DE2212548A1 - Neue Steroide - Google Patents

Description

Dr.lng. Ä.Tc

Di. ituiu U-ior«

PAIENfANWAkIl

\ 5.

RAN 4104/107

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,¹ Basel/Schweiz

Neue Steroide

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroide der Formel

in der X, und X_? unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom*, R₁₇ Wasserstoff, nieder Alkyl, Cycloalkyl oder Acyl; R_p Wasser-

209839/1247

22125A8

³" 5

stoff; R \Hydroxy oder 3-Hydroxy-ß- und Acyl-,

nieder-Alkyl-, Aryl- nieder-Alkyl·- und Cycloalkyl-Derivate davon, 3-Keto-, jJ-¹^ ² ^⁶

Rp und R^ zusammen mit dem C-Atom 2 des Steroidrings einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring in dem ein Heteroatom an das C-Atom 3 gebunden ist, und A - und A ' -Dehydro-

derivate davon; R„ Wasserstoff und, wenn R_, 4 ' l k ■ ? 5-Keto-Ä~ oder 5-Keto-A- darstellt, Wasserstoff, Acylthio, nieder Alkylthio oder Mercapto bedeuten.

Der hier und im folgenden verwendete Ausdruck "Acylgruppe" bezieht sich auf den Säurerest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren mit bis zu 20 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Cyclohexancarbonsäure, Oelsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Citronensäure und Benzoesäure.

Der Ausdruck "Alkoxygruppe" umfasst aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatisch^ Gruppen mit bis zu 20 C-Atomen. Beispiele solcher Alkoxygruppen sind Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Butoxy, Tertiärbutoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Benzyloxy. Unter "Alkylgruppen" sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen ohne Mehrfachbindung mit bis zu 20 C-Atomen zu verstehen; der Ausdruck "Cycloalkylgruppe" bezeichnet einen gesättigten Kohlenwasserstoff mit mindestens einem carbocyclischen Ring, der 3-8 C-Atome, enthält.. Der Ausdruck ''nieder" wird verwendet, um Gruppen mit bis zu 8-C-Atomen zu bezeichnen. Der Ausdruck "hefcerOaroinai.löcher Ring" umfasst Ringsysterne von

209839/1247

aromatischem Charakter, bei denen mindestens ein Glied im Ring kein C-Atom ist.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen beide Reste X, und Xp Wasserstoff oder Fluor bedeuten*, R₇ Acetyl, Propionyl, Methyl,Aethyl oder Propyl*,

'

R_ Wasserstoff % R_ Wasserstoff und R., J-Keto, 3-Keto~Ä- ( 4 d > .

oder 3-K.eto-A- und R und R., zusammen mit dem C-Atom 2 des Steroidrings einen wie oben definierten heteroaromatischen Ring,insbesondere einen Isoxazolring^darstellen.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man

a) eine Methylen-oder Halomethylengruppe an die 16,17-Doppelbindung eines Steroids der Formel

OR'

II

worin R₀ Wasserstoff·, R' J-Hydroxyl, J-HydroxyI-A-2 5

und Acyl·; nieder Alkyl-; Aryl- nieder-Alkyl- und Cycloalkyl—Derivate davon; R_p und R' -zusammen mit dem C-Atom 2 des Steroidrings einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, ' bei dem ein Heteroatom an das C-Atom 5 geknüpft ist und R-'₁₇ Acyl, nieder Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten, addiert oder

209839/1247

b) ein Steroid der Formel

HOHC

III

in der B.\„ X_n und X_ die obige Bedeutung haben und R^fl 3-Keto, >Keto-A- oder 3-Keto-A- '" darstellt

mit Hydrazin oder Hydroxylamin umsetzt oder

c) eine Aether-oder Esterbindung in 5~^und/oder 17-Stellung eines Steroids der Formel

Ia

in .der R₂, R , ^R'₁₇> X₁ «nd X₂ ^{die obi}&^e Bedeutung

haben,

spaltet oder
d) die 3-Hydroxygruppe eines Steroids der Formel

209839/1247

Ib

in .der X., X_ und R₁₇ die obige Bedeutung haben zu einer 3-Ketogruppe oxidiert, oder e) eine Hydroxygruppe in einem Steroid der Formel Ig

Ic

in der X-, X₃, R«, R-, und R₁₇ die obige Bedeutung haben und mindestens eine Hydroxygruppe in 3- oder 17-Stellungen anwesend ist

acyliert oder alkyliert oder

f) ein Steroid der Formel Id

209839/1247

- β

Id

in der R-, ₇* X-, und X die obige Bedeutung haben in mindestens einer der Stellungen 1(2),4(5)und 6(7)
dehydriert oder
g) ein Steroid der Formel

Ie

in der X , X und R die obige Bedeutung haben und die 1,2 Doppelbindung fakultativ ist
mit Schwefelwasserstoff» einem niederen Alkythlol oder
einem S-Metallsalz einer Monothiocarbonsaure umsetzt oder

h) die Aoylthiogruppe in einem Steroid der Formel

209839/1247

If

S Acyl

in der X, , X_p und R₁₇ die obige Bedeutung haben und die 1,2-Doppelbindung fakultativ ist

hydrolysiert oder ·

i) die 1(2) Doppelbindung in einem Steroid der Formel

Ig

in der X.., Xp und R₁₇ die obige Bedeutung haben und eine oder beide der punktiert gezeichneten Doppelbindungen anwesend sind

selektiv hydriert.

Verbindungen der Formel II können aus leicht zu-209839/12 47

gänglichen j5~Hydroxy~17-Ketosteroiden . (im folgenden' als Hydroxyketone bezeichnet) z.B. Isoandrosteron^ J>-Hydroxy-androst-5-en-17-on , etc. hergestellt werden. Die . Hydroxyketone können beipielsweise mit einem Enolacylierungsmittel wie z.B. Isopropenylacetat in Gegenwart einer starken Säure,wie einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure,behandelt werden. Dabei wird die Hydroxylgruppe am C-Atom J5 acyliert und das Keton in 17-Stellung in das Enolacylat Übergeführt.

Andererseits kann ein Hydroxyketon in das entsprechende 17,17-Dialkylketal durch Umsetzung mit einem Ketalisierungsmittel, wie einem Trialkylorthoameisensäureester, beispielsweise Trimefchyl- oder Triäthylorthoamelsensäure, in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure übergeführt werden. Eliminierung des Alkohols durch Erhitzen mit einer starken Säure liefert den 17-Enoläther. GewUnschtenfalls kann die J5-Hydroxylgruppe vor der Reaktion in üblicher Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, z.B. Acetanhydrid oder Acetylchlorid in Gegenwart einer Base z.B. Pyridin verestert, oder durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel wie unten beschrieben veräthert werden.

Die Hydroxyketone können in 3-Aether-17-Ketono durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel wie Methyljodid oder Benzylchlorid in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydrids übergeführt werden. Das 17-Keton kann dann in den Enolester mittels eines Acylierungsmlttels, wie oben beschrieben, umgewandelt werden. Es kann wünschenswert sein,zunächst die 17-Ketongruppe durch Uebev-führung in eine konventionell hydrolysiert bare Ketalgruppe zu schützen. Diese Schutzgruppe -kann dann nach Veretherung der 3-Hydroxygruppe entfernt werden.

209839/1247

Die Umwandlung von Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel I gemäss Verfahrensvariante a) kann nach Methoden bewerkstelligt werden, die für die Addition einer Methylen- oder Halomethylengruppe an eine Doppelbindung zur Bildung eines Cyclopropyl- oder HaIocyclopropylkondensierten Ringsystems an sich bekannt sind.

Zur Einführung der Methylengruppe setzt man eine Verbindung der Formel II mit einem reaktiven Dihalomethan wie Dijod- oder Dibromomethan in Gegenwart eines Zinkreagenzes, beispielsweise eines Zinkkupferpaars oder Dialkylzink, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Aether oder Dichlormethan, um. Die Reaktion verläuft stereospezifisch zu Cyclopropa[l6a,17a!-Steroiden der Formel I, in der X, und X_p Wasserstoff sind.

Zur Einführung eines Halocyclopropanrings addiert man an die 16,17-Doppelbindung ein Monohalo- oder Di-» · halocarben das in situ nach einer Anzahl an sich bekannter Verfahren erzeugt werden kann. Beispielsweise kann man Difluorcarben in situ durch Pyrolyse des Natriumsalzes von Chlorodifluoressigsaure, vorzugsweise in einer erwärmten Lösung in einem inerten organischen Aether, beispielsweise in Diäthylenglycoldimethyläther, herstellen. Das auf diese Weise in situ hergestellte Difluorcarben reagiert mit dem Steroid der Formel Il zu einer Verbindung der Formel I, in der X, und Xp Fluor sind.

Verfahren zur Herstellung von Monochlorcarben, Dichlorcarben, Monobromcarben und Dibromcarben sind ebenfalls bekannt. Ein Verfahren besteht darin, dass man diese Cärbene in situ durch Behandlung eines entsprechend substituierten Di- oder Trlhalomethans wie

209839/1247

beispielsweise Chloroform, Bromoform, Methylenchlorid oder Methyleribrömid mit einer starken Base,wie beispielsweise Kaliumtertiärbutylat, behandelt. Eine andere Methode besteht darin, dass man das Carben aus einer entsprechend substituierten Organoquecksilberverbindung wie Phenylquecksilbertrichloromethan hergestellt. Die auf diese Weise hergestellten Carbene reagieren mit dem Steroid der Formel II zu einer Verbindung der Formel I in der ein oder beide Reste X₁ und Xp Chlor oder Brom darstellen.

