DE1813728C3

DE1813728C3 - 3-Oxo-A-nor-B-homo-östr-5(10)-ene und ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1813728C3
Application number: DE19681813728
Authority: DE
Inventors: Georg Dr.; Kalvoda Jaroslav Dr.; Basel Anner (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1967-12-18
Filing date: 1968-12-10
Publication date: 1976-12-16

Description

worin R eine freie oder ketalisierte Oxogruppe oder eine ^-ständige, freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederen aliphatisch, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff bedeutet oder ein Tautomeres davon, mit starken Basen umsetzt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene ketalisierte Oxogruppe in Freiheit setzt und/oder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen hydrolysiert und/oder eine vorhandene 17-Oxogruppe gegebenenfalls unter Einführung eines niederaliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrestes reduziert und/oder in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert.

2.3-Oxo-A-nor-B-homo-östra-5(10)-ene der allgemeinen Formel

worin R eine Oxogruppe oder eine ^-ständige, freie. oder mit einer aliphatischen, alkalischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem aliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3.3,17-Dioxo-A-nor-B-homo-östr-5(i0)-en.

4. S-Oxo-U/S-acetoxy-A-nor-B-homo-östr-5(10)-en.

Gegenstand der Erfindung sind neue 3-Oxo-A-nor-B-homo-östra-5(10)-ene der allgemeinen Formel

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Worin R eine Oxogruppe oder eine ^-ständige, freie. Oder mit einer aliphatischen, acyclischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxylgruppe zusaminen mit einem Wasserstoffatom oder einem aliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasser-Hoffrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Eine veresterte Hydroxylgruppe in 17^-Stellung ist Insbesondere eine Hydroxylgruppe, die_mit einer zur Herstellung der üblich pharmazeutisch%bwendbL .n Ester geeigneten Säure der aliphatischen, alicyclischen. iraliphatischen oder aromatischen Reihe mit höchstens 50 Kohlenstoffatomen verestert ist, z. B. mit niederaliphatischen Carbonsäuren, wie der Ameisen-, Methylkohlen-, Essig-, Trifluoressig-, Trimethylessig- oder Propionsäure oder mit Capron-, Dekan-, Undecylen-, Hexahydrobenzoe-, Cyclopentylpropion-, Phenylpro pion-, Benzoe- oder Furancarbonsäure.

Als niedere gesättigte oder ungesättigte aliphatische Reste in 17-Stellung sind insbesondere der Methyl-, Äthyl- oder Äthinylrest zu erwähnen.

Die neuen Verbindungen sind vom Androgen-Typus. Sie hemmen aber in Dosen, in denen sie keine androgene Wirkung entfalten, bei lokaler Applikation die Wirkung der Androgene, wie Testosteron, und zeigen daher unter diesen physiologischen Umständen einen lokalen antiandrogenen Effekt, wie dies aus den folgenden Zahlen hervorgeht:

Antikamm-Wachstum am Kapaun bei lokaler Gabe

EDm
(mg/kg)

3,17-Dioxo-A-nor-B-homo-östr-5(10)-en 0,07

S-Oxo-^/J-hydroxy-A-nor-B-homoöstr-5(10)-en 0,03

S-Oxo-^jS-acetoxy-A-nor-B-homoöstr-5(10)-en 0.07

3-Oxo-17A-methyl-17/J-hydroxy-A-r.or-B-homo-östr-5(10)-en 0,03

Vergleichssubstanz: Cyproteron 0,3

Die Vergleichssubstanz, das Cyproteron, ist demnach etwa lOmal weniger wirksam als die neuen Verbindungen; zudem besitzt es neben dem antiandrogenen Effekt eine sehr starke gestagene und hypophysenhemmende Wirkung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hingegen weisen bis zu Dosen von 10 mg/kg/Tag subeutan keine signifikante Hemmung der Ovulation auf und sind mit 0,3 mg bzw. 30 mg/kg gestagen (Clauberg-Test) bzw. oestrogen (Allen-Doisy-Test) unwirksam. Sie sind somit »reine« Antiandrogene.

