DE2226552A1 - Ungesaettigte, eine cyanogruppe enthaltende steroidderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Ungesaettigte, eine cyanogruppe enthaltende steroidderivate und verfahren zu deren herstellung

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DE2226552A1
DE2226552A1 DE2226552A DE2226552A DE2226552A1 DE 2226552 A1 DE2226552 A1 DE 2226552A1 DE 2226552 A DE2226552 A DE 2226552A DE 2226552 A DE2226552 A DE 2226552A DE 2226552 A1 DE2226552 A1 DE 2226552A1
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Description

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Cas 1465 D
ROUSSEL UCLAF, Paris/Frankreich
Ungesättigte, eine Cyanogruppe enthaltende
Steroidderivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue ungesättigte Steroidderivate, die eine 17ß-Cyanogruppe aufweisen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere Steroidderivate der allgemeinen Formel I
C=SST
worin die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Erfindung betrifft insbesondere 3—Oxo— 13ß-R-17ß-cyano-gona-4,9,ll-triene der allgemeinen Formel I.
209881/0890
3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-4,9-diene der allgemeinen Formel I
sowie 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-4-ene der allgemeinen Formel 1C
Die Erfindung umfaßt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine therapeutisch wirksame Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.- Sie üben insbesondere eine progestomimetische, eine antiöstrogene und eine antiandrogene Wirkung mit exogenem Charakter.aus.
Sie können zur Behandlung von Prostata-Adenomen, der Hyperandrogenie, der Akne, des Hirsutismus und der Auswirkungen der Hyperöstrogenie verwendet werden. Sie können zusätzlich Verwendung zur Behandlung der Sterilität, der Dismenorrhöe und ovariellen Dystrophieen finden.
209881/0690
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden auf buccalem, perlingualem, transkutanem oder rektalem Wege verabreicht. Sie können in Form von injizierbaren Lösungen, Suspensionen, die in Ampullen oder in Mehrfachdosenfläschchen vorliegen, in Form von Implantaten, in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Sublingualtabletten, Kapseln oder Suppositorien vorliegen.
Die nützliche Dosierung erstreckt sich für den Erwachsenen in Abhängigkeit von der therapeutischen Indikation und dem Verabreichungsweg zwischen 1 und 500 mg täglich. Die pharmazeutischen Formen, wie die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die Implantate, die Tabletten, die umhüllten Tabletten, die Sublingualtabletten, die Kapseln oder die Suppositorien,■ werden nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-4,9,11-triene der allgemeinen Formel I , das durch das beigefügte Schema Nr. 1 erläutert wird und das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein sekundäres geradkettiges oder cyclisches Amin mit einem 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-4,9-dien umsetzt, so daß man ein in der 3-Stellung vorliegendes Enamin von 13ß-R-l7ß-Cyano-gona-3,5(10),9(ll)-trien erhält, man dieses Enamin in saurem Medium hydrolysiert und das erhaltene 3-Oxo-13ß-R-17ßcyano-gona-5(lO),9(ll)-dien mit einem substituierten p-Benzochinon umsetzt, so daß man das gewünschte 3-Oxo-13ß-R-I7ß— cyano-gona-4,9,11-trien erhält.
Das sekundäre Amin, das man' mit 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-4,9-dien umsetzt, ist vorzugsweise Pyrrolidin. Man kann auch ein Dialkylamin, wie Diäthylamin, oder ein Alkylarylamin, wie Methylanilin, einsetzen.
Die Reaktion von 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-4,9-dien mit pyrrolidin erfolgt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol, Propanol oüer Isopropanol. *'
20988 1/0690
■ eingegangen m..^
Das saure Mittel, das zur Hydrolyse des Enamins verwendet wird, ist insbesondere Ameisensäure, Essigsäure oder Weinsäure. Diese Hydrolyse erfolgt in geeigneter Weise in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther.
