DE1443546C

DE1443546C - Verfahren zur Herstellung von 6 Methyl Delta hoch 14 steroiden der Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1443546C
Authority: DE
Inventors: George; Ellis Bernard; Petrov. Vladimir; London Cooley
Original assignee: BDH Chemicals Ltd
Current assignee: BDH Chemicals Ltd
Publication date: 1971-01-07

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Methyl-^l^l4-steroiden der Pregnanreihe.

Diese neuen Steroide weisen folgende allgemeine Formel auf: q^ n,

... _0R

(I)

IO

15

CH,

in welcher R eine Acylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist und R' Wasserstoff oder eine Acyloxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Zudem kann in der 6(7)- und/oder 1 (2)-Stellung eine Doppelbindung vorhanden sein.

Die Verfahrensprodukte besitzen biologische Eigenschaften, wie sie im allgemeinen von den Progestinen bekannt sind. Dementsprechend können sie verschiedene Grade an progestationalen und ovulationsverhindernden Eigenschaften aufweisen, so daß sie als Medikamente für verschiedene Zwecke verwendet werden können. Eine Anwendungsmöglichkeit für diese neuen Verbindungen liegt auch auf dem Gebiete der Dermatologie; denn sie können auf die Haut

älterer Leute eine wohltuende Wirkung ausüben, beispielsweise zur Erzielung eines besseren Aussehen der Haut durch regelmäßiges Einreiben. Die neuen Steroide besitzen auch claudogene Eigenschaften und können daher, gewünschtenfalls im Gemisch mit Oestrogenen, zur Lenkung der Fruchtbarkeit auf dem Veterinärgebiet verwendet werden.

Für pharmakologischen und veterinärmedizinischen Gebrauch werden die Verfahrensprodukte beispielsweise in Form von Tabletten oder durch Injektionen verabreicht, auf dermatologischem Gebiet können sie in Form von Salben aufgetragen oder eingerieben werden. Die neuen Steroidverbindungen werden für diese Zwecke in Mischung mit flüssigen oder festen pharmazeutisch erlaubten inerten Trägern verwendet.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können z. B. folgende neue Verbindungen hergestellt werden:

na-Acetoxy-o-methylpregna-^o.l-i-trien-

3,20-dion,
17a,21 -Diacetoxy-o-methylpregna-^S, 14-trien-

3,20-dion,
1 Td-Acetoxy-öa-methylpregna-1,4,14-trien-

3,20-dion,
17a-Acetoxy-6-methy Ipregna-1,4,6,14-tetraen-

3,20-dion.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-zI¹⁴-steroiden der Pregnanreihe der oben angegebenen Formell ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-EnoIäther der allgemeinen Formel II ■..·..

CH₇R'

(H)

in welcher R und R' die vorgenannte Bedeutung haben und R" eine O-Alkyl-, O-Hydroxyalkyl-, O-Cycloalkyl- oder O-Alkarylgruppe ist, mit dem Vilsmeier-Reagens unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel III

CH₂R'

(III)

3-OXO-/I⁴-¹⁴-pregnadien und letzteres gegebenenfalls durch Dehydrierung mit Chloranil in an sich bekannter Weise in das 6-MethyI-3-oxo-,d⁴'^6>14-pregnatrien überführt und gegebenenfalls letzteres oder das erhaltene 6a-Methyl-3-oxo-zl^4>14-pregnadien durch Behandlung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon in an sich bekannter Weise in 1 (2)-Stellung dehydriert.

