DE1227912B

DE1227912B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE1227912B
Application number: DES85025A
Authority: DE
Inventors: Raphael Pappo; Christopher Jung
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1962-05-07
Filing date: 1963-05-02
Publication date: 1966-11-03

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche Kl.: 12 q - 24

1227 912
S85025IVb/12q

2. Mai 1963

3. November 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxa-5a-androstanen der allgemeinen Formel

H₃C

in der X Ketosauerstoff; H, /J-OH; a-Alkyl, ß-OU oder a-Alkinyl, ß-OH bedeutet, wobei die Alkyl- und Alkinylreste jeweils weniger als 7 Kohlenstoffatome enthalten.

Beispiele solcher Alkylreste sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylrest sowie die entsprechenden isomeren oder verzweigtkettigen Reste; Beispiele für die Alkinylreste sind der Äthinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl- oder Hexinylrest sowie deren verzweigtkettige Isomere.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden dadurch hergestellt, daß man ein 1,2-Diol der allgemeinen Formel

H₃C'

II

HOH₂C

in der X die obige Bedeutung hat, mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel behandelt. Als Dehydratisierungsmittel kann entweder ein saurer Katalysator oder ein Sulfonsäurederivat, das als Veresterungsmittel wirken kann, verwendet werden.

Wenn Ausgangsverbindungen der obigen allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden, in denen X für «-Alkyl- (oder a-Alkinyl), ß-OR steht, erfolgt die Dehydratisierung durch Behandlung mit 1 Moläquivalent eines Sulfonsäurederivates, das als Ver- esterungsmittel wirken kann. Es bildet sich dann zunächst der dem 1,2-Diol der Formel (II) ent-Verfahren zur Herstellung von therapeutisch
wirksamen Steroidverbindungen

Anmelder:

G. D. Searle & Co., Chicago, JIl. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H.-J. Wolff,

Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:

Raphael Pappo,

Christopher Jung, Skokie, JIl. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 7. Mai 1962 (193 008) ■

sprechende Monpester. Dieser Monoester cyclisiert sofort zu der entsprechenden 2-Oxaverbindung. Geeignete Sulfonsäurederivate sind Arylsulfonylhalogenide, z. B. p-Toluolsulfonylchlorid und Benzolsulfonylchlorid; Alkylsulfonylhalogenide, z. B. Methansulfonylchlorid; sowie Alkylsulfonsäureanhydride, z. B. Methansulfonsäureanhydrid.

Im Falle von Ausgangsdiolen (II), in denen X für H, ß-OH steht, erfolgt die Dehydratisierung durch Erhitzen in Gegenwart eines sauren Katalysators. Hierfür können starke Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Alkylsulfonsäuren, Arylsulfonsäuren, Hydrofluorborsäure und Bortrifluoridätherat verwendet werden.

Falls Ausgangsdiole (II) eingesetzt werden, in denen X für Ketosauerstoff steht, kann entweder in Gegenwart eines sauren Katalysators oder eines Sulfonsäurederivates, wie sie vorstehend genannt wurden, dehydratisiert werden.

Eine alternative Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man 2-Oxa-5a-androstan-17-on mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel R' — Z umsetzt, in der R' einen Alkyl- oder Alkinylrest mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen und Z den Rest — Mg — Halogen oder ein Metall der Gruppe I des Periodischen Systems mit einer Atomzahl von unter 20 bedeutet. Hierfür besonders geeignete metallorganische Reagenzien sind die Salze der

609 709/318

Alkine mit Metallen der Gruppe I des Periodischen Systems. Es können hierfür auch Alkyllithiumverbindungen, wie Methyllithium oder Äthyllithium, sowie Alkinyl- und Alkylmagnesiumhalogenide unter den Bedingungen der Grignard-Umsetzung verwendet werden.

Eine weitere alternative Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man ein na-Alkinyl-l-oxaandrostan-lV/S-ol, in dem die Alkinylgruppe weniger als 7 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators mit mindestens 2 Moläquivalenten Wasserstoff umsetzt, wobei aus den 17a-Alkinylverbindungen über 17a-Alkenylverbindungen 17a-Alkylverbindungen gebildet werden.

Als Hydrierungskatalysatoren eignen sich Edelmetalle, Platinoxyde und Raney-Nickel.

Das 2-Oxa-5a-androstan-17-on kann auch dadurch erhalten werden, daß man 2-Oxa-5a-androstan- Πβ-ol mit einem Chromsäureoxydationsmittel oxydiert.

