AT270887B

AT270887B - Verfahren zur Herstellung von neuen 9β,10α-Steroiden

Info

Publication number: AT270887B
Application number: AT486665A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1964-06-26
Filing date: 1965-05-28
Publication date: 1969-05-12

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen   9ss, 10a-Steroiden   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9ss, lOa-Steroiden der allgemeinen Formel 
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 EMI1.2 
 
6-bisdehydro-, ein 3-Keto-1. 4-bisdehydro-,nylgruppe und Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein   9 t3. 10a-Steroid   der allgemeinen Formel 
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 worin   OR 4 eine   veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet und OR2 sowie R3 die angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Fluorierungs-,   Cblorierungs- oder   Bromierungsmittel behandelt, das erhaltene Gemisch von   6&alpha;- und 6ss-Halogen-9ss,10&alpha;

  -steroiden   der allgemeinen Formel 

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 worin Hal ein Fluor-,   Chlor- oder Bromatom in &alpha;- oder ss-Position bedeutet und OR2 sowie R3 die   angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in seine Komponenten trennt und, je nach der Bedeu- tung welche die angegebenen Symbole in der allgemeinen Formel I haben, das Gemisch oder eine seiner
Komponenten entweder in an sich bekannter Weise in 1 (2) und bzw.

   oder in 6 (7) Stellung dehydriert, um eine Verbindung zu erhalten in der   R   ein   3-Keto-A-bisdehydro-, ein3-Keto-4,   6-bisdehydro-   oder ein 3-Keto-1, 4, 6-trisdehydrosystem   darstellt oder die 17-Acyloxygruppe in an sich bekannter Wei- se verseift, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der OR2 eine Hydroxygruppe darstellt oder eine 17-Hydroxygruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder dessen 1 (2)-   -Dehydro-, 6 (7)-Dehydro-oder 1 (2),   6 (7)-Bisdehydroderivatin an sich bekannter Weise verestert oder veräthert, um eine Verbindung der   Formel I   zu erhalten, in der OR2 eine Acyloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-,

   Aralkoxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppe darstellt oder die Verbindung der allgemeinen Formel Ia in an sich bekannter Weise   enolveräthert,   um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der   Rl   ein 3-Alkoxy-3, 5-bisdehydrosystem darstellt. 



   Als   9ss, 10cx. -Steroide   werden solche Steroide bezeichnet, in denen im Sinne der obigen Formel I die Wasserstoffatome der Stellungen 8 und 9 sowie die 13-Methylgruppe ss-Konfiguration und das 14-Wasserstoffatom und die 10-Methylgruppe a-Konfiguration aufweisen, wie dies im Dihydroisolumisteron der Fall ist. Eine Abweichung gegenüber der Steroid-Normalreihe besteht somit bzgl. der Konfiguration des 9-Wasserstoffatoms (9ss) und der 10-Methylgruppe   (10&alpha;).   



   Eine Alkoxy-, Cycloalkoxy- oder Aralkoxygruppe enthält bis zu 10 C-Atome. Beispiele dafür sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, tert. Butoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Benzyloxy. 



   Eine Acyloxygruppe enthält den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure,   Önanthsäure,   Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Citronensäure, Benzoesäure. 



   Das 6-Halogenatom von 6,7-gesättigten Verbindungen der Formel I kann sich in   cc-oder ss-Position   befinden. 



   Alkyl- bzw. Alkinylgruppen enthalten bis zu 3 C-Atome. Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, Propyl,   Isopropyl bzw. Äthinyl,   Methyläthinyl. Beispiele von   6-Halogen-9ss,10&alpha;-steroiden   der allgemeinen Formel I sind : 
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   Sie zeigen damit spezifischere Hormonwirkungen,   z. B.   anabole Eigenschaften mit einem günstigen   Anabol-androgen-Verhältnis ;   parenterale und/oder orale gestagene Wirkung. Als weitere Eigenschaftder erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist die Beeinflussung des Genadotropin-Haushaltes zu nen- nen, die   z. B.   zur Behandlung von Fertilitätsstörungen und Hypogonadismus aller Art von Wert ist. 



  Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel   z. B.   in Form pharmazeutischer Präparate Verwen- dung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseli- ne, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,   z. B.   als Tabletten, Dra- 
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B.vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 



    Beispiel 1: Eine Lösung von 21,0 g 3,17ss-Diacetoxy-17&alpha;-methyl-9ss,10&alpha;-androsta-3,5-dien   in 300 ml absolutem Äther wurde unter Rühren zu einer Lösung von 41, 0 g Kaliumacetat in 720 ml Es-   sigsäure und 130 ml Wasser   gegeben. Nach Kühlen auf 0   bis-50   wurde langsam unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 3, 5 g Chlor in 120 ml Essigsäure zugetropft. Anschliessend wurde das Gemisch noch 10 min bei 00 gerührt, dann in viel Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Äther-Extrakte wurden mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. 



  Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert, Schmelzpunkt 165 bis 1660. Nach zweimaligem Kristallisieren aus Aceton-Isopropyläther zeigte das   6 ss-Chlor-17 et-methyl-17 ss-acetoxy-9 ss, 10et-androst-4-en-3-on   einen Schmelzpunkt von 170 bis 1710. 



   UV :   235 mg, 6 15300 ;   max. 
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 Östradiol. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   3,17ss-Diacetoxy-17&alpha;-methyl-9ss,10&alpha;-androsta-3,5-dien   wurde wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 1, 0 g   17&alpha;-methyl-17ss-hydroxy-9ss,10&alpha;-androst-4-en-3-on   und 0, 1 g p-To-   luolsulfonsäurein40ml   absolutem Benzol tropfte man innerhalb 3 h eine Lösung von 40 ml Isopropenylacetat in 80 ml Benzol, während gleichzeitig 80 ml Benzol über eine Vigreux-Kolonne abdestilliert wurden. 



   Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 0, 1 ml Pyridin versetzt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand gab, aus Isopropyläther umkristallisiert, 3,   17ss-Diacetoxy-17&alpha;-methyl-9ss,10&alpha;-androsta-3,   5-dien vom Schmelzpunkt 128 bis   1300 :    
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 im Dunkeln bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Diese Lösung tropfte man innerhalb 5 min zu einer gut gerührten Mischung von 240 ml Eisessig, 18   m1   Wasser und 21, 6 g Mangandioxyd. Es wurde 60 min bei 250 gerührt, danach vom Mangandioxyd abfiltriert und gut mit Eisessig und Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat wurde in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid-Petroläther   (l : l)   extrahiert.

   Der organische Extrakt wurde mit Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat   getrocknetundeingedampft. Der Rückstand (4, 6   g) wurde, in Benzol gelöst, durch 50 g Aluminiumoxyd filtriert. Die aus dem Eluat erhaltene Substanz wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert und lieferte 2, 5g reines   6-Chlor-17&alpha;-methyl-17ss-acetoxy-9ss,10&alpha;-androsta-4,6-dien-3-on vom Schmelzpunkt   153 bis 1540. 

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 : ÀIR-Bandenbei 5, 83 ; 6, 05   : 6, 22 : 6, 35 ; 6, 92 ;'7. 36 ; 7, 98 u.   



   Die Verbindung ist anabol/androgen aktiv ; wirkt uterotroph und hemmt die Wirkung von exogenem i Östradiol ; zeigt östrogenartige Wirkung bei intakten, nicht aber bei kastrierten Tieren und wirkt oral und parenteral stark gestagen. 



   Beispiel 3 : Eine   Lösung von 1,8 g 6-Chlor-17&alpha;-methyl-17ss-acetoxy-9ss,10&alpha;-androsta-4,6-   - dien-3-on und 1, 62 g   2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon   in 180 ml Dioxan wurde 5 h unter Stick- stoff zum Rückfluss erhitzt. 



  Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch mit 200 ml Benzol verdünnt und durch 25 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) filtriert. Die Substanz wurde mit Äther vollständig eluiert. Das Eluat dampfte man ein und erhielt 1, 42 g eines gelben Öls, das an 35 g Aluminiumoxyd chromatographiert wurde. Die 
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   UV : À 228, 251 und 300 mu ; E = 11900, 10 700 und 10350 ; max.   
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    ] 5--235 IR-Banden   bei   5, 79 ; 6, 04 ; 6, 23 ; 6, 85 :   7,   15 : 7, 32/l.   