Die erhaltene 6-Fonnylverbindung III kann man weiter in an sich bekannter Weise zur entsprechenden 6-Hydroxymethylverbindung der allgemeinen Formel IV

55

CHO

60

in welcher R, R' und R" die vorgenannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt, die erhaltene 6-Formylverbindung durch Behandlung mit einem angesäuerten metallischen Katalysator in Ge- ^6s genwart eines Wasserstoffdonators in einem organischen Lösungsmittel nach dem Verfahren des Patents 1 203 258 in das entsprechende 6a-Methyl-

■ijf

(IV)

CH₂OH
in welcher R, R' und R" die vorstehend angegebene

Bedeutung · haben,, reduzieren, letztere mit einem sauren Mittel in an sich bekannter Weise behandeln und die erhaltene 6-Methylen-3-oxo-/l⁴-verbindung der allgemeinen Formel V

CH₂R'

H,C

CO

H₃C

— OR

(V)

in welcher R und R' die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel mit einem aktivierten metallischen Katalysator nach dem Verfahren des Patents 1 225 172 isomerisieren.

Als Formylierungsmittel, welches die konjugierte Konfiguration der Verbindungen II nicht modifiziert, so daß die 6-Formylverbindung III erhalten wird, verwendet man das Vilsmeier-Reagenz (vergleiche z. B. Houben —Weyl,. Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, 1954, Bd. 7 [I], S. 29 ff., ferner Bosshard und ZoI linger, HeIv. Chim. Acta, 1959, 42, 1659).

Wie bekannt, wird die Kondensation einer ungesättigten Konfiguration mit dem Vilsmeier-Reagenz m allgemeinen unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt, wenn eine Iminiumverbindung erhalten werden soll, welche durch wäßrige Hydrolyse in die Formy !verbindung übergeführt werden kann. Das Vilsmeier-Reagenz und die entsprechenden Reaktionsbedingungen sind in der britischen Patentschrift 929 983 ausführlich beschrieben.

Als sauren metallischen Katalysator zur Umwandlung des 6-Formyl-3-enoläthers (III) in das 6a-Methyl-3-oxo-4^4>14-pregnan (I) verwendet man vorzugsweise Palladium—Holzkohle. Cyclohexen als Wasserstoffdonator und Äthanol als organisches Lösungsmittel. Pro 1 Teil der 6-Formylverbindung (III) in 10 bis 20 Volumteilen Äthanol kann man 0,2' bis 1 Teil Palladium—Holzkohle und 1 bis 5 Teile Cyclohexen zusetzen und die Mischung während 1 bis 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzen. Nach der Reaktion kann das Produkt abgetrennt und nach bekannten Methoden gereinigt werden. Die Reaktionsbedinungen der angegebenen Reduktionsart sind ausführich im deutschen Patent 1203 258 beschrieben.

Die Dehydrierung des 6a-Methyl-3-oxo-^^4>14-pregnane (I) zum 6-Methyl-3-oxo-J^4>6> -pregnan il) kann durch Behandeln des 6a - Methyl - 3 - oxo - Δ*· *⁴ - pregnan's (I) mit einem. Überschuß (über das Moläquivalent) an Chloranil in einem siedenden Alkanol, vorzugsweise sek. Butanol, welches eine Spur p-Nitrophenol als Katalysator enthält, durchgeführt werden. Nach Beendigung der Reaktion (etwa 8 Stuhdert) kann das Produkt abgetrennt und nach bekannten Methoden gereinigt werden.

Die ^-Doppelbindung wird nach dem Verfahren, das in der britischen Patentschrift 852 847 beschrieben ist, eingeführt. , . :

Die Reduktion des 6-Formyl-3-enoläthers (III) in den ö-Hydroxymethyl-S-enoläther (IV) kann mit Hilfe verschiedener Reduktionsmittel durchgeführt werden, beispielsweise mit Raneynickel oder Platin—Holzkohle in Gegenwart von Natriumacetat als Pufferund von gewissen Organometallhydriden. Nach einer besonderen Ausführungsart wird der 6-Formyl-3-enoläther (III) in wasserfreiem Tetrahydrofuran mit Lithiumborhydrid behandelt. Nach 5 bis 15 Minuten bei Raumtemperatur wird die Mischung mit Wasser behandelt und das Produkt (IV) abgetrennt und gereinigt. Diese und andere Reduktionsmethoden sind ausführlich in der britischen Patentschrift 929 984 beschrieben.