Das zur Oxydation des 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-5(10), 9(H)-diens der allgemeinen Formel III verwendete substituierte p-Benzochinon ist z.B. 2,3-Dichlor-5,e-dicyano-p-benzochinon, 2,3-Dibrom-5,e-dicyano-p-benzochinon, 2,3,5,6-Tetrachlor-pbenzochinon, 2,S-Dicyano-S-chlor-p-benzochinon oder 2,3-Dicyano-p-benzochinon.
Diese Oxydationsreaktion erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dichloräthan, Benzol, Toluol, Dioxan, Äthylacetat oder Äthyläther.
Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung der 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-4,9-diene der allgemeinen Formel I„, das durch das beigefügte Schema Nr. 2 erläutert wird und das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß man das in der 3-Stellung vorliegende cyclische Ketal des 3-Oxo-13ß-R-17ßcyano-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel IV mit Hilfe einer organischen Carbonsäure hydrolysiert, so daß man ein 3-Oxo-l3ß-R-l7ß-cyano-gona-5(10)-en der allgemeinen Formel V erhält, man diese Verbindung bromiert'und zur Herstellung des gewünschten 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-4,9-diens dehydrobromiert.
Die zur Hydrolyse des cyclischen Ketals der allgemeinen Formel IV und zur Herstellung des 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel V ohne Umlagerung der Doppelbindung verwendete organische Carbonsäure ist insbesondere Essigsäure, Oxalsäure, Citronensäure oder Weinsäure. Diese Hydrolyse erfolgt in einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus organischen Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen oder . Äthern.
Die Bromierung und die Dehydrobromierung des 3-Oxo-13ß-R-17ßcyano-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel V erfolgen
709861/0690
durch Brom in Pyridin oder durch Pyridiniumperbromid in Pyridin.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-4-enen der allgemeinen Formel I„, das durch das beigefügte Schema Nr. 3 erläutert wird und das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3,3-Dialkylketal eines 3,17-Dioxo-13ß-R-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel VI mit einem geeigneten Ketalisierungsmittel, wie einem Alkylenglykol oder einem Dioxolan, umsetzt, so daß man ein cyclisches Ketal in der 3-Stellung eines 3,17-Dioxo-13ß-R-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel VII erhält, man diese Verbindung in Gegenwart eines Alkanols mit einem eine Cyangruppe einführenden Mittel umsetzt, so daß man ein in der 3-Stellung vorliegendes cyclisches Ketal eines 3-Oxo-13ß-R~17Whydroxy-17^-cyano-gona-5(10)-ensder allgemeinen Formel VIII erhält, das man mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt, worauf man das erhaltene, in der 3-Stellung vorliegende cyclische Ketal des 3-Oxo-13ß-R-17-cyano-gona-5(10),16-diens der allgemeinen Formel IX mit Hilfe von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators selektiv reduziert, so daß man das in der 3-Stellung vorliegende cyclische Ketal des 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel X·erhält, dessen Ketalgruppe in der 3-Stellung man mit Hilfe einer starken Säure hydrolysiert, so daß man das gewünschte 3-Oxo-13ß-R-17ßcyano-gona-4-en erhält.
Das zur Herstellung eines in der 3-Stellung vorliegenden cyclischen Ketals des 3,17-Dioxo-13ß-R-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel VII verwendete Ketalisierungsmittel ist ein Alkylenglykol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Äthylenglykol oder Propylenglykol. Die Reaktion wird in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt.
Das zur Herstellung der Cyanhydrine der allgemeinen Formel VIII verwendete, eine Cyangruppe einführende Mittel ist insbesondere ein Alkalicyanid, wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid. Die Einführung der Cyangruppe wird in Gegenwart eines Alkanols, wie
20988 T/0690
eingegangen amί£1:9^
Methanol, Äthanol, Propanol oder Isöpro'päWoi^fcewerkstelligt. Das die Cyangruppe einführende Mittel kann auch Cyanhydrin oder Aceton sein, das man in alkalischem Medium verwendet.
