CH526527A - Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesterons - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesteronsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung eines neuen i-Methyl-19-nor-progesterons
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines neuen 6cc-Methyl-19-nor- progesterons der Formel
EMI1.1
Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weist sie insbesondere eine hohe progestative und antiovulatorische Wirksamkeit auf. Sie ist somit in erster Linie zur Verwendung als Gestagen und für die Regelung der Fertilität geeignet.
Die hohe Wirksamkeit der neuen Verbindungen lässt sich am Tierversuch belegen; so zeigt das 3,20-Dioxo-6c:- -methyl-17los-caproyloxy-19-nor-A4-pregnen z.B. im Clauberg Dauertest am Kaninchen subkutan gegeben bei einmaliger Gabe von 0,1-1 mg/kg eine volle progestative Wirkung. Die antiovulatorische Wirksamkeit kann z.B.
mittels der Hemmung der spontanen Ovulation der Ratte bewiesen werden, die bei subkutaner Applikation bereits bei Dosen von 0,003 bis 0,03 mg/kg/Tag und bei peroraler Applikation bei Dosen von 0,01-0,3 mg/kg/Tag eintritt.
Die neue Verbindung wird erfindungsgemäss erhalten, indem man die Verbindung der Formel
EMI1.2
oder ein Gemisch dieser Verbindung mit dem entsprechenden 6p-Epimeren, in 17-Stellung caproyliert. Aus einem gegebenenfalls erhaltenen Epimerengemisch, kann wenn erwünscht nach vorangehender Anreicherung des 6x-Epimeren, die 60Ç-Methylverbindung isoliert werden.
Die freie Hydroxygruppe in 17-Stellung wird in üblicher Weise Capronsäure oder deren funktionellen Derivate, wie deren Halogenide oder Anhydrid verestert.
Das Gemisch der 6z- und 6S-Epimeren lässt sich schlecht trennen, jedoch kann man durch Behandlung mit einer Säure, die auch im Rahmen des Hauptverfahrens vorgenommen werden kann, eine Anreicherung der Form bewirken, wobei die angereicherte Form durch Chromatographie und Kristallisation leichter isoliert werden kann.
Die Ausgangsstoffe lassen sich in an sich bekannter Weise erhalten, indem man z.B. einen Enolester des 3,20-Diketo-175G-hydroxy-h4-19 -nor-pregnen mit dem Vilsmeyer- Reagens, erhalten z.B. aus Phosphoroxychlorid, Phosgen oder Thionylchlorat und Dimethylformamid beispielsweise in Methylenchlorid, formyliert und die erhaltene Aldehydgruppe in 6-Stellung z.B. mit Palladiumkohle in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie Cyclohexan, zur 6-Methylgruppe reduziert. Dabei wird gleichzeitig auch die 3-Enolgruppierung gespalten. Bereits auf dieser Stufe, oder aber auch erst nach der Ca proylierung, kann das erhaltene 6x- und 6ss-Epimeren- gemisch - gegebenenfalls nach Anreicherung der 6a Form durch Säurebehandlung, durch Chromatographie u.
Kristallisationgetrennt werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche die neuen Wirkstoffe zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale z.B. orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, insbesondere Mikrosuspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder erhaltene Hilfsstoffe, wie Konservierungs- Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die neuen Präparate enthalten z.B. für die erste Anwendung, zweckmässig in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, vorzugsweise 1-100 mg der aktiven Substanz pro Dosierungseinheit, zweckmässig 5-50 mg. Die Dosierung der neuen Präparate richtet sich nach den Bedürfnissen des einzelnen Patienten.
Die Präparate werden nach an sich bekannten Methoden der Arzneimittelformulierung gewonnen.
Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
2,0 g 3,20-Dioxo-6-methyl-17s-hydroxy-A4-19-nor- pregnan werden unter überleiten von Stickstoff in 5 ml Capronsäure suspendiert und innert 30 Minuten unter Rühren tropfenweise mit 2,5 ml Trifluoracetanhydrid versetzt. Die Reaktionslösung führt man anschliessend weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur, giesst dann auf ca. 10 g Eis und unterwirft das Gemisch, zwecks, Abtrennung überschüssiger Capronsäure, der Wasserdampfdestillation. Den nichtflüchtigen festen Rückstand nimmt man in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung erschöpfend mit eiskalter verdünnter Natronlauge und Wasser, extrahiert die Waschwasser mit Äther nach, trocknet die organischen Lösungen und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein.
Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel und anschliessende mehrmalige Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther gereinigt und liefert das bei schmelzende 6X-Methyl-17cx- caproyloxy- 1 9-norprogesteron.
Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung wird z.B. wie folgt hergestellt: 12,5 g 170c-Hydroxy-l9-norpro- gesteron werden in 160 ml Benzol gelöst. Dann destilliert man ca. 25 ml Lösungsmittel ab, fügt 6,5 ml frisch destiliertes o-Ameisensäuremethylester, 0,65 ml Methanol und 130 mg p-Toluolsulfonsäure zu und kocht unter Rühren 2,5 Stunden am Rückflusskühler. Innerhalb 30 Minuten wird darauf ein weiterer Teil (10 ml) des Lösungsmittels abdestilliert. Das Gemisch abgekühlt, nach Zugabe von 1,3 ml Pyridin mit Äther verdünnt, nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Die Kristallisation des Rückstandes aus Methanol (in Gegenwart kleiner Mengen Pipidin) liefert das 3-Methoxy-17,cc-hydroxy-20-oxo-A3a8- - 1 9-norpregnadien.
9 g dieser Verbindung werden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und bei 60 zu dem aus 5,8 g Dimethylformamid und 3 ml Phosphoroxychlorid in 20 ml Methylenchlorid bei 0 hergestelltem Vilsmeyer- Reagens zugetropft. Man rührt die rote Lösung 2 Stunden bei 0 und lässt sie innert 1 Stunde auf 180 erwärmen. Dann wird erneut auf ca. 5 abgekühlt, eine Suspension von 22 g wasserfreiem Natriumacetat in 70 ml 90%igem Methanol zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf verdünnt man mit Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische Schicht nacheinander mit Wasser, einmal mit einer 4%igen Kaliumcarbonat-Lösung und einmal mit Wasser, extrahiert die Waschlösung mit Methylenchlorid nach, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein.
2,0 g Palladiumkohle (10% > werden mit 4 ml Eisessig angerieben, nach ca. 5 Minuten abfiltriert, mit Methanol bis zur neutralen Reaktion gewaschen, und mit ca. 10 ml Methanol ins Reaktionsgefäss transferiert.
Dann fügt man 9 g des erhaltenen 3-Methoxy-6-formyl -17la-hydroxy-20-oxo-A8 -19-nor-pregnadiens und 18 ml frisch destilliertes Cyclohexen zu und rührt 18 Stunden unter gleichzeitigem Kochen am Rückflusskühler. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, vom Katalysator abfiltriert, mit 7,4 g Magnesiumsilikat versetzt, 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, erneut abgekühlt, mit Äther verdünnt, filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt (9,1 g) wird in 100 ml Toluol gelöst und am 50facher Gewichtsmenge Silicagel chromatographiert. Mit Toluol Essigester (90 :10)-Gemisch wird dabei in den ersten Fraktionen das weitgehend reine 6z,-Methyl-17-hydroxy- -19-nor-progesteron eluiert.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung eines neuen 6,x-Methyl-19- -norprogesteron der allgemeinen Formel
EMI2.1
dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. proylierung, kann das erhaltene 6x- und 6ss-Epimeren- gemisch - gegebenenfalls nach Anreicherung der 6a Form durch Säurebehandlung, durch Chromatographie u.Kristallisationgetrennt werden.Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche die neuen Wirkstoffe zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale z.B. orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, insbesondere Mikrosuspensionen oder Emulsionen vorliegen.Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder erhaltene Hilfsstoffe, wie Konservierungs- Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.Die neuen Präparate enthalten z.B. für die erste Anwendung, zweckmässig in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, vorzugsweise 1-100 mg der aktiven Substanz pro Dosierungseinheit, zweckmässig 5-50 mg. Die Dosierung der neuen Präparate richtet sich nach den Bedürfnissen des einzelnen Patienten.Die Präparate werden nach an sich bekannten Methoden der Arzneimittelformulierung gewonnen.Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.Beispiel 2,0 g 3,20-Dioxo-6-methyl-17s-hydroxy-A4-19-nor- pregnan werden unter überleiten von Stickstoff in 5 ml Capronsäure suspendiert und innert 30 Minuten unter Rühren tropfenweise mit 2,5 ml Trifluoracetanhydrid versetzt. Die Reaktionslösung führt man anschliessend weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur, giesst dann auf ca. 10 g Eis und unterwirft das Gemisch, zwecks, Abtrennung überschüssiger Capronsäure, der Wasserdampfdestillation. Den nichtflüchtigen festen Rückstand nimmt man in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung erschöpfend mit eiskalter verdünnter Natronlauge und Wasser, extrahiert die Waschwasser mit Äther nach, trocknet die organischen Lösungen und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein.Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel und anschliessende mehrmalige Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther gereinigt und liefert das bei schmelzende 6X-Methyl-17cx- caproyloxy- 1 9-norprogesteron.Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung wird z.B. wie folgt hergestellt: 12,5 g 170c-Hydroxy-l9-norpro- gesteron werden in 160 ml Benzol gelöst. Dann destilliert man ca. 25 ml Lösungsmittel ab, fügt 6,5 ml frisch destiliertes o-Ameisensäuremethylester, 0,65 ml Methanol und 130 mg p-Toluolsulfonsäure zu und kocht unter Rühren 2,5 Stunden am Rückflusskühler. Innerhalb 30 Minuten wird darauf ein weiterer Teil (10 ml) des Lösungsmittels abdestilliert. Das Gemisch abgekühlt, nach Zugabe von 1,3 ml Pyridin mit Äther verdünnt, nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.Die Kristallisation des Rückstandes aus Methanol (in Gegenwart kleiner Mengen Pipidin) liefert das 3-Methoxy-17,cc-hydroxy-20-oxo-A3a8- - 1 9-norpregnadien.9 g dieser Verbindung werden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und bei 60 zu dem aus 5,8 g Dimethylformamid und 3 ml Phosphoroxychlorid in 20 ml Methylenchlorid bei 0 hergestelltem Vilsmeyer- Reagens zugetropft. Man rührt die rote Lösung 2 Stunden bei 0 und lässt sie innert 1 Stunde auf 180 erwärmen. Dann wird erneut auf ca. 5 abgekühlt, eine Suspension von 22 g wasserfreiem Natriumacetat in 70 ml 90%igem Methanol zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf verdünnt man mit Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische Schicht nacheinander mit Wasser, einmal mit einer 4%igen Kaliumcarbonat-Lösung und einmal mit Wasser, extrahiert die Waschlösung mit Methylenchlorid nach, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein.2,0 g Palladiumkohle (10% > werden mit 4 ml Eisessig angerieben, nach ca. 5 Minuten abfiltriert, mit Methanol bis zur neutralen Reaktion gewaschen, und mit ca. 10 ml Methanol ins Reaktionsgefäss transferiert.Dann fügt man 9 g des erhaltenen 3-Methoxy-6-formyl -17la-hydroxy-20-oxo-A8 -19-nor-pregnadiens und 18 ml frisch destilliertes Cyclohexen zu und rührt 18 Stunden unter gleichzeitigem Kochen am Rückflusskühler. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, vom Katalysator abfiltriert, mit 7,4 g Magnesiumsilikat versetzt, 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, erneut abgekühlt, mit Äther verdünnt, filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt (9,1 g) wird in 100 ml Toluol gelöst und am 50facher Gewichtsmenge Silicagel chromatographiert. Mit Toluol Essigester (90 :10)-Gemisch wird dabei in den ersten Fraktionen das weitgehend reine 6z,-Methyl-17-hydroxy- -19-nor-progesteron eluiert.PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung eines neuen 6,x-Methyl-19- -norprogesteron der allgemeinen Formel EMI2.1 dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel EMI3.1oder ein Gemisch dieser Verbindung mit dem entsprechenden 6p-Epimeren in 17-Stellung caproyliert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem erhaltenen Epimeren-Gemisch die 6a-Methylverbindung isoliert.2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man im Epimerengemisch das 6z-Epimere durch Säurebehandlung anreichert und durch Chromatographie und Kristallisation isoliert.
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