Sposób wytwarzania nowego 6 a-metylo-19-nor-progesteronu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 6a-metylo-19-nor-progesteronu o wzorze 1, charakteryzujacego sie cennymi wlasnosciami fannakologicznymi, zwlaszcza wysoka aktywnoscia progestatywna i antyowulacyjna i stanowiacego przede wszystkim srodek zapobiegajacy ciazy i regulujacy plodnosc.Wysoka aktywnosc biologiczna tych zwiazków potwierdzono w badaniach na zwierzetach i tak np. nowa pochodna progesteronu taka jak 3,20-dwuketo-6a-metylo-17a-kaproiloksy-19-norA4-pregnen wykazuje w dlugo¬ okresowym tescie Clauberga u królików, przy jednorazowej dawce podskórnej 0,1-1 mg/kg, pelna progestatyw¬ na aktywnosc. Antyowulacyjna aktywnosc mozna wykazac u szczurów przy dawkach podskórnych 0,003-0,03 mg/kg /dzien lub w dawkach per os 0,01-0,3 mg/kg/dzien.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe pochodne 6a-metylo-19-nor-progesteronu o wzorze 1, jesli zredu¬ kuje sie grupe aldehydowa do grupy metylowej w zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza wolna lub ketalizowana grupe ketonowa, R2 oznacza wolna lub zestryfikowana grupe hydroksylowa, a R3 oznacza reszte weglowodoru, zwlaszcza nizsza reszte alkilowa lub reszte kwasu karboksylowego, zwlaszcza nizsza reszte alka- noilowa, albo w zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza ugrupowanie o wzorze 4, lub 5 redukuje sie selektywnie wiazanie podwójne laczace atom wegla w pozycji 6 albo z atomem wegla w pozycji 7 albo z grupa metylenowa, albo ze zwiazku o ogólnym wzorze 6, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, odszczepia sie razem grupe hydroksylowa, umiejscowiona w pozycji 5 i atom wodoru z pozycji 4, w postaci czasteczki wody i wytwarza podwójne wiazanie w pozycji 4-5, albo w zwiazku o wzorze ogólnym 7, w którym Ri, R2, i R3 maja wyzej podane znaczenie, zas A oznacza atom azotu zwiazany z co najmniej dwoma rodnikami, redukuje sie ugrupowanie -CH2 -A do grupy metylowej i ewentualnie wystepu¬ jace w otrzymanym zwiazku ugrupowanie enolowe lub ketalowe rozszczepia sie do grupy ketonowej i/lub estryfi¬ kuje sie kwasem kapronowym ewentualnie wystepujaca w otrzymanym zwiazku wolna grupe hydroksylowa w pozycji 17, przy czym mieszanine otrzymanych epimerów ewentualnie wzbogaca sie wepimerai wdowolnym stadium reakcji wyodrebnia 6-a metylopochodna.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie metody znane jako takie, a wiec redukcje grupy aldehydowej w zwiazku o wzorze 2, prowadzi sie korzystnie katalitycznie wobec katalizatora stanowiacego pallad osadzony na2 71109 i weglu, w obecnosci donatora wodoru, np. cykloheksenu. Przy tym sposobie prowadzenia reakqi równoczesnie nastepuje odszczepienie ugrupowania 3-enoloeterowego lub 3-enoloestrowego.Natomiast redukqe wiazania podwójnego umiejscowionego przy atomie wegla znajdujacego sie w pozycji 6 we wzorze 3 korzystnie prowadzi sie wodorem wobec katalizatora stanowiacego pallad osadzony na weglu lub weglan palladu.Odszczepienie czasteczki wody ze zwiazku o wzorze 6, prowadzace poprzez odszczepienie grupy wodoro¬ tlenowej i atomu wodoru do wytworzenia podwójnego wiazania, mozna przeprowadzic za pomoca zasad nieorga¬ nicznych lub organicznych, takich jak Ill-rzed.-butylan potasu, Ill-rzed.