Die Umwandlung der 6-Hydroxymethylverbindung(IV) in die entsprechende 6-Methylen-3-oxozJ⁴-verbindung (V) wird mit sauren Reagenzien durchgeführt. Zum Beispiel wird eine Lösung des Steroids in Essigsäure erwärmt und dann mit Wasser verdünnt, oder das Steroid wird mit einer katalytischen Menge an Säure, beispielsweise Toluol-p-sulfonsäure, in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, behandelt.

Die Isomerisation der 6-Methylen-3-oxo-.d⁴-verbindung (V) zum 6-Methyl-3-oxo-J^4>6>14-pregnan (I) erfolgt durch Umsetzung der Verbindung V in einem Lösungsmittel mit einem aktivierten metallischen Katalysator. Dabei erhitzt man vorzugsweise das 6-Methylen-steroid (V) mit einer katalytisch wirkenden Menge von 5%iger Palladium—Holzkohle in Äthanol, welches etwas Natriumacetat enthält. Für die Isomerisation sind im allgemeinen 12 bis 60 Stunden erforderlich. Diese Methodik ist im deutschen Patent 1225 172 beschrieben.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Herstellung von na-Acetoxy-o-methylpregna-. _ 4,6,14-trien-3,20-dion .

OAc

Einer auf 0⁰C gekühlten Lösung von 2,5 ml Di? methylformamid in 10 ml Äthylendichlorid wurde eine Lösung von 20 ml Phosgen (10% Gew/Vol.) kj Äthylendichlorid innerhalb 15 Minuten unter Rühreq zugesetzt. Nach weiteren 10 Minuten wurde eui4 Lösung von 3,05 g 17a-Acetoxy-3-methoxypregna-l 3,5,14-trien-20-on in 17,5 ml Äthylendichlorid, wclchd einen Tropfen Pyridin enthielt, zugesetzt, die Miv schung gerührt und während 2 Stunden bei RamW temperatur stehengelassen.. Hierauf wurde die Mischung in eine Lösung von 4,0 g Natriumacetat in 6,0 ml Wasser und 25 ml Methanol gegossen,'während weiterer 10 Minuten gerührt und hierauf, piit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung. und dann mit Wgsserbis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und das Lö-

sungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der j»ummiartige Rückstand wurde aus Aceton und Methanol umkristallisiert; man erhielt 17a-Acetoxy-6-formyl-3-methoxypregna-3,5,14-trien-20-on in Stäbchen mit folgenden Konstanten: Schmp. 199 bis 200° C, [α]? -183° (c = 0,328 in Chloroform), A ä?»^0H ' = 218,5 ηΐμ (e = 10 900) und 320 ΐημ (e = 14 500), v%l·= 1739, 1720, 1660 und 1619 cm"¹.

Die so erhaltene Verbindung wurde mit einem Katalysator aus 1,2 g 5% Palladium—Holzkohle in 160 ml Äthanol und 8 ml Cyclohexen während 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrieren wurde das Filtrat bis zur beginnenden Kristallisation mit Wasser verdünnt. Hierauf wurde das ausgeschiedene Produkt in 40 ml heißem Methanol gelöst, niit 0,1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und die Mischung wieder mit Wasser verdünnt, wobei 17a-Acetoxy-6a-methylpregna-4,14-dien-3,20-dion erhalten wurde. Das Filtrat wurde mit Äther extrahiert, die Ätherschicht neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Benzol—Äther (4:1) eluierte Fraktionen ergaben weitere Mengen an dem genannten Dion. Durch Umkristallisation aus Aceton—Hexan wurden Nadeln mit einem Schmp. von 184 bis 187°C und folgenden Konstanten erhalten: [a]_D = 34,5°C, 0,184 in CHCl₃), ASS·⁰"= 238 ηΐμ (ε = 15500). ■■.·...