Sie sind andererseits auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer A-nor-B-homo-steroide nach bekannten chemischen und/oder mikrobiologischen Methoden.

Die vorliegende Anmeldung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo-A-nor-B-homo-östr.-5(10)-enen, das dadurch gekennzeichnet ist daß man eine Verbindung

worin R eine freie oder ketalisierte Oxogruppe oder eine ^-ständige, freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffüiom oder einem niederen aliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet oder ein Tautomeres davon, mit starken Basen umsetzt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene ketalisierte Oxogruppe in Freiheit setzt und/oder veresterte oder verätherte Hydroxygruppen hydrolysiert und/oder eine vorhandene 17-Oxogruppe gegebenenfalls unter Einführung eines niederaliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrests reduziert und/oder in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert.

Als starke Basen verwendet man beliebige starke anorganische Basen, wie ein Alkalihydroxyd, z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxyd oder ein Alkali-alkoholat, z. B. Kalium-i.-butylat oder Natriummethylat oder -äthylat oder starke organische Basen, wie offenkettige oder ringgeschlossene tertiäre oder sekundäre Amine, ζ. B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Piperidin.

In den erhaltenen Verfahrensprodukten können, wenn erwünscht, vorhandene veresterte oder verätherte Hydroxygruppen oder ketalisierte Oxogruppen hydrolytisch gespalten werden. Eine freie Oxogruppe in 17-Stellung läßt sich durch Reduktion z. B. mit einem komplexen Leichtmetallhydrid, insbesondere einem Alkalimetallborhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, selektiv zur 17-Hydroxygruppe reduzieren. Sie kann aber auch mit einem Metallderivat, insbesondere einer Grignardverbindung oder einem Alkalimetall-, wie Lithium- oder Natriumderivat einer niederaliphatischen Verbindung zu in den ^«-substituierten 17j3-Hydroxyverbindungen reduziert werden. Eine freie Hydroxylgruppe kann in üblicher Weise verestert oder veräthert werden, insbesondere mit den obengenannten Säuren, deren Anhydriden oder Halogeniden bzw. den genannten Alkoholen.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, z. B. durch Fragmentierung unter Stickstoffabgabe von 6-Tosylhydrazonen von 3,6-Dioxo-5,10-epoxy-steroiden und Reduktion der so entstandenen 5,6-Doppelbindung.

Eine veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine Hydroxylgruppe, die mit einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen verestert ist, τ.. Β. mit Ameisen-, Methylkohlen-, Essig-, Trifluores<;ig-, Trimethylessig-, Propion-, Capron-, Dekan-, Undecylen-, Hexahydrobenzoe-, Cyclopentylpropion-, Phenylnrnnion-. Benzoe- oder Furancarbonsäure. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen, wie mit Tetrahydrofuranyl- oder -pyranylalkoholen, veräthert ist.
Als niedere gesättigte oder ungesättigte aliphatische Reste kommen z. B. Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, Niederalkenyl-, wie Vinyl-, Allyl- oder Methallylreste, oder Niederalkinyl-, wie Äthinyl- oder Propinylreste in Frage. Der oben oder im

■ ο folgenden in Verbindung mit Kohlenwasserstoff resten gebrauchte Ausdruck »nieder« definiert solche Reste mit höchstens 5 Kettenkohlenstoffatomen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangs- stoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder ihn in Form eines Salzes oder anderen Derivaten verwendet.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterafe oder parenteral Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. 3. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle. Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaselin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können

z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösung, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Hinsicht einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

2,18 g S.lO.n-Trioxo-SJO-seco-östran werden unter leichtem Erwärmen in 30 ml Methanol gelöst, mit 950 mg Kalium-tert.-Butylat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die farblose Lösung wird mit Wasser und einem Methylenehlorid-Äther-(1 :4-)Gemisch verdünnt, die organische Phase abgetrennt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die Waschwasser extrahiert man dreimal mit Methylenchlorid-Äther-Gemisch nach, trocknet die organischen Lösungen und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene rohe 3.l7-Dioxo-A-nor-B-homo-östr-5(10)-en (2,1 g) wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 107 bis 109°. [«]·?= +71° (t=0,924). TR-Spektrum: Banden unter anderem bei 5,76, 5,92,6,14,9,50 und 1?,15 μ. UV-Spektrum: A_max: 244 (κ= 14 800).