Die 3-Hydroxymethylensteroide der Formel III ( die in verschiedenen tautomeren Formen existieren) können beispielsweise durch Kondensation einer Verbindung der

4 4 6 Formel Id oder dessen Δ- oder & * -Derivat mit einem Alkylformiat wie Aethylformiat in Gegenwart einer Base , wie einem Metallalkoholat;erhalten werden. Diese Methode wird vorzugsweise angewendet, wenn R₁₇ nieder Alkyl oder Cycloalkyl darstellt. Falls R₁₇ Acyl ist, 1st es vorzuziehen, ein 5-Ketal einer Verbindung der Formel Id mit einem Vilsmeier Reagenz (Phosphoroxychlorid und N,N-Dimethylformamid) zu behandeln und anschliessend die 3-Schutzgruppe unter wässrig-sauren Bedingungen abzuspalten. Die 17-Estergruppe kann gewünschtenfalls wie unten beschrieben abgespalten werden.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Hydrazin liefert in an sich bekannter Weise Androstano [j5,2-c] pyrazole der Formel

209839/1247

Ih

Iu del· R * ₁₇ X. und X_g die obige Bedeutung haben,

4 4 6
und /^ -und fa *— Derivate davon.

Umsetzung von Verbindung der Formel III mit Hydroxylamin in Gegenwart von Säure liefert Androstano [2,3-dJ isoxazole(Formel Ii) und Umsetzung mit Hydroxylamin in Gegenwart von einer Base liefert Androstano [3,2-cj isoxazole(Formel Ij)

209839/1247

in denen R' X₁ und X₀ die obige Bedeutung haben und A-und Δ. '— Derivate davon.

Andere heteroaromatische Systeme,die mit dem Steroidr.ing in 2,3-Stellung kondensiert sind,können nach an sich bekannten Methoden in analoger Weise hergestellt werden. Gewünschtenfalls können die oben angeführten heteroaromatischen Verbindungen,in denen R'-,γ Aoyl ist,in die entsprechenden 17-Hydroxyverbindungen unigewandelt werden.

Gemäss Verfahrensvariante c) wird die Estergruppe am C-Atom 3 des Steroids der Formel Ia selektiv durch Behandlung mit einer wässrigen Base,wie Alkalimetall-

H j-η-CiO. j. Ii ic i/ctJ. xuj.uai U UJIIcXU^-1JjCAj

LUXJfO

Die selektive Hydrolyse kann andererseits auch durch Behandlung in J-Steilung veresterter Verbindungen Ia mit einer verdünnten wässrigen Mineralsäure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure erfolgen. Eine andere Methode zur selektiven Hydrolyse der Estergruppe in 3~ Stellung besteht darin, dass man ein Steroid Ia an eine aktivierte Oberfläche,beispielsweise aktiviertes Aluminiumoxyd, adsorbiert.

209839/1247

Falls sich eine Benzyloxy- oder eine substituierte Benzyloxygruppe in 3-Stellung befindet, kann diese Gruppe unter den üblichen Bedingungen zur Hydroxylgruppe hydrogenolyslert werden, beispielsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators. Falls eine

5
^-Doppelbindung anwesend ist, wird diese natürlich

5 auch reduziert. Wenn R-, eine 3""Acyloxy- oder 3-Acyloxy--Ä- -gruppe und R¹-,γ nieder-Alkyl oder Cycloalkyl darstellt, kann die Estergruppe in 3-Stellung durch Behandlung mit einer wässrigen oder einer alkoholischen Base, wie einem Alkalimetallhydroxid oder carbonat selektiv hydrolysiert werden. Die 3-Estergruppe kann ausserdem selektiv durch Reduktion mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, entfernt werden.

Eine Acyloxygruppe in 3 und/oder 17-Stellung kann durch Behandlung mit einer wässrigen Base oder einer wässrigen Mineralsäure zu dem entsprechenden 17-0I oder 3,17-Diol hydrolysiert werden. Weitere Methoden zur Entfernung solcher Gruppen bestehaadarin, dass man eine Verbindung der Formel Ia mit einer metallorganischen Verbindung und z.B. einer Grignardvcrbindung wie Tertiabutylmagnesiumchlorid behandelt oder mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Eine leicht hydrolysierbare Alkylgruppe wie Tertiabutylgruppen kann unter sauren oder basischen Bedingungen hydrolysiert werden.

Die Oxidation einer Verbindung der Formel Ib (Verfahrensvariante D) kann mit den geläufigen Oxidationsmitteln wie z.B. Chromtrioxyd, Kallurndlchromat, Kaliumpermanganat .usw. durchgeführt werden. Ein bevorzugtes Oxidationsmittel ist Jones' Reagenz (Chromtrioxyd-Schwefelsäure). Die Oxidation mit Chromtrioxyd-Pyrjidin isfc besonders bevorzugt, wenn R₁₇ nieder-Alkyl oder Cycloalkyl ist.

209839/1247

Die j5-Hydr oxy gruppe in einer Verbindung der Formel Id in der R₁₇. Wasserstoff ist, kann mit milden Oxidationsmitteln wie Cyolohexylcarbodiimid-Dimethylsulfoxid selektiv oxidiert werden. Die Acylierung oder Alkylierung einer freien Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel Ic kann in an sioh bekannter Weise bewerkstelligt werden.

Doppelbindungen können in 1(2) und/oder 4(5) und/oder 6(7)-Stellung in an sich bekannter Weise mit Dehydrierungsmitteln wie z.B. DDQ(2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon) eingeführt werden. Eine £ -Doppelbindung kann

4 6
in Gegenwart einer ^ - oder Δ -Doppelbindung selektiv mittels eines löslichen Hydrierkatalisators wie Tris(;fcriphenylphosphin)rhodiunichlorid in Gegenwart von Wasserstoff

4 6 14 6 reduziert werden. ^¹ - oder Δ * ' -J-Ketosteroide können mit -Uucleophilen Reagenzien, beispielsweise mit S-Me tall salzen von Monothiocarbonsäuren, mit nieder-Alkylthiolen oder Schwefelwasserstoff zu Verbindungen mit einer 7-Acylthio, nieder-Alkylthio oder Mercaptogruppe umgesetzt werden. 7-Mereaptosteroide können durch Hydrolyse der entsprechenden 7-Acylthiosteroide hergestellt werden.

Die Verbindungen der Forme1 I besitzen hormonale Eigenschaften. Sie weisen insbesondere einen hohen Grad an änaboler und androgener Aktivität auf. Viele Verbindungen der Formel I zeigen eine solche Differenzierung in der anabolen und androgenen Aktivität, dass sie insbesondere als anabole Mittel nützlich sind. Die Verbindungen der Formel I können oral oder parenteral verabreicht werden. Eine ungefähre tägliche Dosis an einer Verbindung der Formel I für den Erwachsenen beträgt etwa 2-20 mg.

209839/1247

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Vervrendung finden, Vielehe sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees,Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabillsierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch viertvolle Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,9 g Kupfer- (H)- acetat-Monohydrat in 290 ml Essigsäure wurde unter Erhitzen auf dem Dampfbad mit 193 S granuliertem (20 mesh) Zink versetzt. Das Gemisch wurde 4 Minuten gerührt und die Flüssigkeit abgesaugt. Der Rückstand wurde mit 290 ml heisser Essigsäure und Jmal mit 290 ml zimmerwarmem Aether gewaschen. Das resultierende Zinkkupferpaar wurde mit 290 ml Aether bedeckt, sodann wurde unter Rühren eine Lösung von 230,8 g 5a-Androst-l6-en-3ß,l'7ß-diol-diacetat, I63 ml ( 5^0 g) Diiodmethan und.580 ml Dichlormethan im langsamen Strom zugegeben. Das Reaktionsgemjfech .wurde unter Rühren über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die organische Phase und zwei

Dichlormethan -Waschlösungen des Metalls wurden mit Eis und etwas IN Salzsäure ausgeschüttelt. Die organische Phase und zwei Dichlormethan -Waschlösungen der wässrigen Phase wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand lieferte n.ajph. Urjikristalli sation aus Di chi or- ·

/1247

methan-Aether 164 g(6£#) 3'H-Cyclopropa [16a, 17a] 5a-Androsta-5ßil7ß-diol diacetat vom Schmelzpunkt 185-188°. [α]?^.= + 25,26° (Chloroform, c = 1,20).

Eine Lösung von 50 S des im Beispiel 1 hergestellten Diaoetats in 500 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren im Verlauf von 40 Minuten zu einer Aufschlämmung von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Aether gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und vorsichtig mit gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt,bis die graue Farbe verschwunden und die abgetrennte anorganisch-wassrige Schicht ganz zähflüssig war. Die organische Schicht und eine Totrahydofuran-Waschlösung des wässrigen Rückstands wurden vereinigt, getrocknet und teilweise eingeengt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit etwas Aether verdünnt urü.filtriert und lieferte 35,4 g (90#) 3'H-Cyclopropa-[l6a,17a]5a-Androsta-3ß,17ß-diol in Form farbloser Kristalle, deren Schmelzpunkt variierte. Dünnschicht-Chromatographie mit 10$ Methanol in Chloroform oder 15/6- Aethylacetat in Benzol zeigte das Vorliegen eines homogenen Materials an_e Mrf - + 10,49° (Tetrahydrofuran, c = 1,202).

Beispiel 3

Zu 625 g benzol feuchtem Aluminiumoxyd (aktiviert, zur Chromatographie, 80-200 mesh) wurde eine Lösung von 25 6 des im Beispiel 1 hergestellten Diacetats in möglichst wenig Benzol gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde gut gemischt und das überschüssige Benzol im Stickst off ,strom abgedampft. Das Aluminiumoxyd wurde

209839/1247

erneut, gut gemischt und bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach 24 Tagen wurde das Aluminiuraoxyd auf eine Säule von 450 g benzolfeuchtem Aluminiumoxyd gegeben. Elution mit 50$ Aether in Dichlormethan und Aether lieferte 7,78 g kristallines Material. Umkristallisation aus Methanol Wasser lieferte 2,617 g ^'H-Cyclopropa [ΐβα,17α]5α-Androstan-3ß,17ß-diol 17-acetat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt l42,5~l44,5°. Weitere Umkristallisation aus Aether lieferte eine Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 145,5-146,5°. E«3ß⁵°= + 13*57 (Chloroform, c =1,157).