-amylan potasu, weglan potasu trójetano- loamina lub za pomoca kwasów nieorganicznych, takich jak np. kwas solny, siarkowy, nadchlorowy lub kwasów organicznych takich jak kwas octowy, propionowy, szczawiowy, lub trójfluorooctowy, przy czym mozna równo¬ czesnie np. przy traktowaniu silnym kwasem hydrolitycznie odszczepic zestryfikowana w pozycji 17 grupe hydroksylowa*i uzyskac wolna grupe hydroksylowa lub prowadzac reakcje w srodowisku odpowiedniego kwasu organicznego np. w srodowisku bezwodnika kwasowego, zwlaszcza mieszanego bezwodnika mozna zestryflkowac ewentualnie wolna grupe 17-hydroksylowa.W zwiazku o wzorze 7, symbol A oznacza atom azotu zwiazany z co najmniej dwoma rodnikami i korzyst¬ nie oznacza rodnik dwuniskoalkiloaminowy, niskoalkiloaryloaminowy lub alkilenoaminowy, w, którym reszta alkilenowa moze byc rozdzielona atomem tlenu, siarki lub innym atomem azotu, taki jak rodnik pirolidyny lub piperydyny, morfoliny, tiomorfoliny lub piperazyny, ich sole addycyjne z kwasami, kompleksy z borem lub ich czwartorzedowe sole amonowe. Wymienione pochodne aminowe lub amoniowe mozna poddawac hydrogenoli- tycznej redukqi za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora jak nikiel Raney'a, pallad lub platyna albo pallad osadzony na weglu i w obecnosci donatora wodoru jak cykloheksan lub alkohol.Ugrupowanie enolowe lub ketalowe ewentualnie wystepujace w otrzymanych zwiazkach mozna hydrolizo- wac ogólnie znanym sposobem, korzystnie kwasem nieorganicznym, takim jak kwas solny siarkowy lub nadchlo¬ rowy albo silnym kwasem organicznym, jak np. kwas trójfluorooctowy lub kwasem sulfonowym, np. kwasem p-toluenosulfonowym.W otrzymanych zwiazkach w zaleznosci od uzytych produktów wyjsciowych mozna estryfikowac kwasem kapronowym grupe hydroksylowa umiejscowiona w pozycji 17. Jezeli reszta kwasowa nie jest grupa kaproilowa, wówczas ta inna reszte estrowa mozna w znany sposób odszczepic hydrolitycznie za pomoca kwasu, korzystnie za pomoca zasad i uzyskana wolna grupe hydroksylowa zestryflkowac kwasem kapronowym lub jego funkqonal- na pochodna, jak halogenek lub bezwodnik kwasowy.Otrzymany zwiazek stanowi zazwyczaj mieszanine 6a i 6-0 epimerów. Mieszaniny te sa trudne do rozdziele¬ nia, jednak za pomoca obróbki kwasem wchodzacej w zakres niniejszego wynalazku mozna spowodowac wzboga¬ cenie jej w forme 6-a a nastepnie z tej wzbogaconej mieszaniny w latwy sposób wyodrebnic epimer 6-ol na drodze chromatografii i krystalizacji.Wymienione reakcje prowadzi sie jak zwykle w odpowiednim rozpuszczalniku w niskiej lub podwyzszonej temperaturze.Wynalazek obejmuje równiez te formy wykonania, w których jako produkt wyjsciowy stosuje sie produkt otrzymany w dowolnym etapie reakqi wedlug wynalazku lub tez produkt wyjsciowy wytwarza sie w warunkach reakqi albo stosuje w postaci soli lub innej pochodnej.Produkty wyjsciowe sa znane lub tez mozna je wytworzyc w znany przez sie sposób, np. zwiazek o wzorze 2 mozna wytworzyc z estru enolu 3,20-dwuketo-17-R4-A4-19-nor-pregnenu w reakcji z odczynnikiem Vikmeycra, np. z tlenochlorku fosforu, fosgnenu chlorku tionylu i dwumetyloformamidu, np. w chlorku metylenu, przy czym jesli produkt przejsciowy wytworzony w reakcji Vilomeyera zostanie poddany bezposrednio redukcji, np. borowodorkiem sodu w pirydynie, wówczas powstaje zwiazek o wzorze 7.Otrzymany ester lub eter 6-formylo-3-enolu mozna zredukowac do pochodnej 6-hydroksymetylenowej a ta przez traktowanie kwasem przeprowadzic w zwiazek o wzorze 3.Zwiazki o wzorze 6 mozna wytworzyc np. z odpowiednich pochodnych 5,6-epoksy-6-dezmetylowych np. za pomoca reakcji z pochodnymi metylowymi Grignarda.Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w lecznictwie w postaci prepara¬ tów farmaceutycznych, w których substanqa aktywna wystepuje lacznie z odpowiednim nosnikiem organicznym lub nieorganicznym, stalym lub cieklym odpowiednim ewentualnie do stosowania jelitowego np. doustnego. Do wytwarzania preparatów stosuje sie takie substancje, które nie reaguja ze zwiazkiem aktywnym, przy czym odpowiednie sa np. woda, zelatyna, cukier mleczny, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma, polialkilenoglikole, cholesteryna lub inne znane nosniki leków. Preparaty mozna stosowac w postaci np. tabletek, drazetek, kapsulek lub w postaci cieklej jako roztwory, zawiesiny a zwlaszcza mikrozawiesiny lub emulsje. Preparaty stosowane w formie plynnej mozna sterylizowac, przy czym moga one3 71109 zawierac równiez srodki pomocnicze jak konserwujace, stabilizujace, emulgujace, zmieniajace cisnienie osmo- tyczne lub buforujace jak i inne terapeutycznie wartosciowe substancje.Nowe preparaty stosowane np. do podawania doustnego celowo w postaci tabletek, drazetek lub kapsulek, korzystnie zawieraja 1—100 mg aktywnej substancji w jednostce tabletki, drazetki lub kapsulki, zwlaszcza 5-50 mg, przy czym ilosc podawanego zwiazku zalezy od poszczególnych pacjentów.Preparaty te wytwarza sie wedlug zasad ogólnie znanydi i stosowanych w farmacji.Zwiazki wedlug wynalazku sa odpowiednie jako srodek przeciw ciazy a zwlaszcza regulujacy plodnosc.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja podane nizej przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 2 g 10% palladu osadzonego na weglu rozciera sie z 4 ml lodowatego kwasu octowego, saczy po okolo 5 minutach, osad przemywa metanolem az do obojetnego odczynu, po czym przenosi osad do reaktora przy uzyciu 10 ml metanolu, dodaje 10,0 g 3-metoksy-6-formylo-17a-kaproiloksy-A3,5-19- nor-pregnadienu oraz 20 ml swiezo destylowanego cykloheksenu i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, odsacza katalizator, do przesaczu dodaje 7,4 g krzemianu magnezu i ogrzewa sie w ciagu 15 minut pod chlodnica zwrotna, chlodzi, rozciencza eterem, saczy i oddestylowuje rozpuszczalniki pod obnizonym cisnieniem i otrzy¬ many surowy produkt w ilosci 9,1 g rozpuszcza w 100 ml toluenu, po czym chromatografuje na zelu krzemowym uzytym w 50-krotnej ilosci wagowej. Za pomoca mieszaniny toluenu z lodowatym kwasem octowym (90 :10) eluuje sie produkt otrzymujac w pierwszy di frakcjach 6a-metylo-17a-kaproiloksy-19-nor-progesteron o duzej czystosci. Produkt ten po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu z eterem ma temperature topnienia 113-115°.Pochodna formylowa uzyta w powyzszej reakcji wytwarza sie w nastepujacy sposób: 13,0 g 17a-kaproilo- ksy-19-nor-progesteronu rozpuszcza sie w 160 ml benzenu, po czym oddestylowuje okolo 25 ml rozpuszczalnika ? i do roztworu dodaje 6,5 ml swiezo destylowanego estru metylowego kwasu ortomrówkowego, 0,65 ml metanolu i 130 g kwasu p-toluenosulfonowego i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin. Nastepnie w ciagu 30 minut oddestylowuje sie ponownie 10 ml rozpuszczalnika, mieszanine ochladza i po dodaniu 1,3 ml pirydyny rozciencza eterem i kolejno przemywa nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu i woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, za pomoca pompki wodnej. Pozosta¬ losc krystalizuje z metanolu przy dodaniu malej ilosci pirydyny otrzymujac 3-metoksy-17a-kaproiloksy-20-keto- , -A3,5 -19-norpregnandien.Do 10,0 g otrzymanego