SU422141A3 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО 6а-МЕТИЛ-19- НОРПРОГЕСТЕРОНАИзобретение относитс к способу получени нового соединени — производного бос-метил- 19-норпрогестерона, обладающего высокой физиологической активностью.Известен способ получени ненасыщенных стероидных соединений путем дегидратации в кислой среде соответствующих оксистероидов.Использу известную реакцию предлагают способ получени производного 6а-метил-19- норпрогестерона формулыкоторый заключаетс в том, что соединение общей формулы10 - Google Patents

Description

СНз

сн, cio

-oCO-C iHa)iCH5

в которой RI представл ет собой свободную или кетализированную оксогруппу, например этилендиоксигруппу, Rz - свободную или переэтерифицированную капроновой кислотой гидроксильную группу, подвергают дегидратации; если в полученных соединени х имеютс  кетальные группировки, то их расщепл ют до соответствующей кетогруппы, и/или, если полученные соединени  содержат свободную

гидроксильную группу в положении 17, то ее капроилируют и из полученной смеси эпимеров после предварительного обогащени  смеси ба-эпимером выдел ют ба-метильное соединение формулы I.

Дегидратацию соединени  формулы II, привод щую к образованию двойной св зи, можно проводить с помощью таких неорганических или органических оснований, как третбутилат кали , т ет-амилат кали , углекислый калий, триэтиламин или коллидин, или с помощью неорганических кислот, например сол ной , серной, перхлорной кислоты, или с помощью таких органических кислот как уксусна , пропионова , щавелева  или трифторуксусна  кислота. При этом, например, в случае проведени  обработки сильными кислотами одновременно может происходить гидролиз сложноэфирных групп, этерифицирующих гидроксильную группу в положении 17 с образованием свободных гидроксильных групп или, если реакцию провод т в кислой органической среде, например в среде ангидрида кислоты, в частности в среде смешанного ангидрида кислоты , имеющиес  в положении 17 свободные гидроксильные группы могут подвергатьс  этерификации .

Содержащиес  в полученных соединени х кетальные группировки гидролизуют обычным способом, например с помощью кислот, преимущественно с ПОМОЩЬЮ таких неорганических кислот как сол на , серна  или перхлорна  кислота, или под действием сильных органических кислот, например трифторуксусной кислоты, или сульфоновых кислот, например «-толуолсульфокислоты.

в зависимости от исходного вещества в полученных соединени х можно капроилировать гидроксильную группу, наход щуюс  в положении 17. Если кислотный остаток не соответствует капроильному остатку, то имеюща с  сложноэфирна  группа может быть гидролизована до свободной гидроксильной группы обычным способом под действием кислоты, однако предпочтительно проводить гидролиз под действием основани . Затем по вивщуюс  в соединении свободную гидроксильную группу этерифицируют известным способом капроновой кислотой или функциональными производными этой кислоты, а именно галоидангидридом или ангидридом капроновой кислоты.

Полученное по предлагаемому способу соединение в больщинстве случаев находитс  в виде смеси 6а- и бр-эпимеров. Эта смесь эпимеров поддаетс  разделению с больщим трудом , однако, благодар  обработке смеси кислотой можно вызвать обогащение ее 6а-формой .

Целевой продукт выдел ют с помощью хроматографии и кристаллизации.

Указанные реакции провод т в подход щем растворителе при пониженной или при повыщенной температуре.

Пример. Раствор 8,6 г 3-оксо-5а, 17а-диокси-6В-метил-20 , 20-этилендиокси-19-норпрёгнана (получают из 17а-ацетокси-19-норпрогестерона посредством последовательного проведени  енолацетилировани , восстановлени  боргидридом патри , гидролиза 17а-ацетоксигруппы , селективного ацетилировани  в положении 3, эпоксидировани  Д -двойной св зи л-хлорпербензойной кислотой и реакции Гринь ра с метилмагнийиодидом) в 125 мл хлороформа и 860 мл метилового спирта объедин ют при перемещивапии в течение 1 мин. с 300 мл 1 н. раствора гидроокиси натри  и реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре в атмосфере азота, после чего ее выливают в воду,

дважды экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, органические растворы высущивают и упаривают под водоструйным насосом .

Полученный в результате неочищенный продукт раствор ют в 500 мл ацетона и 250 мл хлороформа, полученный раствор смешивают с 12,5 мл раствора, полученного разбавлением

4,60 мл концентрированной серной кислоты до 20 мл, и смесь перемещивают в течение 40 мин при комнатной температуре, затем ее выливают приблизительно в 2 л воды и как обычно производ т обработку реакционной смеси. Поскольку выделившийс  в осадок неочищенный продукт состоит в основном из бр-метильного производного, его с целью изомеризации раствор ют в хлороформе, содержащем сол ную кислоту, и выдерживают в течение 2 час.

После обработки получают изомерную смесь, состо щую из 3,20-диоксо-6а-метил-17агидрокси-А -19-норпрегнена (более 80%) и эту смесь непосредственно или после предварительной кристаллизации можно подвергнуть

этерификации.

2,0 г 3,20-диоксо - 6а-метил-17сс-окси-Д -19норпрегнена под током азота суспендируют в 5 мл капроновой кислоты и в течение 30 мин при перемешивании прикапывают 2,5 мл апгидрида трифторуксусной кислоты. Пепосредственно после этого реакционный раствор перемешивают еще 4 час при комнатной температуре , затем смесь выливают приблизительно в 10 г льда и производ т отделение избыточного количества капроновой кислоты с помощью отгонки с вод ным паром.

Нелетучий твердый остаток раствор ют в эфире, эфирный раствор тщательно промывают охлажденным льдом, разбавленным раствором едкого натра и затем водой; промывные воды экстрагируют эфиром, органические растворы высушивают и упаривают под водоструйным насосом. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле и с помощью последующей многократной перекристаллизации из смеси хлористый метилен-диэтиловый эфир-петролейный эфир. В результате получают 3,20-диоксо-6а-метил-17сс-капронилокси-Д -Ш-норпрегнен; т. пл. 112-115°С. Предмет изобретени  I. Способ получени  производного тил-19-норпрогестерона формулы СНз -осо-СснО(Нз отличающийс  тем, что соединени формулы в которой RI представл ет собой свободную или кетализированную оксогруппу, R2 обозначает свободную пли этерифицированную гпдроксильную группу, подвергают дегидратации, причем, если в полученных соединени х имеютс  кетальные группировки, то их расщепл ют с образованием соответствующих кетогрупп , и/илп, если полученные соединени  содержат свободную гидроксильную группу в положении 17, то ее капроилируют и из полученной смеси эпимеров, которую при желании предварительно обогащают ба-эиимером, выдел ют целевой продукт известными приема