dampfbad
30 Minuten erwärmt. Hierauf wird das Gemisch abgekühlt, in 35 ml Eiswasser eingerührt
und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 2 n-Salzsäure, dann mit 1 n-Natronlauge
gewaschen und schließlich zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstands
aus wäßrigem Methanol erhält man den 17-Undecylensäureester des 44-6-Methyl-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-19-norandrostens
als bei Zimmertemperatur ölige Verbindung mit IR = 12,35 #L; E = 29,0. Beispiel
4 Zu einer Lösung von 1 g 44-6-Methyl-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-19-norandrosten in
75 ml Äthanol werden 120 mg eines 5oloigen Palladium-Bariumsulfat-Katalysators gegeben
und anschließend die Lösung in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis 0,0067 Mol
Wasserstoff aufgenommen sind. Der Katalysator wird hierauf abfiltriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol-Wasser
umkristallisiert. Man erhält das 44-6-Methyl-17ß-hydroxy-17a-äthyl-19-norandrosten.
Fp. = 42,5 bis 44,5°C; [a]D = +12,6° (Chloroform).
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Beispiel 5 1,85 g ..Magnesium werden mit 22,5 ml wasserfreiem Äther
überschichtet und unter Stickstoff mit 2,72 ml Allylbromid in 2,72 ml absolutem
Äther versetzt. Hierauf wird eine Lösung von 2,1 g J4-6-Methyl-17-keto-19-norandrosten,
hergestellt gemäß Beispiel 2, in 30 ml absolutem Äther gelöst, zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 4 Stunden gerührt und anschließend in angesäuertes Eiswasser eingegossen. Das
wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird aus einem Gemisch von Wasser und Methanol umkristallisiert. Man erhält das
J4-6-Methyl-17ß-hydroxy-17a-allyl-19-norandrosten in 75oloiger Ausbeute; [a]D =
+8' (Chloroform). Beispiel 6 Zu einer Lösung von 1,2 g 6,17-Dimethyl-19-nortestosteron
in 45 ml Methanol werden bei Raumtemperatur 0,55 g Natriumborhydrid gegeben. Das
Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten stehengelassen, dann mit Essigsäure
neutralisiert und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 10 ml eingeengt.
Der Rückstand wird in 75 ml Wasser eingerührt, wobei das d4-3,17-Dihydroxy-6,17-dimethyl-19-norandrosten
auskristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und in 25 ml Methanol gelöst.
Diese Lösung wird mit 2,8 ml 36oloiger Salzsäure versetzt und bei Raumtemperatur
1 Stunde gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonat neutralisiert
und auf 5 ml eingeengt. Der Rückstand wird in 40 ml Wasser eingerührt, wobei das
A4-3-Methoxy-6,17-dirriethyl-17ß-hydroxy-19-norandrosten auskristallisiert. Die
Kristalle werden abfiitriert und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert.
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1 g dieser Verbindung wird in 45 ml wasserfreiem Äther gelöst und
die Lösung mit 40m1 flüssigem Ammoniak und hierauf mit 0,3 g Lithiumschnitzeln versetzt.
Die blaugefärbte Lösung wird bei -35'C 2 Stunden gerührt, anschließend bei
der
gleichen Temperatur mit 8 ml absolutem Äthanol versetzt. Das Ammoniak wird abgedampft,
der Rückstand mit Wasser verdünnt und das Gemisch mehrmals mit Äther extrahiert.
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Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol
umkristallisiert. Man erhält das 44-6,17-Dimethyl-17ß-hydroxy-19-norandrosten. IR
= 12,35 V.; E = 36,8.