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 50 g des im Beispiel 1 hergestellten Diacetats in 500 ml Tetrahydrofuran wurden.. 500 ml Methanol und 10 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt und der Reaktionsverlauf mittels Dünnschicht-Chromatographie verfolgt. Nach 7 Stunden schien die Menge des Reaktionsproduktes ein Maximum erreicht zu haben. Darauf wurden 11 ml Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml V/asser verdünnt und das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und der Niederschlag filtriert,mit Wasser gewaschen und trocken gesaugt. Der feste Rückstand wurde mehrmals mit Di chlorine than gewaschen, die Waschlöcungen wurden vereinigt und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Benzol gelöst und an 230 g Silicagel adsorbiert. Elution mit 10 bis 30$ Aether in Dichlormethan lieferte Fraktionen., die das gewünschte Produkt enthielten. Umkristallisation aus Dichlormethan-Methanol lieferte 12,39g

vom Schmelzpunkt 138-142°.

209839/1247

Beispiel 5

Ein Gemisch von 98 g 5oc - Androstan-J5ß-ol~17"-on~ Aethylenketal, 21 g einer 50^-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 1 IDimethylsulfoxid vmrde bei Raumtemperatur j50 Minuten gerührt. Daraufhin wurden 65 ml Benzylchlorid zugesetzt, das Reaktionsgemisch wurde Über Nacht gerührt und dann in 6 1 Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag vmrde abfiltriert und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde getrocknet, konzentriert und der Rückstand aus Dichlormethan-Aether umkristallisiert. Man erhielt 95,6 g (77$) 3ß-Benzyloxy-5a-androstan-17~on-äthylenketal vom Schmelzpunkt 155ί5-155*5°· Weitere Umkrlstallisation aus Di chlorine than-Acetal lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 151,5-153,5°. 1^)^°= - 15,4 (Chloroform, c= 1,08).

Beispiel 6

Ein Gemisch von 102,2 g des gemäss Beispiel 5 hergestellten Benzyläthers, .1200 ml Methanol und 600 ml Dichlormethan wurden auf dem Dampfbad zum Sieden erhitzt und mit 120 ml J5N Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weiter erhitzt und wurde innerhalb 3 Minuten homogen. Nach insgesamt 19 Minuten wurde das Dichlormethan unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet und lieferte 91,2 g (100$) 3ß-Benzyloxy~5a-androstan-17-on vom Schmelzpunkt 150,5-155,5°. Ein Analysenpräparat wurde durch Umkristallisation aus Dichlormethan-Methanol erhalten. Schmelzpunkt 151,5-154°. [a]jp = 68,9° (Chloroform, c = 1,04).

209839/12A7

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 91,2 g des in Beispiel 6 hergestellten Benzylatherketons in 750 ml Bensol und 550 ml Isopropenylacetat wurde eine Lösung von 0,85 ml konzentrierter Schwefelsäure in 85 ml Isopropenylacetat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden erhitzt . wobei man 300 ml Lösungsmittel abdestillieren Hess, Danach wurden 500 ml Benzol zugesetzt,von denen im Verlauf von 24 Stunden nochmals 400 ml abdestilliert wurden« Der Rückstand wurde nach Abkühlen auf Zimmertemperatur mit Dichlormethan über 30 g Aluminiumoxyd nitriert. Das nach Einengen des Eluats erhaltene hellgelbe viskose OeI wurde in Hexan gelöst und an 600 g Silicagel adsorbiert.Elution mit 50 und 75$ Benzol in Hexan lieferte Fraktionen,aus denen nach Kristallisation aus Pentan 46 g (44$) 3ß-Benzyloxy-5a-androst~l6-en-17-olacetat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 100-104° erhalten wurden. Durch Umkristallisation aus Aether-Rntan wurde ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 100-102° erhalten. [a]S⁵ = + 23,3° (Chloroform, c = 0,93¹O.

Beispiel 8

Zu einem Zink-Kupfer-Paar, dass wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 9*8 g granuliertem Zink hergestellt wurde, wurden 30 ml Aether und im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 6,4 g des gernäss in Beispiel 7 hergestellten Benzyläther-Enolacetats in 60 ml Dichlormethan und 8,43 ml Diiodmethan gegeben. Das Reaktion«-- gemisch wurde über Nacht unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, sodann auf. Zimmertemperatur abgekühlt und mit 100 ml gesättigter AmmonchloridlÖsung gewaschen. Die Waschlösung

209839/1247

wurde mit Di chlorine than extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Pentan gelöst und an 50 g Silicagel adsorbiert. Elution mit Hexan lieferte wenig polares Material, Elution mit Bensol sodann das gewünschte Produkt. Kristallisation aus Aether-Pentan lieferte 1,67 g (25$) 3ß~Benzyloxy-3'H-cyclopropa [l6a, 170J5ß~androstan-17ß-ol-acetat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 111,5-113,5°. Umkristallisation aus Pentan liefert ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 113,5-115,5°. (a]p⁵ = +11,9 g (Chloroform, c =0,973).

Beispiel 9

12,4 g des in Beispiel 8 hergestellten Cyclopropa-Sterolds, 40 ml Dichlormethan, 1 1 Methanol und 1,13 S eines lofo Palladium· Kohle-katalysators wurde bei Zimmertemperatur und Normaldruck unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Innerhalb 30 Minuten wurden 0,03 Mol Wasserstoff aufgenommen. Konzentrierung der Katalysatorfreien Lösung lieferte einen farblosen kristallinen Rückstand, der nach Umkris'tallisation aus Methanol 7,77 g (79$) 3'H-Cyclopropa [1.6ot,17a]5a-androstan-3ß,17ß-diol 17-acetat, Schmelzpunkt 14-2,5-145,5° lieferte.

Beispiel 10

Eine Lösung von 11,39 g des in Beispiel 9 hergestellten Cyclopropa-Steroids in 500 ml Aceton wurde auf 3° gekühlt und tropfenweise mit Jones' Reagenz (l4,5ml) versetzt bis eine Orangefärbung bestehen blieb. Das überschüssige Jones' Reagenz wurde durch Zusatz von Isopropanol zerstört und das Reaktionsgemisch über sin Filterhilfsmittel filtriert. Das Filter, wurde mehrmals

209839/1247

mit Aceton gewaschen und das Filtrat und die vereinigten Waschlösungen mit etwas festem Natriumbicarbonat und Natriumsulfat versetzt. Die Lösung wurde erneut durch .ein Filterhilfsmittel filtriert und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan-Aether-Hexan urakristallisiert und lieferte 9,2g (81$) 3'H-Cyelopropa [I6a,17a]5ci-androstan~17ß-ol~j5-on-acetat ⁱⁿ Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt l63,5"l67°· Weitere Umkristallisation aus Aether-Hexan lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 165,5-167°. [a]"Z = + 35,61° (Chloroform, c = 1,177).

Zu einer Lösimg von 7>28 g des gemäss Beispiel

2 hergestellten Androstans in 56 ml Dimethylsulfoxid, 36 ml Benzol und 1,92 ml Pyridin wurden 0,96 ml Trifluoressigsäure und anschliessend eine Lösung von 14,85 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 600 ml Aether versetzt. Sodann wurde eine Lösung von 6,5 g Oxalsäure in 60 ml Methanol zugegeben, das Gemisch j50 Minuten lang kräftig gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde. mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und schonend eingeengt. Der Rückstand -wurde mit 60 ml Pyr-idin und jQ rnl Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und danach in

3 1 Eiswasser gegossen. Der ölige Niederschlag wurde über ein Filterhilfsmittel abfiltriert und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde getrocknet und konzentriert und der Rückstand mit Benzol auf eine Silicagelsäule gegeben. Elution mit Hexan-Benzol-Gemischen und mit Benzol lieferte wenig polare Stoffe; Elution mit '% Aether

209839/1247

in Benzol lieferte 3'H-Cyclopropa [l6a,17cc]5a-aidrostan-17ßol-3-on-*acetat. Ausbeute nach Urnkristallisation aus Dichiorraethanhexan: 2g.

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 29,6 g des in Beispiel 2 hergestellten Androstandlols in 225 ml Pyridin wurden 225 ml Propionsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgeinisch. wurde bei Zimmertemperatur 3 Tage gerührt,sodann in 5 1 Eiswasser gegossen und abfiltriert. Der Niederschlag wurde in Dichlormethan gelöst, die Lösung 3 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und über 45 g Silicagel filtriert. Das Eluat wurde konzentriert und der Rückstand aus Dichloirnethan-Aether-Pentan umkristallisiert. Man erhielt 29,1 g(72#) 3'H-Cyclopropa [ΐ6α,17α]5α-androstan-3ß>17ß-<33ol-dipropionat vom Schmelzpunkt 154,5-157,5°. [a]^⁵ =.+4,79° (Chloroform, c = 1,02).

Beispiel 13

Eine Lösung von 29>1 g des im Beispiel 12 hergestellten Dipropionats in 291 ml Tetrahydrofuran, 291 ml Methanol und 5*82 ml konzentrierter Salzsäure wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur und 5 Tage im Kühlsehrank stehen gelassen. Das Realctioncgcmiach wurde durch Zusatz von 6,2 ml Pyridin neutralisiert, auf 100 ml unter vermindertem Druck eingeengt, mit 1 1 V/asser verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde an der Luft getrocknet, in Benzol gelöst und an Florisil adsorbiert. Elution mit 2% Aether in Dichlormethan lieferte Fraktionen,die das gewünschte Produkt enthielten. Diese Fraktionen wurden vereinigt und aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 5,68 g (23$) 3'H-Cyclopropa [1βα,17α]5α-a.ndrostan-3ß,17ß~diol 17-propionat in Form farbloser

209839/1247

221254

Kristalle vom Schmelzpunkt 180-182°. . [a]p⁵= +14,21° (Chloroform, c =0,9638).