   Die Verbindung ist anabol/androgen aktiv; wirkt uterotroph und hemmt die Wirkung von exogenem   Östradiol ;   zeigt östrogenartige Wirkung bei intakten, nicht aber bei kastrierten Tieren und wirkt oral und parenteral stark gestagen. 



   Beispiel 4 : Zu einer   Lösung von 0,5 g 6-Chlor-17ss-acetoxy-17&alpha;-methyl-9ss,10&alpha;-androsta-     - 4, 6-dien-3-on   in 40 ml absolutem   Äther tropfte   man unter Rühren bei   0    eine Lösung von 200 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml absolutem Äther innerhalb 10 min zu. Die Reaktionslösung wurde noch 5 min bei 00 gehalten, dann vorsichtig mit feuchtem Äther und gesättigter   Natriumsulfatlösung   versetzt, bis ein körniger Niederschlag entstanden war. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid gut nachgewaschen. Das Filtrat wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 0,5 g Kristalle, die in 40 ml Chloroform gelöst und mit 3, 0 g Mangandioxyd 2 h bei Zimmertemperatur gerührt wurden.

   Danach wurde vom Mangandioxyd abfiltriert und mit Methylenchlorid gut nachgewaschen. 



   Das Filtrat lieferte nach Verdampfen des Lösungsmittels 0,46 g eines braunen, schaumigen Rückstandes, der an Silicagel chromatographiert wurde. Mit Benzol-Äther (1 : 1) wurden 170 mg einheitliches Material eluiert, das aus Aceton-Isopropyläther kristallisiert reines   6-Chlor-17&alpha;-methyl-17ss-hy-     droxy-9ss,10&alpha;-androsta-4,6-dien-3-on   vom Schmelzpunkt 183 bis 1840 lieferte. 



     Ut : À   287 mu, E = 21000 ; max. 



    [a]   =-4520 (c = 0, 1 in Dioxan). 



  589  
IR-Banden bei   3448, 1645, 1605, 1580 cm-l.   
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 :löst, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nun unter Stickstoffbegasung auf 00 gekühlt. Während 6 1/2 h wurde dann in mässigem Strome Perchlorylfluorid eingeleitet. Dieses Gas wurde vorgängig durch 4 n Natronlauge und anschliessend durch einen mit   NaOH-Plätzchen   beschickten Trockenturm geleitet. Nach beendeter Reaktion wurde zur Entfernung des überschüssigen Perchlorylfluorides-Stickstoff durch die Lösung geleitet. Die Reaktionslösung wurde nun filtriert, mit 1000 ml Essigester versetzt und mit 500 ml Wasser gewaschen. Danach wurde die Lösung zweimal mit je 500 ml gesättigter Bicarbonatlösung ausgezogen und zweimal mit je 500 ml Wasser nachgewaschen.

   Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt : Ausbeute 5,53 g eines braunen Öls.   32, 5   g Fluorierungsprodukt aus verschiedenen solchen Ansätzen wurden an 1800 g Kieselgel (Merck 0,05 bis 0, 2 mm) chromatographiert. 



   Als Elutionsmittel diente Benzol mit Zusätzen von 0, 5 bis 4 % Aceton, wobei der Acetonzusatz nach 

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 je 3 bis 41 um   0, 5   % erhöht wurde. Es wurden 30 ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 105 bis   230   enthielten 8, 7 g einheitliche Substanz, welche aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert,   4,     1 g   farblose Kristalle   von 6&alpha;-Fluor-17&alpha;-methyl-17ss-acetoxy-9ss,10&alpha;-androst-4-en-3-on, Schmelzpunkt   114 bis 1160,   UV :# 230 m , #=13 300;

   max.   
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 einheitliche Substanz, die aus Methylenchlorid-Isopropyläther kristallisiert   6ss-Fluor-17&alpha;-methyl-   - 17ss-acetoxy-9ss, 10a-androst-4-en-3-on lieferte, Schmelzpunkt 168 bis 1700,
UV   :# 233 m , #=16 800.   max. 



    L < x]   = 1190 (c = 0, 1 in Dioxan). 



