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Verfahren zur Herstellung von Steroidlactamen Steroide mit einer Lactongruppierung
im Ring D sind verschiedentlich hergestellt worden; einige von ihnen zeigen eine
hemmende Wirkung auf die Ausschüttung gonadotroper Hormone. Entsprechende D-Ring-Lactame
sind von St. Kaufmann (J. Am. Chem. Soc. Bd. 73, 101, S. 1779) durch Beckmannsche
Umlagerung von 17-Oximen der Steroidreihe mittels einer Mischung von Pyridin und
p-Acetylaminobenzolsulfochlorid gewonnen worden. Auf diesem Wege wurden das Dehydroisoandrololactam,
das Testololactam und das Östrololactam dargestellt. Die Ausbeuten an Lactamen betragen
nach diesem Verfahren 5o °/o.
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Es hat sich nun gezeigt, daß die Ausbeuten bei der Beckmannschen Umlagerung
von i7-Oximen der Steroidreihe, die gesättigt oder ungesättigt sein und außerdem
noch andere Substituenten tragen können, sich erheblich verbessern lassen, wenn
man sie mit einer Mischung von Phosphoroxychlorid und Pyridin behandelt. Man erhält
die Lactame in einer Ausbeute von 6o bis 7o °/o. Als Nebenprodukte entstehen Substanzen,
die sich von den Lactamen durch einen Mindergehalt von i Mol Wasser unterscheiden
und deren Konstitution noch nicht bekannt ist. Die Umlagerung wird, falls die Oxime
noch OH-Gruppen tragen, nach Schutz dieser Gruppen durch Acylierung vorgenommen.
Nach der Umlagerung wird die Acylgruppe durch Verseifung wieder abgespalten. Die
Lactamgruppierung bleibt bei Anwendung der üblichen Verseifungsbedingungen für Acetate
unverändert.
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Die Beckmannsche Umlagerung der 17-Steroidoxime verläuft einheitlich
nur in einer der beiden an sich möglichen Richtungen: das Stickstoffatom der Lactamgruppe
ist mit dem Kohlenstoffatom 13 verknüpft. Die Reaktion verläuft z. B. nach folgendem
Schema:
Führt man die Umlagerung mit i7-Monoximen von Polyketonen durch, so erhält man Ketolactame;
so entsteht beispielsweise aus d 4-Androstendion- (3,17) -monoxim-(17) (erhältlich
z. B. durch Dehydrierung des entsprechenden Oxy-l7-1,etonoxims mit Metallalkoholaten
und einem Keton in inertem Lösungsmittel) das Testololactam. Zu der gleichen Verbindung
gelangt man auch durch Oxydation des Dehydroisoandrololactams z. B. mit Hilfe eines
Ketons und eines Metallalkoholats in neutralem Lösungsmittel oder mit anderen Oxydationsmitteln
Die Lactame werden als Zwischenprodukte oder als Therapeutika benutzt.
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Beispiel i io g Dehydroisoandrosteronacetatoxim werden in i5o ccm
trockenem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Rühren eine auf o' gekühlte, frisch
bereitete Lösung von 5o ccm Phosphoroxychlorid in ioo ccm Pyridin zufließen gelassen.
Die Mischung wird 3 Stunden bei o' aufbewahrt. Dann wird sie unter gutem Umrühren
in eine Mischung von etwa 8oo g zerstoßenem Eis und 30 ccm konzentrierter
Salzsäure eingetropft. Danach wird mit Salzsäure zu Ende neutralisiert. Nach Stehen
über Nacht im Eisschrank wird der fast farblose Niederschlag abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Ausbeute 8,7 g, Schmelzpunkt 285" (Sinterung bei igo').
Das Rohprodukt kann aus Methanol umkristallisiert werden.
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Zur Abtrennung eines bei der Reaktion entstandenen Nebenproduktes
kann eine chromatographische Reinigung durchgeführt werden: das Rohprodukt wird
in der gerade ausreichenden Menge Benzol gelöst und an eine Säule von 3,5 X io cm
Aluminiumoxyd (nach Brockmann) absorbiert. Aus dem Eluat mit Benzol erhält man 1,9
g eines Öls, «,-elches nach kurzer Zeit erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus
Methanol erhält man schöne Nadeln vom Schmelzpunkt ioi'. Das Produkt enthält nach
der Analyse i Mol Wasser weniger als das Hauptprodukt. Bei der nachfolgenden Elution
erhält man 6,6 g Dehydroisoandrololactamacetat in schönen Blättchen vom Schmelzpunkt
2g5'. Zur Verseifung werden 1,32 g des Lactams in einer Lösung von 1,2 g Natriumhydroxyd
in q ccm Wasser und 2o ccm Äthanol 2o Minuten auf dem Wasserbad zum Sieden erwärmt.