Nach der Einführung der Cyangruppe erhält man eine Mischung der beiden Cyanhydrine, die so, wie sie ist, entwässert werden kann. Man kann die Mischung der Cyanhydrine auch insbesondere durch Chromatographie reinigen und das eine oder das andere der isolierten Cyanhydrine oder die Mischung der Cyanhydrine . entwässern. ■?.
Das Entwässerungsmittel, mit dem man das Cyanhydrin der all- -i
gemeinen Formel VIII behandelt, ist vorzugsweise Phosphor- i: oxychlorid oder Thionylchlorid, wobei man in Anwesenheit von
Pyridin arbeitet. . "
Die selektive katalytische Reduktion der 16,17-Doppelbindung des in der 3-Stellung vorliegenden cyclischen Ketals des 3-Qxo-13ß-ft-17-cyano-gona-5(10),16-diens der allgemeinen For-± mel IX mit Hilfe von Wasserstoff kann nicht in Anwesenheit irgendeines Katalysators erfolgen. Es kann nämlich eintreten, daß die 5(10)-Doppelbindung mehr oder weniger vollständig hydriert wird, wenn der Katalysator zu aktiv ist. Um eine selektive Reduktion zu erreichen, verwendet man vorzugsweise auf Aluminiumoxyd abgeschiedenes Palladium, das mit Bleiacetat behandelt wurde [ein Katalysator der Art, wie er von H. Lindlar, "Helv.Chim.Acta", 3_5_, 446 (1952) verwendet wurde].
Die starke Säure, in deren Anwesenheit die Hydrolyse des Ketals der allgemeinen Formel X erfolgt, ist insbesondere Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Hydrolyse kann in Anwesenheit eines oder mehrerer organischer Lösungsmittel, wie eines Alkohols oder eines Kohlenwasserstoffs, erfolgen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
209881 /0690
I .
Die 3,3~Alkyloxy-17-oxo-östra-5(10)-ene können gemäß dem in der französischen Patentschrift 1 325 398 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. . ■
Die höheren Homologen dieser Verbindung in der 13-Stellung können durch ein Verfahren, das zu dem zuvor angegebenen analog ist, hergestellt werden.
Beispiel .1
3-Oxo-17ß-cyano-östra-4-en
Stufe A: 3,3-Äthylendioxy-17-oxo-östra-5(10)-en
Man löst 3,85 g Pyridinhydrochlorid in 770 ecm Glykol,bringt die Lösung auf 60 bis 65 C und gibt 77 g 3,3-Dimethoxy-l7-pxo— östra-5(10)-en (erhalten gemäß dem in der französischen Patentschrift 1 325 398 beschriebenen Verfahren) hinzu, rührt während
1 Minute, bringt die Kristallisation in Gang und rührt während 4 Minuten bei 60 bis 65°C. Dann gibt man 1 1 eisgekühltes Wasser hinzu und gießt in 15 1 eisgekühltes Wasser und rührt während 1 Stunde. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser, löst ihn in Methylenchlorid, dekantiert das Wasser ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 210 ecm Isopropyläther, destilliert etwa 70 ecm des Lösungsmittels ab, kühlt über Nacht im Eisschrank, saugt ab und trocknet im Vakuum bei 80 C. Man erhält 58 g 3 , S-Äthylendioxy-^-oxo-östra— 5 (10)-en in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 133°C.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von komplexem C=0-Banden bei 1738 und 1732 cm und von Ketal-Banden.
Diese Verbindung ist identisch mit der in der US-Patentschrift
2 806 030 beschriebenen.