Alle verfahrensgemäß durchgeführten Reaktionen sind für sich bekannt.

Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen bei geringer androgener Wirkung insbesondere anabolische Wirkung. Wenn z. B. über einen Zeitraum von 7 Tagen täglich 0,5 mg 17a-Methyl-2-oxa-5a-androstan-17/9-ol bzw. 0,5 mg des bekannten anabolischen Mittels Testosteronpropionat intramuskulär an nicht ausgewachsene, kastrierte männliche Ratten verabreicht werden, zeigt das Ha-Methyl^-oxa-Sa-androstan- Πβ-ol auf Grund der Gewichtszunahme der Levatorani-Muskeln die gleiche anabolische Wirkung wie Testosteronpropionat. Seine androgene Wirkung, mit Hilfe der Gewichtszunahme der Samenblasen und der Vorsteherdrüsen ermittelt, erweist sich jedoch als wesentlich geringer als die des Testosteronpropionats. Insgesamt ergab sich für das Verhältnis anabolische Wirkung zu androgene Wirkung beim 17a-Methyl-2-oxa-5a-androstan-17^-ol ein Wert von etwa 7 und beim Testosteronpropionat ein Wert von knapp über 1. Die Verfahrensprodukte eignen sich somit insbesondere für die Behandlung weiblicher Patienten, bei denen eine günstige Wirkung auf den Eiweißstoffwechsel erreicht werden soll.

In den nachstehenden, das erfindungsgemäße Verfahren erläuternden Beispielen bedeuten die angegebenen Teile, falls nicht anderes vermerkt ist, Gewichtsteile. Die Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 1 Teil l^-Seco-A-nor-Sa-androstan-l,2,17/?-triol, 0,1 Teil p-Toluolsulfonsäure und 196 Teilen Toluol wird unter Rühren etwa 2,5 Stunden mit solcher Geschwindigkeit erhitzt, daß das Lösungsmittel langsam abdestilliert. Anschließend wird das Gemisch zunächst mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus wäßrigem Isopropylalkohol kristallisiert und dann aus Äther umkristallisiert, wonach man reines 2-Oxa-5a-androstan-17jS-ol mit einem Schmelzpunkt von etwa 143 bis 144° erhält.

Beispiel 2

Einer Lösung aus 10 Teilen 17a-Methyl-l,2-seco-A-nor-5a-androstan-l,2,17/S-triol und 20 Teilen Pyridin werden 6,2 Teile p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt. Das Gemisch wird etwa 3 Stunden bei etwa 0° gerührt. Anschließend gibt man ein Gemisch aus Eis und Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Kaliumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand werden 155 Volumteile 3%iges wäßriges Kaliumhydroxyd in Isopropylalkohol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa 8 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wird der Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem kristallinen Rückstand eingeengt. Nach dem Umkristallisieren dieses Rückstandes aus wäßrigem Isopropylalkohol erhält man 17a-Methyl-2-oxa-5a-androstan-17(8-ol mit einem Schmelzpunkt von etwa 148 bis 149°.

Nach weiterer Reinigung durch Absorption auf einer Säule aus neutraler Tonerde, anschließender Elution mit Benzol und Umkristallisieren aus wäßrigem Isopropylalkohol erhält man eine Probe des reinen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von etwa 150 bis 151,5°.

Setzt man in diesem Verfahren 17a-Äthinyl-1,2 - seco - A - nor - 5α - androstan - 1,2,17/? - triol oder l^-Dihydroxy-l^-seco-A-nor-Sa-androstan-17-on in äquivalenten Mengen ein, so erhält man 17a-Äthinyl-2-oxa-5a-androstan-17/S-ol bzw. 2-Oxa-5a-androstan-17-on mit einem Schmelzpunkt von 178,5 bis 179,5° bzw. von 131 bis 133,5°.