  589   
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 Östradiol und zeigt östrogenartige Wirkung bei intakten Tieren. Das ss-Isomere ist anabol/androgen aktiv und oral stark gestagen. 
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 Eisessig getropft. Anschliessend wurde das Gemisch noch 10 min gerührt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wurde neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren schmolz das   6ss-Brom-17&alpha;-methyl-     -17ss-acetoxy-9ss,10&alpha;-androst-4-en-3-on bei   129 bis   1300.   



    UV :# 236 m , #=12800;   max. 
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Die Verbindung hemmt exogenes Testosteron bei juvenilen männlichen Ratten. 



   Beispiel 7 : Eine Lösung von   846 mg 6ss-Brom-17&alpha;-methyl-17ss-acetoxy-9ss,10&alpha;-androst-   -4-en-3-on, 30 mg p-Toluolsulfonsäure und 0, 6 g Orthoameisensäureäthylester in 15 ml Dioxan wurde 7 h bei Zimmertemperatur im Dunkeln stehen gelassen. Diese Lösung gab man unter Rühren zu einer Mischung von 4, 15 g Mangandioxyd, 45 ml Eisessig und 3,5 ml Wasser. Es wurde 35 min gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wurde in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid-Petroläther extrahiert. 



  Das aus dem Extrakt erhaltene Rohprodukt wurde an Silicagel unter Elution mit Benzol-Aceton (98 : 2) chromatographiert und   lieferte 6-Brom-17&alpha;-methyl-17ss-acetoxy-9ss,10&alpha;-androsta-4,6-dien-3-on,   
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 und 1, 18 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml Benzol wurden 60 ml Benzol abdestilliert. Dann wurde innerhalb 6 h eine Mischung von 120 ml Isopropenylacetat und 200 ml Benzol zugetropft, während gleichzeitig 300 ml Benzol über eine Vigreux-Kolonne abdestilliert wurden. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 0, 7 ml Pyridin versetzt, 10 min stehen gelassen, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das rohe ölige Produkt (11, 5 g) wurde in   Petrol äther-Benzol (1 : 1)   gelöst und die Lösung durch55 g Silicagel filtriert.

   Nach Einengen des Filtrats erhielt man 9,9 g   3,17ss-Diacetoxy-17&alpha;-äthyl-     -9ss, lOct-androsta-3,   5-dien als gelbes   Öl ;   

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   -234 mfJ, e =13000.    max. 



     4,     9 g dieses 3, 17 ss-Diacetoxy-17a-äthyl-9 ss, 10a-androsta-3, 5-diens   wurden in 10 ml Äther gelöst und zu einer Lösung von 9,0 g Kaliumacetat in 190 ml 85 iger Essigsäure gegeben. Zu dieser Mischung wurde bei 0   bis-50   eine Lösung von 0,78 g Chlor in 25 ml Essigsäure getropft. Es wurde 10 min bei 00 gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Äther-Extrakte wurden mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Silicagel chromatographiert. 



   Die mittels Dünnschichtchromatographie als einheitlich erkannten Fraktionen wurden vereinigt 
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 IR-Banden bei 5,   78 :   6, 00 ; 6,   19 ;   6, 79   : 7, 08 : 7, 34 :   7,   99je.   



  Die Verbindung wirkt oral stark gestagen und zeigt östrogenartige Wirkung bei intakten Tieren. 
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 dioxyd, 100 ml Essigsäure und 7,4 ml Wasser gegeben. Nach 30 min langem Rühren wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser gegossen. Es wurde mit Methylenchlorid-Petroläther extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographie an Aluminiumoxyd wurde   6-Chlor-17&alpha;-äthyl-17ss-acetoxy-9ss,10&alpha;-androsta-4,6-dien-3-on als gelbli-   ches Öl erhalten, das nicht kristallisierte. 
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 das Gemisch noch 15 min bei 00 gerührt, dann vorsichtig mit feuchtem Äther und Natriumsulfatlösung versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt wobei 520 mg weisser, schaumiger Rückstand erhalten wurde.

   Dieser Rückstand wurde in 40 ml Chloroform gelöst und mit 3,0 g Mangandioxyd bei Zimmertemperatur 2 h gerührt. Nach Entfernung des Mangandioxyds lieferte das Filtrat 490 mg Rohprodukt, das an Silicagel chromatographiert wurde. 
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6-Chlor-17 a-äthyl-17ss-hydroxy-9ss, 10 (x-androsta-4, 6-dien-3-on vom1570. 