2 0 9881/0690
222G552
Stufe B: 3,3-Äthylondioxy-17t- hydroxy-17j -cyano-östra-5(10)-en
Man löst 12,45 g 3,3-Äthylendioxy-17-oxo-östra-5(10)-on in 25,6 g Kaliurncyanid unter Rühren in 625 ecm Methanol und gibt 20,3 ecm Essigsäure hinzu. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur, bringt die Reaktionsmischung durch Zugabe von Essigsäure auf einen p„-Wert von 6 und gießt in eisgekühltes Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand bei 60°C in 50 ecm Äthylacetat, filtriert, kühlt im Eisschrank, saugt ab und trocknet im Vakuum bei 80 C. Man erhält 6,617 g 3 , 3-Äthylendioxy-l 7 1j -hydroxy-17 ^ -cyano-östra-5(10)-en in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 196 C.
Analyse; c 2iH29NO3 = 343>45
Berechnet: N 4,08 %
Gefunden: 4,2 %
IR-Spektrum (Chloroform)
-1 Anwesenheit von C=N-Banden bei 2235 cm } von Ketal-Banden und von OH-Banden.
Stufe C: 3,3-Äthylendioxy-17-cyano-östra-5(10),16-dien
Man rührt eine Mischung aus 15 g 3,3-Äthylendioxy-17Ϊ -hydroxy-17 ν-cyano-östra~5(10)-en, 75 ecm Pyridin und 15 ecm Phosphor-
oxychlorid während 4 Stunden bei 80 C. Man bringt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, gießt sie in eine wäßrige eisgekühlte gesättigte Natriumbicarbonatlosung und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Äther/Petroläther-Mischung (l/l) eluiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 11,44 g des rohen Produkts. Man löst 800 mg dieses rohen Pro-
dukts in 4 ecm siedendem Isopropyläther, kühlt mit Eis, saugt
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BAD ORIGINAL
ab, trocknet im Vakuum bei 700C und erhält 395 mg 3, 3-Äthylen· dioxy-17-cyano-östra-5(10),16-dien in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 129°C.
Analy_sej_ C21H27NO2 = 325,43
Berechnet: N 4,31 %
Gefunden: 4,6 %
IR-Spektrum (Chloroform)
-1 Anwesenheit von konjugierten C~N-Banden bei 2212 cm , von C=C-Banden bei 1591 cm" und von Ketal-Banden. Abwesenheit von OH-Gruppen.
Stufe D: 3,3-Äthylendioxy-17ß-cyano-östra-5(10)-en
Man sättigt 2 g Aluminiumoxyd, das 5 % Palladium enthält und das mit Bleiacetat behandelt wurde (Lindlar-Katalysator, "HeIv.", 35, 446, 1952) in Suspension in 300 ecm Äthylacetat mit Wasserstoff, gibt unter Stickstoff 10,2 g 3,3-Äthylendioxy-17-cyano-östra-5(10),16-dien hinzu und leitet bei Raumtemperatur 645 ecm Wasserstoff ein. Man filtriert, spült den Filter mit Methylenchlorid und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in der Wärme in 20 ecm Isopropylather, filtriert, kühlt mit Eis, saugt ab und trocknet die Kristalle im Vakuum bei 65°C. Man erhält 8,64 g 3 j 3r-Äthylendioxy-17ß-cyano-östraT-5 (10)-en in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind. F= 109°C. . - -
Analyse: C21H39NO2 = 327,45
Berechnet: N 4,28 % · ■ '
Gefunden: 4,4 %
IR-Spektrum (Chloroform)
— 1 '
Anwesenheit von C^N-Banden bei 2231 cm und von Ketal-Banden<
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-ΙΟΙ·
Stufe E: 3-Oxo-17ß-cyano-östra-4-en
Man rührt 9 g 3,3-Äthylendioxy-17ß-cyanQ--östra-5 (10)-en mit 180 ecm einer Mischung,.die 162 ecm Essigsäure, 5,4 ecm Chlorwasserstoffsäure und 12,6 ecm Wasser enthält, während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in eisgekühltes Wasser, rührt während 30 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 800C. Man reinigt den Rückstand durch Umkristallisation aus Methanol und dann durch Umkristallisation aus einer Methanol/Methylenchlorid-Mischung (100/20) und erhält 5,61 g 3-0xo-17ß-cyano-östra-4-en in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform, Äthanol und Methanol löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 199°C; Drehwert [oc]£ = + 114° ±3 (c = 0,5 %, Äthanol).