zwiazku rozpuszczonego w 25 ml chloku metylenu, w temperaturze 6°C, wkrapla sie odczynnik Vilsmeiera przygotowany w temperaturze 0°C z 5,8 g dwumetyloformamidu i 3 ml tlenochlorkufo- sforu w 20 ml chlorku metylenu. Nastepnie czerwono zabarwiony roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze 0°C, po czym ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 18°C i ponownie oziebia i w temperaturze 5°C dodaje zawiesine 22 g bezwodnego octanu sodu w 70 ml 90% metanolu i miesza 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i chlorkiem metylenu, przemywa warstwa organiczna dwu¬ krotnie woda, raz 4% roztworem weglanu potasu, ponownie woda, ekstrahuje chlorkiem metylenu wode uzyta do myda, suszy polaczone fazy organiczne i rozpuszczalnik odparowuje pod cisnieniem obnizonym za pomoca pompki wodnej. 1,5 ml pirydyny rozciencza eterem i przerabia dalej w znany sposób. Po krystalizacji surowego 'produktu z mieszaniny eteru z eterem naftowym otrzymuje sie czysty 3-metoksy-17a-kaproiloksy-20-keto-A3,5- -19-norpregnadien. 4,64 g powyzszego enoloeteru rozpuszcza sie w 15 ml chlorku metylenu, chlodzi do temperatury 0°C i wkrapla do odczynnika Vilsmeiera przygotowanego w temperaturze -8°C —0°C z 2,95 ml dwumetyloformami¬ du i 1,45 ml tlenochlorku fosforu w 10 ml' chlorku metylenu. Czerwono zabarwiony roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C, a nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie ponownie do temperatury okolo 5°C i zadaje porcjami 10 g octanu sodu i 35 ml 90% metanolu, miesza w ciagu 45 minut w temperaturze pokojowej, rozciencza woda i po dodaniu chlorku metylenu przerabia dalej wedlug uprzednio opisanego sposobu. 1,8 g otrzymanej w ten sposób pochodnej 6-formylowej rozpuszcza sie w 20 ml metanolu, dodaje 180 mg borowodorku sodu i miesza 15 minut w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie mieszanine poreakcyjna wlewa sie na 200 ml wody lodowej i dwukrotnie ekstrahuje eterem.Ekstrakt eterowy przemywa sie woda az do uzyskania obojetnego odczynu, po czym suszy i usuwa rozpuszczal¬ nik pod cisnieniem obnizonym za pomoca pompki wodnej.Otrzymany w ten sposób 3-metoksy-6-formylo-17a-kaproiloksy-20-keto-A3,5-19-norpregnandienwykazuja¬ cy absorpcje w ultrafiolecie X mas (e = 220/10000 i 320/14500 bez dalszego oczyszczania poddaje sie redukcji.Przyklad II. 85 ml octanu etylu poddaje sie wstepnej redukcji katalitycznej za pomoca 100 mg 5% palladu osadzonego na weglanie wapnia, po czym dodaje 1,2 g 3,20-dwuketo-6-metyleno-17akaproiloksy-A—19-4 71109 -norpregnenu i uwodornia w temperaturze pokojowej az do wchloniecia 70 ml (O°/760 mmHg) wodoru. Nastep¬ nie odsacza sie katalizator i przemywa osad octanem etylu. Przesacz odparowuje sie obnizonym cisnieniem przy uzyciu pompki wodnej a otrzymany surowy produk- chromatografuje na zelu krzemowym, po czym kilkakrotnie krystalizuje z mieszaniny chlorku metylenu z,eterem i eterem naftowym otrzymujac czysty 3,20-dwuketo-6a-me- tylo-17ói-kaproiloksy-A*-19-norpregnen o temperaturze topnieniaTl3-l 15WC.Pochodna 6-metylenowa uzyta w powyzszej reakcji wytwarza sie w nastepujacy sposób: Z zawiesiny 10,0 g 3,20-dwuketo-17a-kaprofloksy-A4-19-norpregnenu w 125 ml absolutnego benzenu, wciagu 10 minut, oddestylowuje sie 15 ml rozpuszczalnika, po czym dodaje 5,0ml estru metylowego kwasu ortomrówkowego, 0,5 ml metanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego, a nastepnie utrzymuje wstanie wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie w ciagu 30 minut oddestylowuje sie ponownie 20 ml rozpuszczalnika, chlodzi mieszanine reakcyjna do temperatury okolo 20°C, dodaje 1,4 g otrzymanego surowego produktu, rozpuszcza sie nastepnie w 14 ml 66% kwasu octowego i miesza wciagu 5 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine wlewa sie do 250 ml wody lodowej, wydzielony produkt ekstrahuje eterem, ekstrakt myje lodowo zimnym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem w temperaturze lazni wodnej 20-30°C. Otrzymany w ten sposób surowy 3,20-dwuke- to-6-metyleno-17a-kaproiloksy-A4-19-norpregnen mozna poddac uwodornieniu bez oczyszczania.Przyklad III. 2,0 g 3,20-dwuketo-6a-metylo-17a-hydroksy-A4-19-norpregnenu zawiesza sie w 5 ml kwasu kapronowego, przy przepuszczaniu przez roztwór strumienia azotu, po czym do uzyskanej zawiesiny, mieszajac, w ciagu 30 minut, wkrapla sie 2,5 ml bezwodnika kwasu trójflurooctowego, a nastepnie roztwór mie¬ sza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej i wlewa na 10 g lodu, w celu oddzielenia nadmiaru kwasu kapronowego, mieszanine destyluje sie para wodna, a pozostaly nielotny z para staly osad rozpuszcza sie w ete¬ rze, ekstrakt przemywa lodowo zimnym roztworem wodorotlenku sodu i wody, wode z przemycia ekstrahuje eterem i polaczone wyciagi eterowe suszy, a nastepnie oddestylowuje eter pod obnizonym cisnieniem (pompka wodna).Otrzymany surowy produkt chromatografuje sie na zelu krzemionkowym i oczyszcza dalej przez kilkakrot¬ na krystalizacje z mieszaniny chlorku metylenu z eterem i eterem naftowym, otrzymuje sie produkt o temperatu¬ rze 112—115°C, identyczny z wytworzonym wedlug sposobu opisanego w przykladzie I, 3,20-dwuketo-6a-mety- lo-17a-kaproiloksy-A4 -19-norpregnenem.Uzyty powyzej 3,20-dwuketo-6-metylo-17a-hydroksy-A4- 19-norpregnen mozna wytworzyc w sposób nastepujacy: Toztwór 8^6 g 3-keto-5a-dwuhydroksy-6/3-metylo 20,20-etylenodwuketo-19-norpregnenu (wytworzonego z 17a- -acetoksy-19-norprogesteronu przez kolejne acetylowanie enolu, redukcje borowodorkiem sodu, hydrolize grupy 17a-acetoksy, selektywnie acetylowanie w pozycji 3, epoksydowanie podwójnego wiazania A5 za pomoca kwasu m — chloronadbenzoesowego i reakcje Grignarda z jodkiem metylomagnezowym) w 125 ml chloroformu i 860 ml metanolu, mieszajac, w ciagu 1 minuty zadaje sie 1 N roztworu wodorotlenku sodu, po czym miesza w ciagu 40 minut w temperaturze pokojowej, przy przepuszczaniu przez roztwór strumienia azotu. Nastepnie mieszanine poreakcyjna wlewa sie do wody i dwukrotnie ekstrahuje chloroformem, przemywa warstwe chloroformu az do uzyskania obojetnego przesaczu, po czym suszy i odparowuje chloroform pod obnizonym cisnieniem przy uzyciu pompki wodnej. Otrzymany surowy produkt rozpuszcza sie w 500 ml acetonu i 250 ml chloroformu, po czym dodaje sie 12,5 ml roztworu kwasu siarkowego otrzymanego przez rozcienczenie 4,60 ml stezonego kwasu siarko¬ wego do objetosci 20 ml a nastepnie miesza w ciagu 40 minut w temperaturze pokojowej i wlewa do 2 litrów wody, po czym przerabia w znany sposób. W ten sposób otrzymuje sie surowy produkt stanowiacy w glównej czesci pochodna 6-0-metylo. Produkt ten w celu izomeryzacji rozpuszcza sie w chloroformie zawierajacym chlo¬ rowodór i pozostawia na okres 2 godzin. Po przeróbce otrzymuje sie mieszanine izomerów wzbogacona 3,30-dwuketo-6a-metylo-17a-hydroksy-A4-19-norpregnen (ponad 80%), który mozna poddac estryfikacji ewen¬ tualnie po uprzedniej krystalizacji. PL PL