    UV : - 289 mu, e =20500 ;    max.    



  [ct] 250 =-4450 (c = 0,1 in Dioxan) ; 589  
IR-Banden bei 2, 85 ; 6, 03 ; 6,   21 ;   6,   30 :   6, 84 ; 7, 10   jn.   



   Die Verbindung ist anabol/androgen aktiv. 
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 einer Lösung von 8, 1 g wasserfreiem Kaliumacetat in 375 ml Aceton und 225 ml Äthanol 7 h mit Perchlorylfluoridbehandelt. Es wurden 16, 1 g Rohprodukt erhalten. das an 200 ml Kieselgel mit Methylenchlorid-Aceton (19 : 1) fraktioniert wurde (25   ml-Fraktionen).   Die Fraktionen 11 bis 40 enthielten das 
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    ss-acetoxy-9ss, 10cx-androst-4-en-3-oo- 17 B-acetoxy-9B, 10cx-androst-4-en-3-on   (11, 91 g). Dieses Gemisch wurde an 400 ml Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert (25 ml-Fraktionen). Die Fraktionen 166 bis 260 enthielten 3,65 g fast reines   6&alpha;-Fluor-17&alpha;-äthyl-17ss-acetoxy-9ss,10&alpha;-androst-4-en-3-on. Dieses   Produkt wurde zur weiteren Reinigung mehrmals aus Isopropyläther kristallisiert.

   Ausbeute 1, 71   g ;   Schmelzpunkt 152 bis 

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   rnil,[&alpha;]25  = -72 : 589'   IR-Banden bei 1727, 1682, 1628, 1261 cm-l. 
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 und 6et-Fluor-17et-äthyl-1713-in 420 ml Methylenchlorid wurde   bei -50   eine Lösung von 81 g Kaliumacetat in 845 ml 85 loiger Essigsäure zugegeben. Darauf wurden 9 g Chlor in 200 ml Eisessig während 5 min zugetropft und anschliessend noch 5 min gerührt. Man erhielt 47 g eines gelben Öls, das aus Methylenchlorid-Isopropyläther kristal- 
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 Schmelzpunkt 205 bis 2070. 



   UV   : 234 mu, e= 16000 ;   max. 



    [&alpha;] 25  = -116 ; 589   
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    : Eine Lösung von 5 g 6ss-Chlor-17et-äthinyl-17ss-acetoxy-9ss, 10et-androst-4-en--17&alpha;-äthinyl-17ss-acetoxy-9ss,10&alpha;-androsta-4,6-dien-3-on,   Schmelzpunkt 244 bis 2450. 



   UV :   À. 283 mJl, E= 21900 ;   max. 
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 den in 80 ml Dioxan, das   1 #   Salzsäuregas enthielt, gelöst und nach Zugabe von   l,   75 g 2, 3-Dichlor-   - 5, 6-dicyanobenzochinon   bei Raumtemperatur 2 1/2 h unter Stickstoffbegasung gerührt. Nach Zugabe von 500 mg festem Natriumbicarbonat wurde die Lösung 15 min am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf250 wurde filtriert und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch 100 ml Kieselgel filtriert. Laufmittel: Methylenchlorid: - 5 % Aceton, Die Hauptfraktion enthielt 2 g noch nicht ganz reines Material. das dann in   Isopropyläther - 2   % Methanol an 80 ml Kieselgel chromatographiert wurde (15 ml-Fraktionen).

   Die Fraktionen 9 bis 12 enthielten 1 g   6-Chlor-17&alpha;-äthinyl-17ss-acetoxy-     -9ss,10&alpha;-androsta-1,4,6-trien-3-on,   das nach Kristallisation aus   Methylenchlorid - Isopropyläther   0, 95 g analysenreines Produkt lieferte ; Schmelzpunkt 195 bis 1960. 
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   IR-Banden bei 3308, 3234, 2108,1740, 1660,1608, 1588,1248 cm-1. 