Analyse^ C19H35NO = 283,40
Berechnet: C 80,52 H 8,89 N 4,94 %
Gefunden: 80,3 9,0 4,8 %
IR-Spektrum (Chloroform)
— 1 λ 4 Anwesenheit von C=N-Banden bei 2236 cm und von Λ -3-on-
-1 -1
C=0-Banden bei 1660 cm und C=C-Banden bei 1611 cm
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 240 nm £ = 17 500
NMR-Spekt'rum (Deut eroch lorof orm)
H4 35 7 Hz
18 CH3 61,5 Hz
Beispiel 2
3-Oxo-17ß-cyano-Östra-4,9-dien
Stufe A: 3-Oxo-17ß-cyano-östra-5(10)-en
Man rührt eine Mischung aus 500 mg 3,3-Äthylendioxy-17ß-cyano-östra-5 (10)-en( erhalten i'n Stufe D des Beispiels 1), 25 ecm einer"wäßrigen
2 09881/0690
66%-igen Essigsäurelösung und 10 ecm Äther während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsrnischung in eisgekühltes Wasser, extrahiert mit .Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulf at·, fi ltrieit und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd und eluiert mit einer Äther/ Petroläther-Mischung (l/l). Nach dem Verdampfen des El'uierungsmittels erhält- man 300 mg 3-Oxo~17ß-cyano-östra-5(10)-en, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus einer Isopropyläther/Methanol-Mischung (δ/1) um.
Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Kristallen,, die in Chloroform und Methanol löslich und. in Wasser unlöslich sind. F = 124°C.
Analyse: C19H35NO = 283,40
Berechnet: C 80,52 H 8,89 N 4,94 %
Gefunden: 80,7 9,2 5,0 %
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C=0-Banden bei 1716 cm und von C=N-Banden
_^
bei 223 5 cm
Stufe B: 3-Oxo-17ß-cyano-östra-4,9-dien
Man löst 11g 3-Oxo-17ß-cyano-östra-5(10)-en in 110 ecm Pyridin, kühlt die Lösung auf 0 C bis +5 C ab, gibt 27,2 ecm einer Lösung von Brom in Methanol, die 24 g Brom pro 100 ecm enthält, hinzu und rührt während 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in 1,5 1 eisgekühltes Wasser, das 110 ecm Chlorwasserstoffsäure enthält. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum bei 70 C. Man kristallisiert 3 g des Rückstands aus einer Isopröpyläther/Methanol-Mischung (8/6) und "dann aus Methanol um und
209881 /0690
ψ.
BAD ORfGIMAL
erhält 2,2 g 3-Oxo-17ß-cyano-östra-4,9-dien in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 189 bis 190°C; Drehwert [a]^0 = -188° + 4 (c = 0,5 %, Chloroform).
Analyse^ C19H33NO = 281,38
Berechnet: C 81,10 H 8,24 N 4,98 % Gefunden: 81,3 8,0 5,2 %
3!R-Spektrum (Chloroform)
— 1 Anwesenheit von C=N-Banden bei 2240 cm , von C=0-Banden bei
— 1 —1
1661 - 1649 cm und von C=C-Banden bei 1610 cm
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 215 nm E \ ?L =
l cm		 223 d .h. i i = 21 500
Infl. um 233 nm 1 cm 173
Max. bei 305 nm E 1 cm = 763,
Beispiel 3 3 ,5(10) ,9(11 )-trien
3-Oxo-17ß-cyano-östra-4,9,11-trien
Stufe A: 3-Pyrrolidinyl-l"7ß-cyano-ös'tra-
Man rührt eine Mischung aus 7,5 g 3-Oxo-17ß-cyano-östra-4,9-dien (erhalten gemäß Beispiel 2), 30 ecm Methanol und 7,5 ecm Pyrrolidin während 15 Minuten am Rückfluß, kühlt während 30 Minuten mit Eis, saugt ab und trocknet im Vakuum. Man erhält 7,4 g 3-Pyrrolidinyl-17ß-cyano-östra-3,5(10),9(ll)-trien in Form von gelben Kristallen, die in Chloroform und Benzol löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 193°C.