Beispiel 14

Eine Lösung von 5,3 g des im Beispiel I3 erhaltenen Propionats in 265 ml Aceton und 35 ml Tetrahydrofuran wurde bei 2° tropfenweise mit 5,9 ml Jones¹ Reagenz versetzt. Danach wurden 3 ml Isopropanol zugesetzt, der anorganische Niederschlag abfiltriert, die Lösung mit wenig Natriumbicarbonat behandelt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand aus Aether kristallisiert. Man erhielt 2,88 g (55$) 3'H-Cyclopropa [ΐβα_;17α]5α-androstan-17ß-ol-3-on-propionat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 130,5-133,5°. [a]^⁵ = +36,0° (Chloroform, c = 0,934).

Beispiel 15

Eine Lösung von 5,16 g des in Beispiel 10 hergestellten Ketoacetats in 80 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Wasser und 3*1 ml konzentrierter Salzsäure wurde l6 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde in 1 1 Eiswasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert und in Dichiormethan gelöst. Die Lösung wurdo mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der kristalline Rückstand wurde-aus Dichiormethan-Aether umkristallisiert und lieferte 2,257 g 3'H-Cyclopropa fl6a,17a]5a-androstan-17ß-ol-3-on,das sich bei der DUnnfBhiehtChromatographie mit 15 $ Aethylacetat in Benzol als homogen erwies. Dieses Material wurde in 23 ml Pyridin gelöst und die Lösung mit 23 ml Propionsäureanhydrid versetzt, Nach 3 tägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung in 500 ml Wasser gegossen, der Niederschlag

209839/1247

abfiltriert und in Aether gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand lieferte nach Umkristallisation aus Aetherpentan und schliesslich aus Aether 0,89 S 3'H-Cyclopropa [ΐοα, 17a]5tf~^androstan-17ß-ol--3-on Propionat vom Schmelzpunkt 129,5-132,5°.

Beispiel 16

Ein Gemisch von 3*01 g 3'H-Cyclopropa [ΐ6α,17α] 5a-androstan-17ß-ol~3~on-acetat, J50 ml p~Toluolsiilfonsäure und 6 ml Aethylenglykol in 200 ml Benaol wurde unter Rückfluss 45 Minuten erhitzt wobei das bei der Reaktion entstehende Wasser azeotrop abdestilliert wurde. Die gekühlte Lösung wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der farblose,kristalline Rückstand wurde aus Dichlcrmethan-Aether-Hexan umkristallisiert und lieferte 2,94 g jj'H-Cyclopropa [ΐ6α,17α]5α-androstan-17ß-ol-3-on-acetat 3,3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 158,5-160,5° und 0,29 g der gleichen Substanz vom Schmelzpunkt 155,5-158,5°» Bin durch Umkristallisation aus Aether-Hexah erhaltenes Analysenmuster schmolz "bei 159,5-160,5°. fa]p⁵ = +16,82° (Chloroform, c= 0,9896).

Beispiel 17

Zu einem Gemisch von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid und 25 ml Aether wurde eine Lösung von 1 g des im Beispiel 16 hergestellten Aethylenketais in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, gekühlt,mit Dichlormethan verdünnt und mit überschüssiger Natriumsulfatlösung behandelt. Die organische Fhase wurde wiederholt mit* Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert und liefert 8J5O rag

209839/1247

rohes 3^fH-Cyclopropa [l6a,17oc]5<x-androstan-17ß-ol-3-on 3,3-&-bhylenketal. Diese Substanz wurde in 8 ml Pyridin gelöst und die Lösung mit 8 ml Propionsäureanhydrid versetzt. Nach 4-tägigem Stehen "bei Raumtemperatur wurde die Lösung in 200 ml Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und in Dlchlormethan gelöst. Die Lösung wurde getrocknet und konzentriert und lieferte 1,11 g rohes 3¹H- . Cyclopropa [l6a.l7a]5oi-^androstan-17ß-ol-3-on-propionat 3,3-äthylenketal. Diese Substanz wurde, in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit 15 ml 3N Perchlorsäure versetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 2,25 Stunden gerührt und dann in 200 ml Wasser gegossen, das 3*8 g Natrlumbicarbonat enthielt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Dichlormethan gelöst, die Lösung wurde getrocknet und konzentriert und lieferte 786 ml rohes 3'H-Cyclopropa~[l6a,17aj5a-androstan-17ß-ol-3-onpropionat in Form gelber ,öliger Kristalle. Die Reinigung dieses Materials lieferte ein Produkt vom Schmelzpunkt 129,5-132,5°.

Beispiel 1.8

Zu einer Lösung von 20 g 5a-Androst-l6-en-3ß» 17ß-diol-diacetat in 340 ml getrocknetem Diäthylenglykoldimethyläther wurde unter kräftigem Rühren und Erhitzen zum Rückfluss eine Lösung von 65 S Natrium-Chlordifluoracetat in 320 ml Diäthylenglyköl-dimethylather im Verlaufe von 30 Minuten gegeben. Die Lösung vrurde weitere 5 Minuten zum Rückfluss erhitzt, sodann wurden im Verlau-f von 15 Minuten unter vermindertem Druck 200 ml Lösungsmittel abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad gekühlt und in 31 Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde getrocknet,über Silicagel filtriert

209839/1247.

und eingeengt,wobei ein spontan kristallisierendes OeI erhalten wurde. Umkr is tall is at ion aus Di chlorine than-Aether-Hexan lieferte 18,8 g (83$) 3',3'-Dlfluor~3^fH-cyclopropa-[l6a,17«]5a~ <'^!-ndrostan~3ß--17ß-^diol-diacetat in Form farbloser Kristalle (17*1 g vom Schmelzpunkt 155,5-158,5° und 1,7 S vom Schmelzpunkt 151,5-157,5°). Weitere Umkristallisation aus Aether-Hexan liefert ein Analyeenpräparat vom Schmelzpunkt 157*5-159°· [α]ψ - -10,37° (chloroform, c = 1,273).

Beispiel 19

Zu einer Lösung von 15*6 g des in Beispiel 3.8 hergestellten Difluorcyclopropasteroids In 75 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran wurden 1,5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und nach 3*3 Stunden in 1 liter Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Dichlormetnan gelöst. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft und lieferte rohes 3¹,3^f-Difluor-3'H-cyclopropa[l6a,17a]5a-androstan-3ß-17ß-aiol"17-&-cetat. Eine gereinigte Probe dieses Materials zeigte einen Schmelzpunkt von 146-152°. Das Rohprodukt wurde mit 1,7 ml Jones¹ Reagenz in 75 ml Aceton oxidiert. Nach Zusatz von etwas Isopropanol wurde das Reaktionsgemisch über ein Filterhilfsmittel f 1ItI-IeX-O und mil Wassexverdünnt. Die organischen Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Suspension filtriert. Der Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und die Lösung getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisation aus Dichlormethan-Aether wurden 0,6 g (43#) 3^!,3^f-Difluor-3'H-cyclopropa[l6a,17aJ5a-androstan-17ß-ol-3-on-acetat vom Schmelzpunkt 196-198° erhalten. [a]^⁵ = +15,05° (Chloroform, c = 1,083).

209839/1247

Beispiel 20

Ein Gemisch von 3 S des gemäss Beispiel IO hergestellten Cyclopropasteroids und 4,08 g Dichlbrdicyanobenzochinon (DDQ) in 90 ml Dioxan wurde 2,75 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurdo filtriert, der Feststoff (2,3-Dichlor-5,6--dieyano~hyaro~ chinon) mit Dioxan gewaschen und die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck konzentriert. Der gummiartige Rückstand wurde in Dichlormethan- gelöst und an 200 g Silicagel adsorbiert. Die Steroide wurden mit Aether und 20 % Aethylacetat in Aether eluiert und erneut an 100 g Silicagel aus Dichlormettuinlösung adsorbiert. Mit 5^> Aether in Dichlormethan oder weniger polaren Lösungsmitteln wurde praktisch nichts eluiert« Mit 250 ml ^rl% Aether in Dichormethan wurde 17ß-Hydroxy-2'H-cyolopropa [l6a,17a]5a-androstan-l-en~3-on-acetat eluiert, das beim Einengen kristallisierte, !!!«kristallisation aus Dichlormethan-Aether-Hexan und schliesslich aus Aether lieferte 0,702 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 187-188°. (α]^⁵ = +57>06° (Chloroform/ c =1.076).

Weitere Elution mit 10,12,15 und 17$ Aether in Dichlormethan lieferten Fraktionen mit 17ß-Hydroxy-3'H-cyclopropa(l6a,17a 3 5a~a.ndrosta-l,4-aien-;3«-ori.-.acetat. Umkristallisatioii aus Dichlormethan-Aether lieferte 0,867 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 218,5-220,5°. [ct]p⁵ = + 54,78° (Chloroform/ c = 0,9766).

Beispiel 21

Ein Gemisch von 3,4j5g 17ß-Hydroxy~3'H-cyclopropa~ [l6a,17a]~androsta-l,4-aien-3«-one-ace-tat, 3,43 g Tris-(triphenylphosphin )rhodiumohlorid, 5^0 ml Benzo] und

209839/12A7

60 ml Aethanol wurde unter Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck gesehubtelt. Nach 3,75 Stunden verminderte sich die V/asserstoffaufnaiirae beträchtlich und die Hydrierung wurde beendet. Insgesamt wurden 225 rol aufgenommen, (theoretisch 243ml).Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst und über eine Aluminiumoxidsäule filtriert. Durch Einengen des Filtrates wurden rote Kristalle erhalten, die, aus Dichlorrnethan-Aether umkristallisiert, ein Gemisch von heilgelben Kristallen und rotem Feststoff lieferten. Verreiben mit Dichlormethan löste nur die gelben Kristalle« Der rote Feststoff wurde verworfen. Die Dichlormethanlösung wurde eingeengt unü der Rückstand aus Di chlorine than -Aether umkristallisiert. Man erhielt 2,89 g 17β-Hydroxyj'H-cyclopropa-[loct,17cx] androst-^i-en-J-on -aeetat, Schmelzpunkt 207-210°. (Analysenpräparat 211-214°). [aj^⁵ « +112,79° (Chloroform, c = 1,032).