Eine Lösung von 1,25 g der erhaltenen Verbindung in 18,75 ml frisch destilliertem sek. Butanol, welche 1,25 g frisch umkristallisiertes Chloranil und 110 mg p-Nitrophenol enthielt, wurde während 7³/₄ Stunden auf Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde die Mischung mit Äther verdünnt, die ätherische Lösung portionenweise mit 300 ml 5%iger wäßriger Kaliumhydroxydlösung, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und die Lösungsmittel hierauf unter reduziertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt 17a-Acetoxy-6-methylpregna-4,6,14-trien-3,20-dion in Form von dünnen Stäbchen, welche folgende Konstanten aufweisen: Schmp. 214 bis 215° C, [α] „ = 25° (c = 1,03 in Chloroform), X%fc^m = 286 πψ (ε = 21200), ν SS¹= 1741, 1724, 1669, 1632 cm"¹.

Beispiele

Herstellung von na-Acetoxy-ö-methylpregna-4,6,14-trien-3,20-dion

... _OAc

Eine Lösung von 0,64 g gemäß Beispiel 1 hergestelltem Ta - Acetoxy - 6 - formyl - 3 - methoxypregna-3,5,14-trien-20-on in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit 100 mg Lithiumborhydrid behandelt. Nach Rühren während weiterer 10 Minuten wurde die Mischung in Eiswasser gegössen. Das ausgeschiedene Produkt wurde mit Äther aufgenommen und aus Methanol, welches eine Spur Pyridin enthielt, umkristallisiert. Das in flachen Nadeln erhaltene 17a- Acetoxy- 6- hydroxy methyl-3-methoxypregna-3,5,14-trien-20-on wies folgende Konstanten auf: Schmp. 122 bis 123° C, [a] ¹S -213° (c = 0,234 in Chloroform, enthaltend 0,2% Pyridin), λ ££>^ΟΗ = 249 ΐημ (ε = 17 500), vS = 3605, 2945, 1743, 1725, 1650, 1622Cm"¹.

ίο Eine Lösung von 460 mg der erhaltenen Verbindung in 3 ml Essigsäure wurde zuerst erwärmt und hierauf allmählich mit Wasser bis zur Auskristallisation verdünnt. Nach Umkristallisation des Produktes aus Äthanol erhielt man ein 17a-Acetoxy-6-methylenpregna-4,14-dien-3,20-dion in Form von rechtwinkligen Prismen, welche folgende Konstanten aufwiesen: Schmp. 166 bis 167°C, [α]? +122,4° (c = 0,69 in Chloroform^ λ ££>^0H = 260 mix (f = 10 250), vS= 1745, 1726, 1681 und 907 cm-¹.

300 mg dieser Verbindung wurden in 8 ml siedendem Äthanol gelöst und mit 50 mg 5% Palladium— Holzkohle und 150 mg·Natriumacetat unter Rühren und Erhitzung auf Rückfluß während 20 Stunden behandelt. Nach Filtrierung der Mischung wurde das Filtrat mit Wasser verdünnt, und man erhielt 17a-Acetoxy-6-methylpregna-4,6,14-trien-3,20-dion, welches mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in jeder Beziehung identisch war.

Beispiel 3

Herstellung von 17a^l-Diacetoxy-6-methylpregna-4,6,l 4-trien-3,20-dion

OAc

CH,

20 ml einer Phosgenlösung in Äthylendichlorid (10% Gew/Vol.) wurden innerhalb 15 Minuten tropfenweise und unter Rührung einer auf O⁹C abgekühlten Lösung von 1,25 ml Dimethylformamid in