   Beispiel   15: 1,8 g 6-Chlor-17&alpha;-äthinyl-17ss-acetoxy-9ss,10&alpha;-androsta-4,6-dien-3-on in   70   ml Tetrahydrofuran wurden zu   einer Suspension von 900 mg Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml Tetrahydrofuran innerhalb 10 min bei 00 zugetropft. Nach 15 min wurde das Gemisch auf 150 erwärmt und 

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 15 min bei dieser Temperatur belassen. Darauf wurden 120 ml   Tetrahydrofuran-Wasser (10: 1)   langsam zugetropft, gefolgt von 4 ml gesättigter Natriumsulfatlösung. Der Niederschlag wurde filtriert und mit 50 ml Tetrahydrofuran nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt, der Rückstand in 120 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 11 g Mangandioxyd unter Stickstoff 18 h intensiv gerührt.

   Nach Zugabe von weiteren 15 g Mangandioxyd wurde noch 6 h weiter gerührt und dann filtriert. Aus dem Filtrat wurden durch Eindampfen am Vakuum 1, 2 g gelbe Kristalle erhalten, die nach Kristallisation aus   Methylenchlorid-Isopropyläther,   0,   7 g reines 6-Chlor-17&alpha;-äthinyl-17ss-hydroxy-   
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 sung   3,45 g 6-Chlor-17&alpha;-äthinyl-17ss-hydroxy-9ss,10&alpha;-androsta-4,6-dien-3-on und 2,65 g 2,3-Di-   chlor-5,6-dicyanobenzochinon gelöst. Nach einer Reaktionszeit von 5 h bei Raumtemperatur und unter Lichtausschluss wurden der Lösung 800 mg festes Natriumbicarbonat zugefügt. Die Lösung wurde 15 min am   Rückfluss'erhitzt.   Nach Abkühlen auf 250 wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid bis 5 % Aceton über 55 g Kieselgel filtriert.

   Als Hauptfraktion wurden 2,86 g eines Gemisches erhalten, das im System Isopropyläther bis 2 % Methanol an 75 g Kieselgel chromatographiert wurde ; 25 ml-Fraktionen. Die Fraktionen 17 bis 25 enthielten 1, 5 g plattenchromatographisch einheitliches Material, das nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Isopropyläther, 0, 7 g reines 6-Chlor-   -17&alpha;-äthinyl-17ss-hydroxy-9ss,10&alpha;-androsta-1,4,6-trien-3-on lieferte;   Schmelzpunkt 98 bis 1000. 
 EMI9.2 
 
IR-Banden bei 3420, 3308, 2105, 1660. 1607 cm-1. 



    Beispiel 17: 21,75 g rohes 3,17ss-Diacetoxy-17&alpha;-äthinyl-9ss,10&alpha;-androsta-3,5-dien wurden   in einer Lösung von 10, 7 g Kaliumacetat in 670 ml Aceton und 300 ml Äthanol 7 1/2 h mit Perchlorylfluorid behandelt. Nach Aufarbeitung wurden 20, 8 g eines öligen Produktes erhalten. Das aus zwei Ansätzen, zusammen mit einem 5,5 g-Ansatz erhaltene Rohprodukt (total 47, 7 g) wurde an 2, 6 kg Kieselgel mit Benzol-Aceton (steigende Konzentrationen 1 bis   12'%)) chromatographiert ;   20 ml-Fraktionen. Die Fraktionen 181 bis   281 enthielten 9,5 g fast reines 6&alpha;-Fluor-17&alpha;-äthinyl-17ss-acetoxy-9ss,10&alpha;-androst-   - 4-en-3-on das, aus Isopropyläther umkristallisiert, bei 137, 5 bis 140.5  schmolz. 



     UV : X   233   mIL,     #=13 400;   max. 
 EMI9.3 
 ;IR-Banden bei 3268,2101, 1748, 1669, 1618,1218   cm'\     DieFraktionen324bis420   enthielten 5,9 g plattenchromatographisch reines 6ss-Fluor-17 aäthinyl-   - 17ss-acetoxy-9ss, 10a-androst-4-en-3-on.   Kristallisation aus   Methylenchlorid-Isopropyläther ergab   3, 8 g Substanz vom Schmelzpunkt 2080. 



    UV : # 235 m , #=16 000; max. 