Beispiel 22

Ueber eine Lösung von 1,47 g des in Beispiel 21 hergestellten konjugierten Ketons'in 6θ ml Dioxan und eine Lösung von 0,976 g DDQ in 60 ml Dioxan wurde einige Sekunden lang Chlorwasserstoff geleitet. Die beiden Lösungen wurden gemischt und gerührt wobei 2 Minuten lang OhT ofwa:«?JiRT¹Rt".off Über ihre Oberfläche geleitet wurde« Danach wurde noch 5 Minuten gerührt. Der Niederschlag (2,3-Dicyano-5,6-dichlor-hydrochinon)wurde abfiltriert; das Piltrat in 1 1 Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde über eine kurze Kolonne mit Aluminiumoxid gegeben und konzentriert. Das erhaltene OeI wurde aus Aether-Hexan und Dichlormethan-Aether-Hexan kristallisiert. Man· erhielt 0,818 g (5ύ%) reines 17ß-Hydroxy-3^tH-cyclopropa [l6a,17a]androcta-''-i,6-dien-3""on~acetat. Schmelzpunkt

209839/1247

149-152°. [α]ψ = +56,9° (Chloroform, c = 1,07).

Beispiel

Eine Lösung von 594 mg des in Beispiel 22 hergestellten Dienons in 6 ml Dioxan wurde mit 1,5 ml Aetkylmercaptan und 180 rag Natriummethoxidversetzt. Das heterogene Gemisch wurde 7 Tage bei Raumtemperatur' gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wurde im Luftstrom konzentriert und das erhaltene OeI in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde über ein Filterhilfsmittel filtriert und konzentriert. Der Rückstand lieferte nach Kristallisation aus Aether und Dichlormethän-Aether 304 mg (43$) 7a-Aethylthio-17ß-hydroxy-3'H-cyclopropa [l6a,17a]-androst-4-en-3~oii-acetat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 199-202,5°. Ein Analysenpräparat zeigt einen Schmelzpunkt von 200-208°. ί«]^⁵ = -3*2° (Chloroform, c = 0,69).

Beispiel 24

Eine warme Lösung von 100 g 5a>Androstan-3ß~ol~ 17-on-acetat in 500 ml Methanol und 100 ml Orthoameisensäuretrimethylester wurde mit 1,0 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wurde einige Minuten umgeschwenkt bis sie sich vollständig verfestigt hatte und dann 10 Minuten stehengelassen. Nach Zusatz von 10 ml Pyridin wurde das Reaktionsgemisch gerührt, gekühlt und filtriert. Der farblose Feststoff wurde mit Methanol, das wenig. Pyridin enthielt gewaschen und lieferte rohes 17,17-Dimethoxy-5a-androstan-3ß~ol-acetat vom Schmelzpunkt 115-125°. Nach Umkristallisation aus Dichlormethan und Methanol mit etwas Pyridin wurden 89*6 S mit einem Schmelzpunkt von l44-l49° erhalten. Ein Analysenpräparat

209839/1247.

schmolz bei 148-151°. [α]^⁵ « 1,03 (Chloroform, c=O,97O).

Beispiel 2 g

Aus einem Gemisch von 3 1 Toluole 1 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 0,426 ml Pyridin wurden 200 ml Lösungsmittel abdestilliert. Die Lösung wurde etwas abgekühlt und mit 89*6 g des in Beispiel 24 hergestellten Dirnethylketals versetzt. Das Realctionsgemisch wurde dann um weitere li/2 Stunden erhitzt wobei 4θΟ ml Lösungsmittel abdestilliert wurden. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch etwas abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei rohes 17-Methoxy-5a-androstl6-en-3ß-ol-acetat als hellgelber Peststoff zurückblieb.

Eine Lösung von 2,4 g Kupfer-(II)-acetat-monohydrat in 400 ml Essigsäure wurde auf dem Dampfbad erhitzt und mit l60 g granuliertem Zink (20 mesh.) versetzt. Das Gemisch wurde 3 Minuten gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde einmal mit 400 ml heisser Essigsäure und 3mal mit zimmerwarmem Aether gewaschen. Das erhaltene Zink-Kupfer-Paar wurde mit 100 ml Aether bedeckt, sodann wurde eine Lösung des oben dargestellten rohen Enoläthers in 150 ml Diiodmethan und 250 ml Dichlormethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren über Nacht zurr. Rückfluss erhitzt, danach gekühlt und auf Eis gegossen. Die untere wässrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol, Dichlormethan-Methanol und schliesslich aus Aether-Hexan umkristallisiert und lieferte 10,4 g 17ß-Methoxy-3'H-cyclopropa-[Ι6α,17α] 5a-androstan-j5ß-olacetat in Form farbloser Krsitalle vom Schmelzpunkt 127-130°. Die vereinigten Mutterlaugen wurden an Silicagel chromatographiert. Elution mit Hexan und 20-50^ Benaol

209839/1247

in Hexan lieferte 27,1 g weiteres Material vom Schmelzpunkt 124-129,5· Das Analysenpräparat schmolz bei 127-130°. fcc]^⁵ = +19,^4 (Chloroform, c =0,9004).

Beispiel 2.6

Ein Gemisch von 29,lg des in Beispiel 25 hergestellten Cyclopropasteroids, 29,1 g Kaliumbicarbonat, 1200 ml Methanol und 300 ml V/asser wurde 1 l/2 Stunden zum RUckfluss erhitzt. Das Methanol wurde unter ver- . mindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde in Dichiormethan gelöst, die Lösung getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Dichlormethan-Aether kristallisiert und lieferte 21,25g(83<) 17β-Methoxy-3'H-cyclopropa-[l6a,17a]5a~s-ndrostan-3ß-ol in Form "farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 190-194°. Das Analysenpräparat schmolz bei 194,5-196,5°. [a]Jp = + 30,32° (Chloroform, c = 1,151).

Beispiel 27

Zu einer Lösung von 92,5 ml Pyridin in 2,75 1 Dichlormethan wurde nach und nach 40,4 g Chromtrioxid und sodann eine Lösung von 23·1 g des in Beispiel'26 hergestellten 3-01s/^00 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und über' eine kurze Florisilsäure gegeben. Nach Einengen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Dichlormethan-Aether-Hexan wurden 20,57 g (90$) 17ß-Hydroxy-3'H-cyclopropa-{Ι6α,17αJ5a-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 150-153° erhalten. Das Analysenpräparat schmolz bei 149,5-151°. ία]^⁵ = +55>44° (Chloroform, c = 1,048).

209839/1247

Zu einer Lösung von 3 g des im Beispiel 27 hergestellten 3-Ketons in 60 ml Pyridin und IO ml Ameisensäureäthylester wurde unter intensivem Rühren eine Natriummethoxidlösung gegeben ,die aus 0,84 g Natrium und 7*8 ml Methanol hergestellt worden war Das Reaktionsgemisch vefestigte sich innerhalb einer Minute und wurde 45 Minuten stehen gelassen. Danach wurde mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure neutralisiert und mit Dichiormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wurde getrocknet, über Silicagel filtriert und eingeengt. Kristallisation aus Dichlormethan-Äther lieferte 2,83 S (87$) 2-Hydroxymethylen-17ß-methox,y-3^!H-cyclopropa[l6a,17a]5a-androstan-3-on in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 174-176°* f«]?⁵ = +75*39° (Chloroform, e = 0,4709).

Beispiel 29

Ein Gemisch "von 1,065 g des im Beispiel 28 hergestellten Hydroxymethylensteroids, 25 ml Methanol und 0,4 ml 85$ Hydrazinhydrat wurde 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Umkristallisation aus Dichlormethan-Aether-wurden 917 ml (87#) 17ß-Methozy~

Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 243-245° erhalten. Das Analysenpräparat schmolz bei 244-246°. [a]jp= +78,02° (Chloroform, c = 1,084).

Beispiel 30

Zu 8,27 g des im Beispiel 28 hergestellten Hydroxyäthy.lensteroids wurden 250 ml heisse Essigsäure gegeben,

209839/1247

Das Reaktlonsgefäss wurde sogleich in ein auf 170° vorgeheiztes Geibad gesetzt. 4 Minuten später wurde.eine Lösung von 3*68 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 4,14 g. Natrium-Acetat in 47 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung begann nach 4 Minuten zu sieden und wurde 5 Minuten am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt und in 3,5 1 Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und/Di chlorine than gelöst. Die Lösung wurde getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und an Silicagel adsorbiert. Elution mit Lösungsmitteln von Benzol bis 5$ Aether in Dichlormethan lieferte kristalline Fraktionen»die vereinigt und aus Dichlormethan-Aether umkristallisiert wurden. Man erhielt 4,792 g (58$) 17ß-Methoxy-3^!H-cyclopropafl6a,17a]5a-androstano [2,3-dl isoxazol in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt l44-l45,5°. Das Analysenpräparat schmolz bei 142,5-143,5°. [ec]^⁵ = + 76,2° (Chloroform, c = 1.02).

Beispiel 31

Eine heisse Lösung von 1 g Hydroxylamin-Hydrochlorid in 6 ml Wasser wurde zu einer heissen Lösung von 2 g des im Beispiel 28 hergestellten Hydroxymethylen-Steroids in 30 ml Pyridin gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann über Nacht abgekühlt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wurde zweimal mit V/asser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten mit 30 ml Tetrahydrofuran und 0,76 g tlatriummethoxid 'ge.rührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft der Rückstand mit Wasser vermengt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und an Silicagel adsorbiert.