5 ml Äthylendichlorid zugesetzt. Nach Rühren der Mischung während weiterer 15 Minuten wurde eine Lösung von 1,34 g no^l-Diacetoxy-S-methoxypregna-3,5,14-trien-20-on in 6,25 ml Äthylendichlorid, welches einen Tropfen Pyridin enthielt, zugefügt. Die Mischung wurde hierauf 2 Stunden stehengelassen, wobei sie sich auf Raumtemperatur erwärmte, und dann in eine Lösung von 2,0 g Natriumacetat in 3,0 ml Wasser und 12,5 ml Methanol gegossen. Nach 10 Minuten Rühren wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die Ätherschicht abgetrennt. Sie wurde hierauf mit einer Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit Wasser bis zur neutralen. Reaktion gewaschen und dann getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und

der gummiartige Rückstand zweimal mit Aceton behandelt, welches zur Entfernung von Spuren Äthylendichlorid weggedampft wurde. Durch Umkristallisation aus Methanol wurden Ha^l-Diacetoxy-o-for-

40

CO

H,

OAc

45

myl-3-methoxypregna-3,5,14-trien-20-on in Form von glitzernden Plättchen mit den folgenden Konstanten erhalten: Schmp. 176 bis 176,5°C, [α]? -153° (c = 0,69in Chloroform), A ££^sOH= 219 τη_μ(? = 11 500) und 321 ΐημ (e = 15 340), ν «~u = 1754,1741,1664 und 1620 cm-"¹.

Eine Lösung von 1,0 g der erhaltenen Verbindung in 40 ml siedendem Äthanol wurde mit 2 ml Cyclohexen und 300 mg '5% Palladium—Holzkohle behandelt und dann unter Rühren während 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde hierauf abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhielt man 17a,21-Diacetoxy-6a-methylpregna-4,14-dien-3,20-dion in Form von dichten Plättchen, welche folgende Konstanten aufwiesen: Schmp: 188 bis 189°C, [α]ff -11,4° (c=l,24 in Chloroform), λ£,?'^οη=239 πΐμ (β=15220), VmS* = Π55, 1740, 1680 und 1610 cm"¹.

,Eine Mischung von 400 mg der erhaltenen Verbindung, 400 mg umkristallisiertes Chloranil und 40 mg p-Nitrophenol in 6,25 ml frisch destilliertem sek. Butanol wurde während 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anderntags wurde die Mischung mit 100 ml Äther verdünnt und portionenweise mit zusammen 100 ml einer 5%igen wäßrigen Kaliumhydroxydlösung gewaschen. Die ätherische Schicht wurde bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt na^l-Diacetoxy-o-methylpregna-4,6,14-trien-3,20-dion, welches folgende Konstanten aufwies: Schmp. 187 bis 191°C, λ S5»^OH = 283,5 bis 284 ΐημ (_e = 16 690), r«*· = 1754, 1743, 1667 und 1630 cm"¹.

B e i s ρ i e 1 4

Herstellung von 17a,21-Diacetoxy-6-methylpregna-4,6,14-trien-3,20-dion

CH₂OAc

bei 205 bis 208° C schmelzenden Plättchen, welche folgende Konstanten aufwiesen: [a]^? ₀ ⁵ +143° (c =-0,80 in Chloroform), λ ££^j0H = 260 πΐμ (_e = 7140), »cg. = 1755, 1741, 1677 und 1628 cm"¹.

Eine Lösung von 300 mg der erhaltenen Verbindung in 8 ml siedendem Äthanol wurde mit 50 mg 5% Palladium—Holzkohle und 150 mg Natriumacetat behandelt und hierauf unter Rühren während 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrierung der Mischung wurde das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wurde ein Ha^l-Diacetoxy-o-methylpregna-4,6,14-trien-3,20-dion erhalten, welches mit der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung identisch war.