  [ ] =-153  ;   
IR-Banden bei 3257,2092, 1745, 1658, 1618,1217 cm-1. 



   Durch Isomerisierung von   6&alpha;-Fluor-17&alpha;-äthinyl-17ss-acetoxy-9ss,10&alpha;-androst-4-en-3-on   in Chloroform mit HCl wurde   6ss-Fluor-17&alpha;-äthinyl-17ss-acetoxy-9ss,10&alpha;-androst-4-en-3-on   als Hauptprodukt erhalten. 



   Beispiel   18: 500 mg 6&alpha;-Fluor-17&alpha;-äthinyl-17ss-acetoxy-9ss,10&alpha;-androst-4-en-3-on und   430 mg 2, 3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon wurden in 25 ml Benzol gelöst und unter Stickstoff m   Dunkeln20 ham PÅaickflussgekocht. Darauf wurden weitere 215 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon    in 10 ml Benzol und nach weiteren 24 h nochmals 215 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 10 ml Benzol zugefügt. Anschliessend wurde das Gemisch noch 26 h am Rückfluss belassen. Dann gab 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 man 200 mg festes Natriumbicarbonat und 20 ml Dioxan zu und erhitzte noch 11/2 h am   Rückfluss.   Die Reaktionslösung wurde darauf filtriert und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an 100 ml Kieselgel mit Benzol-Aceton (2 bis 4 %) chormatographiert; 5 ml-Fraktionen.

   Die Fraktionen 58 bis 88   enthielten164mg   einheitliches Material. Nach Kristallisation aus Methylenchlorid. Isopropyl- 
 EMI10.1 
 



   IR-Banden bei 3289,2096, 1733, 1658,1618, 1238   cm-  
Beispiel 19 : Tabletten mit   einem der erfindungsgemäss erhältlichen 6-Halogen-9ss,10&alpha;-ste-   roide der allgemeinen Formel I als Wirkstoff können wie folgt zusammengesetzt sein : 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> a) <SEP> Wirkstoff <SEP> (z.B. <SEP> 6-Chlor-17&alpha;-methyl-17ss-acetoxy-
<tb> - <SEP> 9ss, <SEP> 10a-androsta-1, <SEP> 4, <SEP> 6-trien-3-on) <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Milchzucker <SEP> 75 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 72, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 1, <SEP> 35 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> Tablettengewicht <SEP> :

   <SEP> 150, <SEP> 00 <SEP> mg
<tb> b) <SEP> Wirkstoff <SEP> (z.B. <SEP> 6-Chlor-17&alpha;-methyl-17ss-acetoxy-
<tb> -9ss,10&alpha;-androsta-4,6-dien-3-on) <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Milchzucker <SEP> 71 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 71 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> Tablettengewicht <SEP> : <SEP> 150, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH : EMI10.3 EMI10.4 EMI10.5 ss, lOa-SteroidenAlkoxy-, Cycloalkoxy-, Aralkoxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppe, R3 eine Alkyl- oder Alkinylgruppe und Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9 ss, lOct-Steroid der allgemeinen Formel II <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 worin OR4 eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet und OR2 sowie RI die angegebene Be- deutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Fluorierungs-, Chlorierungs- oder Bromie- rungsmittel behandelt, das erhaltene Gemisch von 6 o-und 6 ss-Halogen-9ss, 10a-steroiden der allgei meinen Formel EMI11.2 worin Hal ein Fluor-,

Chlor- oder Bromatom in et-oder ss-Positlon bedeutet und OR sowie R die an- EMI11.3 (2)- und bzw.dehydro-oder ein 3-Keto-1,4,6-trisdehydrosystem darstellt oder die n-Acyloxygruppe in an sich bekannter Weise verseift, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der OR ? eine Hydroxygruppe darstellt oder eine 17-Hydroxygruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder dessen 1(2)-Dehydro-, 6(7)-Dehydro- oder 1(2),6(7)-Bisdehydroderivat in an sich bekannter Weise verestert oder veräthert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der OR2 eine Acyloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Aralkoxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppe darstellt oder die Verbindung der allgemeinen Formel Ia in an sich bekannter Weise enolveräthert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten,

in der R ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydrosystem darstellt.