209839/1247

Elution mit Lösungsmitteln von 5$ Dicnlormethan in Benzol bis 10 % Aether in Dichlormethan lieforte kristalline Fraktionen die, aus Dichlorinethan-Aetner urükristallisiert, 1,55· g (78g) 17ß-Methoxy-3^fH-cyelopropa [ΐ6α,17<χ]5α-androstano[;5_i2-c]isoxazol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 166,5-168° lieferten. Das Analysenpräparat schmolz bei 167,5-168,5°. [a]^⁵ = +71,4 (Chloroform, c=1.08).

Beispiel 32

Ein Gemisch von 100 g Isoandrosteron-Acetat, 500 ml abs. Methanol und 100 ml Orthoameisensäuretriathylester wurde auf Dampfbad erhitzt bis Lösung eintrat. Danach wurden 2,5 ml konzentrierte Schwefeisäure zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 3 Minuten erhitzt. Danach wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 15 ml Pyridin versetzt und in einem Eisbad gekühlt. Das 17-Diäthylketal wurde abfiltriert und teilweise in einem Vacuumofen getrocknet. Der Schmelzpunkt betrug etwa 90°. Ein Gemisch von 3 1 Toluol und 2,5 1 einer 2molaren wässrigen Lösung von Pyridinium-Tosylat wurde erhitzt und 250 ml Flüssigkeit abdestilliert. Man Hess dann die Lösung etwas abkühlen und setzte das oben erhaltene rohe 17-Diäthylketal zu. Danach wurde wieder erhitzt und 320 ml Lösungsmittel wurden im Verlauf von 50 Minuten abdestilliert. Das verbleibende Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand,ein gelbes OeI von rohem 17-Aethoxy-androst-l6-en-3-ol-acetat mit 250 ml Dichlormethan und 150 ml Düodmethan versetzt. Dieses Gemisch wurde zu einem aus ΐβθ g granuliertem Zink hergestelltem Zink-Kupfer-Paar,das mit 100 ml Aether bedeckt war,gegeben. Das Gemisch wurde Über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde dann auf etwas Eis gegossen und geschüttelt, Die untere, wässrige Schicht wurde verworfen, die organische Schicht mit V/asser gewaschen,

209839/1247

~ 35 **

221254a

getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein gelbes OeI, das zu etwa einem Drittel in Hexan gelöst -und an 200 g Silieagel adsorbiert wurde. Elution mit wenig polaren Lösungsmitteln lieferte eine Anzahl Nebenprodukte Elution mit Aether lieferte das gewünschte Rohprodukt, 17ß-AethO2y-3'H-cy olopropa [ 16a, 17a ]5a-androstan-17ß-ol acetat,das nach Umkristallisation aus Dichlormethan-Aether in einerAusbeute von 8,72 g (25/0 ⁱⁿ farblosen Kristallen

pe

.zum Söhmelzpunkt 150,5-152° erhalten wurde. [a]Zr = +1.5,1 (Chloroform, c =0,976).

. Beispiel 33 .-■ - .-. -

Ein Gemisch von 8,5^ g des im Beispiel 32 hergestellten Cyclopropasteroids, 8,5^ g Kaliumbicarbonat, 400 ml Methanol und 100 ml Wasser wurde 1 l/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde etwas heisses Wasser zugesetzt, das meiste Methanol unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt, und nach Kühlen filtriert. Der Filterrückstand wurde in Dichlormethan gelöst, die Lösung getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen farblosen kristallinen Rückstand von 17ß-Aethoxy-3^fH-cyclopropa[l6a,17a]5a-ajtidrostan-3ß-ol. Dieses Roh- ] produkt wurde in 330 ml Dichlormethan gelöst .und im Verlauf j von 5 Minuterx au einer Lösung gegeben, die durch Zusatz ' \ von 14.7 g Chromtrioxid zu einem Liter Dichlormethan und j 35,4 ml Pyridin erhalten worden war. Nach 20 Minuten j langem Rühren wurde das Dichlormethan dekantiert, mit j Wasser gewaschen, getrocknet ,über Florisil filtriert und [ eingeengt, Umkristallisation des Rückstandes aus Di- j chiormethan-Aether-Hexan lieferte 6,2^5 g (77$) 17ß -Aetlioxy-3^!H-cyclopropa-ii6a,i7aj5tt~androstan-3-on als farblose _: j Kristalle vom Schmelzpunkt l46,5-lW. IaI^ =+50,2^o :. (Chloroform, c = 0,973)· _:

209839/1247.

Beispiel 3¹+

Eine aus 1,56 g Natrium und 14,5 ml Methanol hergestellte Natriumathoxidlosung wurde in einem Guss unter Rühren zu einer Lösung von 5*573g des in Beispiel 33 hergestellten 3-Ketons in: 110 ml Pyridin und 18,5 nil Ameisensäureäthylester gegeben» Das Reaktionsgemisch verfestigte sich fast sofort und wurde 45 Minuten stehen gelassen. Man verdünnte dann mit Wasser, säuerte mit Essigsäure an und extrahierte mit Dichlormethan. Der Extrakt wurde getrocknet und konzentriert und hinterliess einen hellgelben Peststoff. Dieser wurde in Benzol gelöst und über eine Silicagelsäure gegeben. Mit Benzol wurde 3,75 g 2-Hydroxymethylen-17ß-äthoxy~3^lH-cyclopropa-[l6a,17a]5o:-Hndrostan-3-on eluiert. Dieses Material wurde mit 115 ml heisser Essigsäure versetzt und das Reaktionsgemisch in ein auf l60° erhitztes Oelbad gebrauht. 3 Minuten später wurde eine Lösung ν ^n 1,67 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 1,88 g Natriumacetat in 21 ml Wasser zugegeben, Nach 2 Minuten begann das Reaktlonngemisch zu sieden. Das Erhitzen wurde dann weitere 5 Minuten fortgesetzt. Die Lösung wurde unverzüglich im Eisbad gekühlt und auf 2 Liter Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Dichlornethan gelöst. Die Lösung wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und an ,33 g ßilioagel adsorbiert. Elution mit Benzol, G^r.':riiseh^cn von Dichlormethan-Benzol und Dichlormethan allein lieferte farblose kristalline Fraktionen ,dje aus Di ohlormetnan-Aether urr.kristall isiert. 789 n-.g (13Ji total) lTß-Aethosqy-ü'H-cJ androFtanoi ^_;3-a] ioc-.:-^ο1 vo;:: Scheel ζ nun kt ;

pe

lieferten. f«J^ = +68,3 (Chloroform, c = 0,965).

209839/1247

BAD ORIGINAL Beispiel 35

In Analogie zu Beispiel 29 wurde unter Verwendung des in Beispiel 33 hergestellten Produktes das 17ß-Aethoxy-3^lH'-cyclopropa-[l6a,17a]5o>androstano-[3,2-G]pyrazol hergestellt.

Beispiel 36

In Analogie zu Beispiel 3I wurde unter Verwendung des in Beispiel 33 erhaltenen Produktes das 17ß-Aethoxy-3 ^fH- cyclopropa [ l6a, 17a ] 5a-androstana- {3,2-c} Isoxazol hergestellt.

Beispiel 37

Eine Lösung von 40 mg des im Beispiel 1 hergestellten Cyelopropa-Diacetats in 0,5 ml Di chlorine than und 0,5 ml. Aether wurde mit 0,87 ml einer 2,3 M Lösung von Tert. butyl-Magnesiumchlorid in Aether gemischt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch in Analogie zu dem Verfahren in Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhielt 3^fH-Cyclopropa [l6a,17ct]5aandrostan-3ß >17ß-diol.

Beispiel 38

Eine Lösung von 2g des in Beispiel 2 hergestellten Diols und 15 ml p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Propionsäure und 13 ml Propionsäure-Anhydrid wurde 7 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in Eiswasser gegossen. .Der Niederschlag wurde abfiltriert und/Di chi orme than gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen,getrocknet und eingeengt. Der Rückstand lieferte nach Kristallisation aus Dichlormethan-Aether-Pentan 3'H-Cyclopropa[ΐβα, 17cx]Scc-androstan-

209839/1247

3ß,17ß-^di°l-<iipropioiiat, Schmelzpunkt 150-155°.

Beispiel 39

Ein Gemisch von l~j>h g Isoandrosteron-benzO&.t und 600 ml Isopropenylacetat wurde/eine Lösung von 0,6 ml konzentrierter Schwefelsäure in ;50 ml Isopropenylacetat gegeben. Das R&aktionsgemisch wurde erhitzt und nach und nach im Verlauf von 21 Stunden destilliert,wobei 1100 ral Isopropenylacetat und 2,4 ml konzentrierter Schwefelsäure in 120 ml Isopropcnylacctat nach und nach zugesetzt wurden. Insgesamt wurden 825 ml Destillat gesammelt. Die Lösung wurde 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, der Niederschlag abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Man erhielt 117 S rohes 17ß-Acetoxy-androst-l6~en~;2ß-olbenzoat. Dieses Material wurde in Benzol gelöst und auf eine Silicagelsäure gegeben. Elution mit Benzol lieferte 14,1 g reines Enolacetat.