Beispiel 5

Herstellung von na-Acetoxy-oa-methylpregnal,4,14-trien-3,20-dion

CH₃

— OAc

Eine Lösung von 0,83 g na^l-Diacetoxy-ö-formyl-3-methoxypregna-3,5,14-trien-20-on (erhalten nach Beispiel 3) in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit 125 mg Lithiumborhydrid behandelt. Nach weiteren 10 Minuten Rühren wurde die Mischung in Wasser gegossen und das gummiartige Produkt mit Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wurde bis zur neutralen Reaktion mit einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand aus 17a,21-Diacetoxy-6-hydroxymethyl - 3 - methoxypregna - 3,5,14 - trien - 20- on wurde in 4 ml warmer Essigsäure gelöst und die Lösung mit Wasser verdünnt. Es entstand eine kristalline Fällung, welche .abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wurde; man erhielt 17a,21-Diacetoxy-6-methylenpregna-4,14-dien-3,20-dion in Form von Eine Mischung von 2 g gemäß Beispiel 1 hergestelltem 1 la - Acetoxy - 6a - methylpregna - 4,14 - dien-3,20-dion und 2 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon in 28 ml Benzol wurde während 19 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden mit weiteren 200 ml Benzol verdünnt und die gesamte Lösung mit 200 ml 4%igem wäßrigem Natriumhydroxyd gewaschen: Hierauf wurde die Benzolschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet, zur Entfärbung mit Holzkohle behandelt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton—Hexan ergab flache Nadeln aus 17a - Acetoxy - 6a - methylpregna -1,4,14 - trien-3,20-dion, welche bei 191 bis j94° C schmolzen und. noch folgende Konstanten aufwiesen: [α]? —90° (c = 0,35 in Chloroform), λ%»>^ΟΗ = 242 ΐημ (ε = 14 300).

B ei s ρ ie 1 6

Herstellung von na-Acetoxy-o-methylpregna-1,4,6,14-tetraen-3,20-dion

CH₃

v-OAc

CH₃
Eine Mischung von 0,5 g gemäß Beispiel 1 herge-

stelltem 1 Ία - Acetoxy - 6 - methy Ipregna - 4,6,14 - trien-3,20-dion und 0,5 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon in 7 ml Benzol wurde während 19 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen (etwa 50 ml), wurden mit 4%>ger wäßriger Natriumhydroxydlösung, dann wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck weggedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton—Hexan ergab |_O Nadeln von na-Acetoxy-o-methylpregna-lAo.^tetraen-3,20-dion, welche bei 201 bis 203° C schmolzen und noch folgende Konstanten aufwiesen: [«]? —72° (c = 0,5 in CHCl₃), A&"'^0H = 296 ΐημ (f = 12900), 252 πΐμ (f = 8560), 226 ηΐμ (_f = 11 400).

Diese Verbindung zeigte chlaudogene und insbesondere antinidative Wirkung.

Herstellung des im Beispiel 1 verwendeten Ausgangsstoffe

Man behandelt 15,3g 17a-Acetoxypregna-4,14-dien' 3,20-dion (Bohlmann, Hinz und D i e d r i c h, Chem. Berichte, 1963, S. 1316) in 350 ml trockenem Dioxan mit 14 ml Trimethylorthoformiat, 1,4 ml Methanol und 10 ml einer 5%igen Schwefelsäurelösung in Dioxan. Nach 30 Minuten fügt man bei Raumtemperatur 10,5 ml Pyridin zu und verdünnt dann die Mischung mit Wasser zur Ausfällung von 17a-Acetoxy-3-methoxypregna-3,5,14-trien-20-on. Durch Umkristallisation des Produktes aus Pyridin enthaltendem Methanol erhält man ein schuppenförmiges Produkt, das folgende Konstanten aufweist: Schmp. 209 bis 214⁰C, [a] S⁷ -225° (c = 0,43 in Chloroform, enthaltend 0,2% PyridinV*S5^lOH= 239mu(_f = 18400), V-CCU= 1740,1-7-22,''-16553UiHl 1630 cm"¹.