Beispiel 3

Einer wasserfreien Lösung aus 46 Teilen 2-Oxa-5a-androstan-17-on in 1800 Teilen Benzol wird allmählich eine 3molare Lösung aus Methylmagnesiumbromid in Äthyläther mit einem Gesamtgehalt von 40 Teilen Methylmagnesiumbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Anschließend gibt man Aceton zu, das sich mit dem überschüssigen Methylmagnesiumbromid umsetzt. In das gekühlte Gemisch werden überschüssige gesättigte Ammoniumchloridlösung und anschließend verdünnte Schwefelsäure eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und" dann unter verringertem Druck zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Produkt, 17-Methyl-2-oxa-5a-androstan-17^-ol, ist mit dem des Beispiels 2 identisch.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 46,6 Teilen Diäthylenglykoldimethyläther und 1,68 Teilen Diäthylenglykolmonoäthyläther wird auf etwa 135° erhitzt. Dann werden 6 Teile Kaliumhydroxyd zugegeben, und das Gemisch

wird etwa 30 Minuten auf der angegebenen Temperatur gehalten. Durch das mittels eines Eisbades auf 0 bis 5° gekühlte Reaktionsgemisch wird etwa 1,5 Stunden Acetylen langsam hindurchgeleitet. Dann gibt man eine Lösung aus 1,5 Teilen 2-Oxa-5a-androstan-17-on in 9,5 Teilen Diäthylenglykoldimethyläther hinzu und rührt etwa 4,5 Stunden bei etwa 0° weiter. Während dieser Zeit wird weiter Acetylen hindurchgeleitet. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird Eis zugefügt und das wäßrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Nach dem Verreiben des Rückstandes mit Äther erhält man 17a-Äthinyl-2-oxa-5a-androstan-17/i-ol mit einem Schmelzpunkt von etwa 168 bis 175°. Durch Umkristallisation, zunächst aus Methylcyclohexan und dann aus Isopropylalkohol gewinnt man den reinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 178,5 bis 179,5

Formel

H₃C

20

Beispiel 5

Einer Lösung aus 2,39 Teilen 17<x-Äthinyl-2-oxa-5a-androstan-17/9-ol in 160 Teilen Äthanol werden 2,5 Teile eines Katalysators aus 5% Palladium auf Holzkohle zugesetzt. Das Gemisch wird unter_einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck geschüttelt, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus wäßrigem Isopropylalkohol umkristallisiert und ergibt reines 17a-Äthyl-2-oxa-5a-androstan-17/3-ol mit einem Schmelzpunkt von etwa 144 bis 146°.

Beispiel 6

Einer Lösung aus 5 Teilen 2-Oxa-5a-androstan- Πβ-ol in 320 Teilen Aceton wird eine in bezug auf Chromtrioxyd und Schwefelsäure 8normale wäßrige Lösung zugefügt, bis ein geringfügiger Überschuß an Oxydationsmittel vorhanden ist. Die flüchtigen organischen Stoffe werden unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert, mit Wasser, dann mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd und schließlich wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand gibt man 100 Teile Methanol und 20 Teile 10%iges wäßriges Natriumhydroxyd. Dieses Gemisch wird etwa 2 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das organische Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Benzol gelöst.

Die erhaltene organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan erhält man 2-Oxa-5a-androstan-17-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 131 bis 133,5°.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen H₃C

in der X Ketosauerstoff; H, ß-OU; a-Alkyl, ß-OU oder a-Alkinyl, ß-OU bedeutet, wobei die Alkyl- und Alkinylreste jeweils weniger als 7 Kohlenstoffatome enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₃C ^X

HOH₂C

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel behandelt, oder

b) 2-Oxa-5a-androstan-17-on mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel R' — Z umsetzt, in der R' einen Alkyl- oder Alkinylrest mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen und Z den Rest — Mg — Halogen oder ein Metall der Gruppe I des Periodischen Systems mit einer Atomzahl von unter 20 bedeutet, oder

c) ein 17a-Alkinyl-2-oxa-5a-androstan-17(3-ol, in dem die Alkinylgruppe weniger als 7 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators mit mindestens 2 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert, oder

d) 2-Oxa-5a-androstan-17j3-ol mit einem Chromsäureoxydationsmittel oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, a), dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der angegebenen allgemeinen Formel, in der X Ketosauerstoff, a-Alkyl, ß-OU oder a-Alkinyl, ß-OU darstellt, als Dehydratisierungsmittel ein Sulfonsäurederivat verwendet, das als Veresterungsmittel zu reagieren vermag, insbesondere ein Arylsulfonylhalogenid.

3. Verfahren nach Anspruch 1, a), dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der angegebenen allgemeinen Formel, in der X Ketosauerstoff oder H, ß-OU bedeutet, die Dehydratisierung in der Wärme unter Verwendung eines sauren Katalysators, insbesondere einer Arylsulfonsäure durchführt.