Die Lösung wird in Wasser eingegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert
und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,o4 g Dehydroisoandrololactam vom
Schmelzpunkt 292 bis 295' in Gestalt kleiner Prismen. Die Substanz läßt sich
aus Methanol umkristallisieren.
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o,3 g Dehydroisoandrololactam werden in etwa 25o ccm Toluol gelöst,
das Lösungsmittel wird bis auf etwa 2o bis 30 ccm abdestilliert, unbeschadet
eines Wiederauskristallisierens der Substanz, 5 ccm Cyclohexanon und eine Lösung
von 6oo mg Aluminiumisopropylat in q. ccm Toluol werden zugefügt und die Mischung
2 Stunden zum Sieden erhitzt. Hierbei geht der anfangs gebildete amorphe Niederschlag
allmählich wieder in Lösung. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser versetzt,
mit Salzsäure stark angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Abtrennung der Ätherschicht,
die verworfen wird, wird die wäßrige Phase unter Eiskühlung mit Natronlauge alkalisch
gemacht und viermal mit je i5o ccm Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherlösungen
werden getrocknet, der Äther abdestilliert, der Rückstand in Methanol aufgenommen,
filtriert, die Lösung auf einige Kubikzentimeter eingeengt und in Wasser eingegossen.
Nach kurzer Zeit scheidet sich ein Kristallisat ab, das abfiltriert wird und einen
Schmelzpunkt von 237 bis 239' zeigt. Ausbeute an Rohprodukt 130 mg. Zur Reinigung
kann es in benzolischer Lösung an Aluminiumoxyd chromatographiert oder aus Aceton
umkristallisiert werden. Man erhält das reine Testololactam vom Schmelzpunkt 263#.
Beispiel
i g d4 Androsten-3, i7-dion-i7-monoxim «erden in 14 ccm Pyridin gelöst und eine
Lösung von 2 ccm Phosphoroxychlorid in 6 ccm Pyridin wie im Beispiel i zufließen
gelassen. Nach 3stündigem Stehen bei o@ wird auf Eis gegossen, mit Salzsäure neutralisiert
und die entstandene Emulsion mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird
im Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der feste Rückstand
wird aus Aceton-Petroläther (3o bis 40°) umkristallisiert. Man erhält o,68 g Testololactam
vom Schmelzpunkt 256°. Es kann durch Chromatographie gereinigt «erden, wobei der
Schmelzpunkt auf 263° ansteigt.
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Beispiel 3 500 mg Östronbenzoatoxim werden in 6 ccm Pyridin
gelöst und bei o' mit einer Lösung von 2 ccm Phosphoroxychlorid in .4 ccm Pyridin
versetzt. Nach 31/2stündigem Stehen bei o° wird auf Eis gegossen, mit Salzsäure
neutralisiert und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser und
Trocknen wird das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 29o mg Östrololactambenzoat vom Schmelzpunkt 303 bis 3i4`. Die
Mutterlauge dieses Kristallisats wird, wie im Beispiel i beschrieben, in Benzol
an Aluminiumoxyd chromatographiert. Bei der Elution mit Benzol erhält man 55 mg
eines unbekannten Nebenproduktes vom Schmelzpunkt i27°. Weitere Elution mit Benzol-Aceton
i : 4 ergibt noch 35 mg Lactam. Gesamtausbeute an Östrololactambenzoat 325 mg. Es
kann durch Umkristallisieren aus Methanol in ganz reiner Form erhalten werden und
zeigt dann einen Schmelzpunkt von 304 bis 3i4°.
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no mg Östrololactambenzoat werden in einer Mischung von 6 ccm Methanol
und ioo mg Kaliumbicarbonat 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen
kristallisiert das Östrololactam in kleinen Nädelchen aus, deren Schmelzpunkt über
35o° liegt. Ausbeute 8o mg.