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial läßt sich ζ. Β. wie folgt erhalten:

12,38 g 3,3-Äthylendioxy-10,l7^iOXO-S₁IO-SeCO-OsIr-5-in werden in 12001 Alkohol gelöst und mit 6.0 g

lOVo-Palladium-Calciumcarbonat als Katalysator hydriert Nach etwa 30 Minuten werden weitere 3,00 g Katalysator zugegeben. Nach Aufnahme von 1415 ml Wasserstoff (entsprechend 2 Äquivalenten) wird die Hydrierung unterbrochen, die Lösung vom Katalysator abfütriert und im Wasserstrahlvak'ium unter Zugabe von 1 ml Pyridin eingedampft Der erhaltene farblose Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äther umkristalli- «iert und liefert 11,45 g reines 3,3-Äthylendioxy-10,17-dioxo-5,I0-seco-östran, vom F. 161 bis 162°;

Eine Lösung von 11,45 g 3,3-Äthylendioxy-10,17-dio- »o-5,10-seco-östran in 160 ml 50%iger Essigsäure wird auf 90° erwärmt und inert 3 Minuten mit 80 ml 70° warmem Wasser versetzt. Man rührt weitere 15 Minuten, gießt die Reaktionslösung auf etwa 1,51 Eiswasser, sättigt mit Kochsalz, rührt 20 Minuten, nutscht das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und unter Zugabe von Äther im Vakuum eingeengt. Durch Abnutschen werden 6,46 g reines 3,10,17-Trioxo-5,10-seco-östran vom F. 159 bis 161° gewonnen. Durch weiteres Einengen erhält man zusätzliche 2,18 g des Produktes vom gleichen Schmelzpunkt.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 4,0 g Lithium-tri-ten.-butoxy-aluminiumhydrid in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran wird inert 2 Minuten unter Rühren eine Lösung von 2,0 g 3,17-Dioxo-A-nor-B-homo-östr-5(10)-en (erhalten nach Beispiel 1) in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man spült mit 20 ml Tetrahydrofuran nach und rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird darauf unter Rühren in Eiswasser, enthaltend 4,0 g Ammoniumchlorid, eingerührt, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Auszüge nacheinander mit Wasser, eiskalter 2 n-Salz-Säure, Wasser, gesättigter kalter Natriumhydrogencarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die Kristallisation des Rohprodukts aus Methylenchlorid-Äther liefert reines S-Oxo-^jS-hydroxy-A-nor-B-homo-östr-5(10)-en vom F. 125 bis 126°.

Kristallisation aus Äther das reine, bei 152 bis 154' schmelzende 3-Oxo-l70-hydroxy-17*-äthiny!-A-nor-B-homo-östr-5(10)-en gewonnen wird.

Beispiel 4

380g 3-Oxo-17£-hydroxy-A-nor-B-homo östr-

5(10)-en (erhalten nach Beispiel 2) werden in 2 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid gelöst und 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das gelbgefarbte Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, 1 Stunde gerührt und anschließend zweimal mit Äther extrahiert Die organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser, 2 η-Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Kristallisation des erhaltenen Rohproduktes aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther wird reines S-Oxo-^/f-acetoxy-A-nor-B-homo-ösir-5(10)-en vom F. 115° erhalten.