10,12 g granuliertes Zink (20 mesh) wurde zu einer 100° heissen Lösung von nur 0,152 Kupfer-II-acetat-monohydrat in 15 ml Essigsäure gegeben. Die Aufschlämmung wurde bei 100° 4 Minuten lang gerührt. Die Flüssigkeit wurde, entfernt und der Rückstand mit 15 ml Essigsäure bei,100° und dreimal mit simmervrarmem Aether gewaschen. Das erhaltene Zink-Kupfer-Paar wurde mit 15 ml Aether bedeckt, danach wurde eine Aufschlämmung von 14,1 g des oben hergestellten Enolacetats in 30 ml Dichlormethan und 8,5 nil Diiodmethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit Eis und IiJ Salzsäure geschüttelt. Die organische Phase und zwei Diohlur;ueLhcixi-Z^:tra.ktu der wässrigen Phase ~narüc vereinigt,mit Wasser gewaschen, getrocknet-und eingeengt. Umkristallioation aes Rückstandes aus Dichlormethan-Aether lieferte 6,62 g ^'H-Cyclorroriailöa

209 8 39/1247

17ß-diol-17-acetat-3-benzoat vom Schmelzpunkt 211-213°* [<x]p⁵ = +10,0° (Chloroform, c = 0,948).

Beispiel 40

Zu einer Lösung von 30 mg Kupfer-II-acetat-mono-. hydrat in 3 ml Essigsäure wurde bei 100° 2 g granuliertes Zink gegeben. Die Aufschlämmung wurde 3 Minuten bei 100° gerührt, die Flüssigkeit abdekantiert und der Rückstand mit heisser Essigsäure und mit zimwerwarmem Aether gewaschen. Das erhaltene Zink-Kupfer-Paar wurde mit 3 ml Aether bedeckt und mit 2 Tropfen Diiodrnethan versetzt. Nach Beginn der Reaktion wurde eine Lösung von 2,5 g Androata-5,l6-dien-3ß,17-dicl-diacetat, 0,86 ml Diiodmethan und 6 ml Dichlormethan im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die organische Schicht und mehrere Dichlormethan-V/aschlösimgen, mit denen das Metall gewaschen worden war,wurden vereinigt und mit einem Gemisch vonEi^und IN Salzsäure ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde aufgearbeitet und lieferte 2,8 g farbloses OeI,das mit Hexan verrieben wurde. Umkristallisation des erhaltenen Feststoffes aus.Aether-Hexan lieferte 0,48 g (iQfo) 3'H-Cyclopropa {l6oc, 17a Jandrost-5-en-3ß, 17ß-diol-diacetat, Schmelzpunkt 154-158° . Ein Analysenpräparat schmolz bei 159-l6l°

{α]~ = - 64.9ö^u (Chloroform, c =1.0^6). u

Beispjcl Hl

Ein Gemisch von I50 g lyoanurosteron-scetat, 750 ml n-Propanol und 23Ο ml Orthoan^is^niScLuretriprorsyläther vmrde auf dem Dampfbad bis zur Lösung erhitzt. Danach vmrden jv. 3 ml konzentrierte Schwefelsäure zu£esetzt. Man erhitzte weitere 10 Minuten und liess das RGaktionsgemisch bei

20983^/12^7

BAD ORIGINAL

-4ο -

Zimmertemperatur 20 Minuten stehen, setzte 22,5 ml Pyridin zu und entfernte die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck. Dabei wurde ein Rückstand von 259 g rohem 17* 17-Dipropoxy-5cx-androstan-3ß-ol-acetat erhalten.

Ein Gemisch von 3*9 1 Toluol und 3,75 ml einer 2M wässrigen Lösung von Pyridiniumtosylat wurde erhitzt und 750 ml Flüssigkeit wurden abdestilliert. Man Hess dann etwas abkühlen und setzte die oben erhaltenen 259 g 17*17-Dipropoxy-5a-androstan-3ß-ol-acetat zu. Danach wurde wieder erhitzt und 750 ml Lösungsmittel wurden im Verlauf von 50 Minuten abdestilliert. Das restliche Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, wobei öliges, rohes 17-Propoxy-5-^androstan-l6~en-3ß-ol-acetat erhalten wurde. Dieses Material wurde mit 350 ml Dichlormethan und 225 ml Dliodmethan vermischt und zu einem Zink-Kupfer-Paar (hergestellt aus 240 g granuliertem Zink) und 150 ml Aether gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit etwas Eis ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde verworfen, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentrierte Man erhielt 213 ß eines gelben OeIs. Dieses OeI wurde in Hexan aufgenommen und an 500 g Silicagel adsorbiert. Elution mit 10-70$ Benzol in Hexan lieferte 125 g eines kristallinen Rohproduktes, das nach Umkristallisjer'eri aus Dichlor-iriethan-Hexan^^^ (l4£) 17ß-Ffüpuxy-3'H-cyolopropa[l6oc,17a]5a-^androstan-3ß-ol-aeetat vom Schmelzpunkt 139-144° lieferte. Ein Analysenpräparat zeigte einen Schmelzpunkt von 144-146°. [aJ^p = +18,1 (Chloroform,c =0,960).

Ein Gemisch von 17,8 g des in Beispiel 4l hergestellten Cyeloprcpasteroids 17,8 Natriur.ibicarbcnat, 1 1

209839/1247

Methanol und 250 ml Wasser wurde 1 l/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst, die Lösung getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aether gewaschen..Man erhielt 11,48 g (72$) 17ß-Propoxy-3^fH-cyclopropa[l6a,17cc]5oc-androstan-3ß-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 198-199,5°· Das Analysenpräparat schmolz bei 199,5-200,5°. [a]^⁵=+28,5° (Chloroform, c = 1,08).

Beispiel 43

Zu einer Lösung von 46,7 ml Pyridin in 1,3 1 Diphlormethan wurde nach und nach 19,3g Chromtrioxid und anschliessend eine Lösung von 9,39 g des im Beispiel 42 hergestellten 3-Ols in 450 ml Dichlormethan gegeben. Das' Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Die Chromsalze wurden abgetrennt und mit Dichlormethan gewaschen. Die Lösung und die Dichlorniethanwaschlösungen wurden vereinigt mit Wasser gewaschen, getrocknet über eine Plorisilkolonne gegeben und eingeengt. Man erhielt einen farblosen kristallinen Rückstand ,der nach Umkristallisation aus Dichlormethan-Methanol 8,19 g (88$) 17ß-Propoxy-3'H-cyclopropa[l6a,17a] 5oc-androstan~3-on vom Schmelzpunkt 113-115° lieferte., [a]p⁵ = +48,6° (Chloroform, c =0,916).

Beispiel 44

Eine aus 1_Λ13 g Natrium und 10,3 ml Methanol hergestellte Natriummethoxidlösung wurde in einem Guss zu einer gerührten Lösung von 4 g des im Beispiel 43 hergestellten 3-Ons in 80 ml Pyridin und 13,3 ml Arneisensäure-

209839/1247

äthylester gegeben. Das Reaktionsgemisch verfestigte sich nahezu sofort und wurde 45 Minuten stehen gelassen. Danach wurde mit Wasser verdünnt,mit Essigsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und konzentriert und lieferte rohes 2-Hydroxymethylen-17ß-Propoxy-3^!H-cyclopropa[l6a,17a]5a-^androstaji-3-on als hellgelben Feststoff. Die Hälfte dieses Materials wurde mit 65 ml heisser Essigsäure versetzt und das Reaktionsgemisch wurde sofort in ein auf 170⁰ geheiztes Oelbad gebracht. 2Minuten später wurde eine Lösung von 0,96 g Hydroxyl arnin-Hydrochlorid und 1,08 Natriumacetat in 12,2 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch begann nach 1 Minute zu kochen und wurde danach 5 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde sofort im Eisbad gekühlt und in 1 1 Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert ,gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, in Dichlormethan gelöst und auf eine Säule von 40 g Silicagel gebracht. Elution mit Dichlormethan und 5$ Aether in Dichlormethan lieferte ein Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus Dichlormethan-Methanol 435 ml (20$) 17ß~Propoxy-3'H-cyclopropa [l6a,17a]5a-androstano[2,3-d]isoxazol in farblosen Kristallen

pt

vom Schmelzpunkt 111-112° lieferte, [α]^ = +70,3° (Chloroform, c = 0,788).

Beispiel 45

In Analogie zu Beispiel 29 wurde ausgehend von der 2-Hydroxymethylenverbindung des Beispiels 44 das 17ß-Propoxy-3^lH~cyclopropa[l6a,17a]5a-androstanof3,2-c]pyrazol erhalten.

Beispiel 46

In Analogie zu Beipiel 31 wird aus den in Beispiel hh hergestellten 2-Hydroxymethylensteroid das 17ß-Pi'o;ooxy-

209839/1247

-3^!H-cyclopropa[l6a,17a]5a-ändrostano[3*2-c]isoxazol erhalten. ■ ' Beispiel 47

Ein Gemisch von 10 ml Di chlorine than, 1,5 rnl Dimethylformamid und 0,6 ml Phosphoroxychiorid wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das so hergestellte Vilsmeier-Reagenz wurde zu einer Lösung 1 g 3'H-Cyclopropa-[16a,17a]5a-androstan-17ß-ol-3-on-acetat-3,3-äthylenketal (vergleiche Beispiel 16) in 5 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 75 Minuten gerührt, mit Wasser gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende gelbe OeI wurde mit 15 ml Methanol und 30 ml Tetrahydrofuran vermischt und mit 2,5 ml 3N Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmortemperatur90 Minuten gerührt, mit I50 ml Wasser verdünnt und bei 4° über Nacht aufbewahrt. Der Feststoff wurde ab filtriert und aus Dichlormethan-ätlianol umkristallisiert. Man erhielt 2-Hydroxymethylen-3^TH-cyelopropa-[l6a,17a] 5a-androstan-17ß-ol-3-on-acetat vom Schmelzpunkt 189,5 191°. l«3ß⁵ = + 47.0° (Chloroform, c = 0,869).

Beispiel 48

In Analogie zu Beispiel 30 wurde aus dem in Beispiel 47 hergestellten 2— HydroxyraetlTy lens teroid das 17ß-Acetoxy-3^tH-cyelopropa[l6a,17a35a-aadrostanof2,3-d3 isoxazol erhalten.