Das im Beispiel' J'/verSvendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 4,65 g 21-Acetoxy-17a-hydroxypregna-4,14-dien-3,20-dion (Bloom, A g η e 11 ο und Lau b a c h, Experientia [1956], 12, 27), suspendiert in 100 ml unter Stickstoff frisch destillierter Essigsäure und 19 ml frisch destilliertem Essigsäureanhydrid, wurden in Eis gekühlt und mit 3,5 g Toluol-p-sulfonsäure versetzt. Diese Mischung wurde hierauf während 16 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen. Nach Abfiltrierung des Niederschlages und Umkristallisierung aus Methanol erhielt man Plättchen aus na^l-Diacetoxypregna^^dien-3,20-dion, welche folgende Konstanten aufwiesen: Schmp. 192 bis 194⁰C, [α]? -0,5° (c = 1,015 in Chloroform), λ £'»»^ΟΗ = 238 πΐμ (* = 17 700), »«>· = 1755,1741, 1680 und 1618 cm"¹.

1,8 g des erhaltenen Diacetats, gelöst in 40 ml trockkenem Dioxan, wurde mit 2 ml Trimethylorthoformiat, 0,2 ml Methanol und einem Tropfen Schwefelsäure behandelt und die Mischung hierauf während 35 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch Verdünnen mit Wasser erhielt man eine Ausfällung, welche aus eine Spur Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert wurde, wobei man 17«,21-Diacetoxy-3-methoxypregna-3,5-14-trien-20-on in Form von Nadeln erhielt, welche folgende Konstanten aufwiesen: Schmp. 139 bis 145⁰C, [«]? -168° (c = 1,195 in Chloroform), λ Sfi·⁰¹¹. = 240 nrn (f = 21 290), ν w. = 1755, 1738, 1656 und 1629 cm'¹.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-.1'^steroiden der Pregnanreihe der allgemeinen | Formel I !

CH,R'

- OR

in welcher R eine Acylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R' Wasserstoff oder eine Acyloxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Enoläther der allgemeinen Formel II

OR

(H)

in welcher R und R' die vorgenannte Bedeutung haben und R" eine O-Alkyl, O-Hydroxyalkyl-, O-Cycloalkyl- oder O-Alkarylgruppe ist, mit dem Vilsmeier-Reagens unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel III

CH₇R'

v- - OR

(III)

CHO

in welcher R, R' und R" die vorgenannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt, die erhaltene 6-Formylverbindung durch Behandlung mit einem angesäuerten metallischen Katalysator in Gegenwart eines. Wasserstoffdonators in einem organischen Lösungsmittel nach dem Verfahren des Patents 1 203 258 in das entsprechende 6a-Methyl-3-oxo-/l⁴¹⁴-pregnadien und letzteres gegebenenfalls durch Dehydrierung mit Chloranil in an sich bekannter Weise in das 6-Methyl-3-oxo-/l⁴ⁱ⁶'¹⁴-pregriatrien überführt und gegebenenfalls letzteres oder das erhaltene 6u-Methyl-3-oxo-/l⁴'^l4 _rpregnadien durch Behandlung mit 2,3-Dichlör-5,6-dicyan-l,4-benzocnino'n. in an sich bekannter Weise in I (2)-Ste!lung dehydriert.

2. Verfahren zur Herstellung eines 6-Methyl-3-oxo-/l⁴⁶¹⁴-pregnatriens der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach Anspruch 1 erhaltene 6-Formylverbindung der Formel III in an sich bekannter Weise zur entsprechenden 6-Hydroxymethylverbindung der allgemeinen Formel IV

OR

(IV)

CH₂OH

in welcher R, R' und R" die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, reduziert, letztere mit

einem sauren Mittel in an sich bekannter Weise behandelt und die erhaltene 6-MethyIen-3-oxozl⁴-verbindung der allgemeinen Formel V

OR

(V)

in welcher R und R' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel mit einem aktivierten metallischen Katalysator nach dem Verfahren des Patents 1 225 172 isomerisiert.