Beispiel 5

2,0 g rohes 3,10-Dioxo-17/?-hydroxy-5,10-seco-östr;in werden in einem Gemisch von 30 ml Methanol und 10 mi tert.-Butanol gelöst, mit 1,45 g Kalium-tert.-buiylat versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid-Äther (I :4-)Gemisth extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Kristallisation des anfallenden Rohproduktes aus Methylcnchlorid-Äther wird reines 3-Oxo-17/?-hydroxy-A-nor-B-homo-östr-5(10)-en vom F. 125 bis 126^C gewonnen. IR-Spektrum: Banden unter anderem bei 2,80. 2.90. 5.93. 6,15 und 9,80 μ. Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung wird ausgehend von 3,3-Äthylendioxy-10,17-dioxo-5,10-seco-östr-5-in z.B. durch Reduktion mittels Natriumborhydrid in Methanol-Wasser, anschließende Hydrierung der Dreifachbindung und Hydrolyse des Ketals in Stellung 3 gewonnen. Das kristalline Rohprodukt weist im TR-Spektrum unter anderem Banden bei 2,80,2,88,5,87,9,00,9,25 und 12.30 μ auf und wird ohne Reinigung direkt weiter umgeset/t.

Beispiel 3

Zu einer Suspension von 2,0 g Lithiumacetylid-Trimethylamin-Komplex in 5 ml Toluol und 10 ml frisch destilliertem Dimethylsulfoxid wird eine Lösung von 1,0 g 3,17-Dioxo-A-nor-B-homo-östr-5(10)-en (erhalten räch Beispiel 1) zugegeben. Das Reaktionsgemisch rührt man 8 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt anschließend auf etwa 10° ab, setzt vorsichtig eine Lösung von 4,5 g Ammoniumchlorid in 15 ml Wasser zu, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid-Äther-(1 :4-)Gemisch. Die organiichen Phasen werden mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt, das noch Ausgangsmaterial enthält, wird erneut unter obigen Bedingungen mit Lithiumacetylid-Komplex umgesetzt. Di^ erneute Aufarbeitung liefert ein bräunlich gefärbtes Rohprodukt, aus dem durch Chromatographie an Silicagel und anschließende

Beispiel 6

1,00g 3,10-Dioxo-17/?-hydroxy-17Ä-methyl-j.lO-seco-östran werden in 20 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 600 mg Natriumäthylat 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf

Eiswasser gegossen und dreimal mit Äther-Methylenchlorid-(4 : l-)Gemisch extrahiert. Die neutral gewaschenen und getrockneten Extrakte werden im Wasserstrahlvakuum eingedampft und liefern 980 mg eines Rohproduktes aus dem durch Chromatographie an Silicagel und anschließende Kristallisation der Toluol-Essigester-(9 : l-)Fraktionen aus Methylenchlorid-Äther das reine 3-Oxo-170-hydroxy-17«-methyl-A-nor-B-homo-östr-5(10)-en, das im IR-Spektrum Banden unter anderem bei 2,75, 5,94, 6,15, 7,25 und 11.90 und 12,13 μ aufweist. UV-Spektrum; Λ,,,,,χ = 245ιιιμ (ε= 14 900). Der verwendete Ausgangsstoff kann /.B. aus dem bekannten 3,3,17,17-Bis-äthylendioxy-b/i-acctoxy-östr-5(10)-en durch partielle Hydrolyse des Ketals in

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17-Stellung, Umsetzen des gebildeten Ketons mit Methanol, Hydrierung der gebildeten Dreifachbindung

Methylmagnesiumbromid in Äther Epoxidierung der in Position 5, 6 und Hydrolyse des Ketals in 3-Stellung.

/^'"!-Doppelbindung mit z. B. Metachlorperbenzolsäu- gewonnen werden. Die Verbindung wird vorteilhaft

re, Oxydation der 6jS-Hydroxygruppe mittels Chrom- ohne eine besondere Reinigung der Ringschluß-Reak-

säure in Pyridin, Reaktion mit Tosylhydrazin in 5 tion unterworfen.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer 3-Oxo-A-nor-B-homo-östr-5(10)-enen. dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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