Beispiel 49

In Analogie zu Beispiel 31 wurde aus dem in Beispiel 47 hergestellten 2rH3^rdroxymethyleristeroid das 17ß-Acetoxy-3'H-c-yclopropa[l6a,17aJ5ct-^andro5tano[3,2-c]isoxazol erhalten.

209839/1247

Beispiel 50

Jede der unten angeführten Testverbindungen wurde einmal täglich oral in Sesamöl in der angegebenen Dosierung während 7 aufeinanderfolgenden Tagen an Gruppen von 10 kastrierten Ratten verabfolgt. Am 8. Tage wurden Samenblase,die ventrale Prostata und der levator ani herauspräpariert und an einer Torsionswaage gewogen. Das Gewichtsverhältnis (mg Organ/lOO g Körpergewicht) wurde für Jede Ratte berechnet und daraus das Mittel für die Gruppe bestimmt. Die angegebenen Werte stellen die prozentuale Abweichung dieses Wertes von dem der Kontrollgruppe dar.

Prozentuale Abweichimg

Dosis mg/Tag	Anzahl Ratten	Samen- blase	venterale Prostata	<
0,5	9	105	228	Levator ani
1	9	222	321	12
2	10	270	391	29
4	10	487	626	34
		70

209839/1247

	2212548	Anzahl Ratten	•	Samen blase	yenterale Prostata	levator ani '
	17ß-Hydroxy-3 !H-cyclopropa[ 16α, 17α ] 5a-androst-l-en-3-on~	10		80	117	15
•	acetat.	9	Prozentuale Abweichung	163	166	38
	10	239	319	74
Dosis mg/Tag	10	476	565	113
0,5
1
2
4

17ß-Hffdrozy-3 Ή-cy clopropa [ 16a, 17a ] androst-4-en-3-onacetat.

Dosis mg/Tag	Anzahl	Prozentuale Abweichung	venterale levator ani Prostata	35
1	Hatten	Samen blase	283
9	197

17ß-Methoxy~3'H-cyclopropa[16a,17a]5a~androstanoL 2₁3-dJ-isoxazol.

Prozentuale Abweichung

Dosis	Anzahl	Samen	venterale	levator ani
mg/Tag	Ratten	blase	Prostata
		44	30	34
0,5	10	82	76	57
1	9	156	225	80
■ 2	10	290	257	86
. 4	9

209839/1247

3 'H-Cyolopropaf 16α. 17al5a-andro3tan-3ß.

3£benzoat

Dosis mg/Tag	Anzahl	Samen- blaae	Prozentuale Abvreichung	30	ani
1	Hatten	85	venterale levator Prostata
9
	196

17ß-Aethoxy~3 'H-cyclopropaL 16a»17« ] 5cc-andro3tan-3~OQ

Dosis mg/Tag

Anzahl Ratten

Prozentuale Abweichung

Samen- venterals levator ani blase Prostata

17ß-Aethoxy~3'H-cyclopropaC16a _T17« 3 5a-androstano12,3-d]-

isoxazol	Anzahl Ratten	Prozentuale Abvjoichung	164	64
Dosis mg/Tag	10	Samen- ventorale Levator ani blase Prostata
1		73

209839/1247

17ß~Methoxy-5 Ή-cy olopropaL 16α ♦ 17α ] 5a~androstan--5^on

Dosis mg/Tag	Anzahl Batten	Prozentuale Abweichung	289	14
1	9	Samen- venterale levator ani "blase Prostata
173

3 'H-Cyclopropa L 16a, 17a 3 5a-andros tan-17ß-ol-3-on-pro--

pionat Dosis mg/Tag	Anzahl Ratten	Prozentuale Abweichung	389	S
1	9	Samen- venterale Levator ani blase Prostata
226

209839/1247-

Claims (2)

Patentansprüche

1) Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel

in der X, und X_p unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R.„ Wasserstoff, nieder Alkyl, Cycloalkyl oder Acyl;

3-

!H

Wasser-

3 R

stoff; IU !Hydroxy oder ^-Hydroxy-A- und Acyl-, nieder-Alkyl-, Aryl -nieder-Alley 1 und Cycloalkyl-

1 4 Derivate davon, 3-Keto-, J-Keto-Δ-, 3-Keto-A-,

■S-Keto-A-¹'¹*, ^-Keto-A-⁴'⁶ und 3-KeIo-A-¹'⁴'⁶; Rp und R-, zusammen mit dem C-Atom 2 des Steroidrings einen 5-güedrlgen heteroaromatischen Ring, in dem ein Heteroatom an das

4 k 6 C-Atom 3 gebunden ist, undik- und &' -Dehydroderivate davon; R„ Wasserstoff und, wenn R-3-Keto-A- oder 3-Keto-Ä- darstellt, Wasserstoff, Aoylthio, nieder Alkylthlo oder Mercapto bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Methylen- oder Halomethylengruppe an die

16,17-Doppelbindung eines Steroids der Formel

209839/1247

II

Wasserstoff j R¹, 3-Hydroxyl, 3-Hydroxyl-&-*

worin

und Acyl-, nieder-Alkyl-, Aryl-nieder-Alkyl- und Cycloalkyl-Derivate davon; Rp und R' zusammen m dem C-Atom·2 des Steroidrings einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, bei dem ein Heteroatom an das C-Atom J5 geknüpft ist und R'₁₇ Acyl, nieder Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten, addiert oder

b) ein Steroid der Formel

HOHC

III

in der R¹^X₁ ^und ^₂ ^{die ODi}6^e Bedeutung haben und R¹' 3-Keto, 3-Keto-A- * oder. 3-Keto-Ä- ^>Ό darstellt

209839/1247

mit Hydrazin oder Hydroxylamin umsetzt oder

c) eine Aether- oder Esterbindung in 3- und/oder 17-Stellung eines Steroids der Formel

Ia

in der R^, PL·, R' „, X₁ und X die obj ge Bedeutung haben,
spaltet oder

d) die 3-Hydroxygruppe eines Steroids der Formel

Ib

in der X,, Xp und R,„ die obige Bedeutung haben zu einer J5-Ketogruppe oxidiert, oder

e) eine Hydroxygruppe in einem Steroid der Formol

209839/1247

Ic

in der X , X₂, Rp, R, und R₁₇ die obige Bedeutung haben und mindestens eine Hydroxygruppe in 3- oder 17-Stellimg anwesend ist acyliert oder alkyliert oder

f) ein Steroid der Formel

Id

in -der R₁^* Xf und X„ die obige Bedeutung haben in mindestens einer der Stellungen 1(2), 4(5) und 6(7) dehydriert oder

g) ein Steroid der Formel

209839/1247

Ie

in der X,, X₂ und R₁₇ die obige Bedeutung haben und die 1,2 Doppelbindung fakultativ ist , mit Schwefelwasserstoff, einejn niederen Alkylthiol öder einem S-Mr tallsalz einer Monothiocarboncäure umsetzt oder h) die Acylthiogruppe in einem Steroid der Formel

If

>ü Attyl

in der Χ_χ, X₂ und R₁₇ die obige Bedeutung haben und die 1,2-Doppelbindung fakultativ ist hydrolysiert oder

i) die 1(2) Doppelbindung in einem Steroid der Fort; rl

209839/1247

ig

in der X

und R,„ die obige Bedeutung haben

und eine oder beide der punktiert gezeichneten Doppelbindungen anvresend sind
selektiv hydriert.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Methylen- oder Difluormethylengruppe an die 16,17-Doppelbindung eines Steroids der Formel II anlagert, worin R_p Wasserstoff, R'₁₇ .Acetyl, Propionyl, Methyl, Aetliyl oder Propyl und R_p und R, zusammen mit dem C-Atom 2 des Steroidrings einen Isoxazolrest darstellen.

"⁷A Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel III ausgeht, in der beide Reste X₁ und X_p Wasserstoff oder Fluor, R' „ Acetyl, Propionyl, Methyl, Aethy 1 oder Propyl und R¹¹-^ 3-Keto darstellen.

*f) Vtirfmiv-iii nach ΑχχουΓύΟχΙ ~j, daduroh gekermZ&iohnst, cis.'-3 man 2-nydroxyinethylen-3^TK»cyclopropa [ΐ6α,1?α]5α-ndrOfv-aii-J)-OiI mit Hj/droxylamin umselzt.

209839/124

BAD ORIGINAL

5) Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxymethylen-17p-äthoxy-3'H-cyclopropa [l6a,17a]5a-androstan-3-on mit Hydroxylamin umsetzt.

6)Verfahren nach Anspruch J5> dadurch gekennzeichnet, dass man'S-Hydroxymethylen-lTp-propoxy-^'H-cyclopropafiea, 17ci]5a-androstan-3-on mit Hydroxylamin umsetzt»

2098 3 9/124

"- 55 -

7) Verfahren zur Hers tell lung von Präparaten mit hormonaler Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

2098397.1247

2212848

ν.

8) Präparate mit hormonaler Wirkung, gekenhgelohnet durch einen Gehalt an einem Steroid der Formel I Definition in Anspruch 1.

209839/12 4 7

9) Steroide der Formel I wie in Anspruch 1 definiert.

10) Steroide der Formel. I gemäss Anspruch 1, wobei
beide Reste X^ und Xp Wasserstoff oder Fluor, R₁₇ Acetyl,
Propionyl, Methyl, Aethyl oder Propyl und R_? und R-, zusammen mit dem C-Atom 2 des Steroidrings einen Isoxazolrest darstellen.

11) lTß-Methoxy-^'H-cyclopropaflöajlTaJSa-androstano [2,3-d] isoxazol.

12) 17ß-Aethoxy73'H-cyclopropa[l6a,17a]5a-androstano [2,3-d]isoxazol.

rfß-Propoxy-J'H-cyciopropaflöoclTalSa-androstano [2,3-d]isoxazol.

2 0 9 8 3 9/ 12 A 7