Analyse: c 23H3oN2 = 334»49
N 8,1 % (Theorie: 8,3 0 %)
? Q 9 8 8 1 / 0 G 9 0
IR-Spektrum (Chloroform) . .
- — 1
Anwesenheit von O=N-Banden bei 2231 cm und eines konjugierten Systems bei 1621, 1598 und 1550 cm""1.
UV-Spektrum (Benzol)
Max. bei 357 ntn ί = 19 100
Stufe B; 3-Oxo-17ß-cyano-östra-5(10) , 9.(11)-dien
Man rührt eine Mischung aus 7,4 g 3-Pyrrolidinyl-17ß-cyano- "._ östra-3,5(lO),9(ll)-trien, 74 ecm Wasser, 74 ecm Äther und 3,7 ecm Essigsäure während 2 Stunden j man verdampft den Äther, gießt in eisgekühltes Wasser, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum bei 50 C. Man erhält 5,814 g 3-Oxo-17ß-cyano-östra-5(10),9(ll)-dien in Form · von cremefarbenen Kristallen, die in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich sind. P = 144°C.
IR-Spektrum (Chloroform)
ve
-1
— 1 _ Anwesenheit von C=0-Banden bei 1720 cm und von C=N-Banden
bei 2230 cm
UV-Spektrum (Äthanol) ...
Max. bei 240 nm E 1 cm = 698> d*h# b = l9 6O° '
Max. bei 285 nm E \ * = 21
Stufe C; 3~Oxo-17ß-cvano-östra-4?9,ll-trien
Man löst 3,5 g 3-Dxo-17ß-cyano-östra-5(10),9(ll)-dieh in 70 ecm Dioxan, gibt 5,65 g DichlordicyanbenzoChinon hinzu und rührt während 6 Stunden unter Stickstoff. Man gießt die Reaktiönsmischung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Natriumhydrogensulfitlö^ '. sung und dann mit Wasser, trocknet über, Natriumsulfat^ filtrierfc und verdampft zur Trockne. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, führt dia Lösung über Aluminiumoxyd und verdampft zur Trockne. Man löst den Rückstand in einer siedenden Isopropyl-
209 88 1/0 6 9 0
äther/Methanol-Mischung (5/l), kühlt mit Eis, saugt ab und trocknet. Man erhält 1,624 g 3-Oxo-17ß-.cyano-östra-4,9,11-trien in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 146°C. Drehwert: [oc]p° = +75° ±2 (c = 0,6 %, Chloroform).
Analyse: C19H31NO = 279,37
Berechnet: C 81,68 H 7,58 N 5,01 %
Gefunden: 81,4 7,5 4,9 %
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C=N-Banden bei 223 7 cm , von Trienon-C=0 bei 1662 und 1650 cm"1 und C=C-Banden bei 1580 und 15 75 cm"1.
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 23 7 nm E \ % = 222
1 cm
Max. bei 337 nm E \ * = 1100, d.h. £ = 30 700
■ 1 cm
209881/0690
λ Schema 1
Formel I mit zwei Doppelbindungen: 4,5 und 9,10
(III)
Form.el I. oder I mit drei Doppelbindungen: 4,5, 9,10 und 11,12,
2098 8 1/0690
- 16 Schema 2
(V)
Formel Iß oder I mit zwei Doppelbindungen: 4,5 und 9,10
20988 1/0690
- 17 Schema 3
AlkylO
AlkylO >'
. Ketal
Ketal
Ketal
(VI)
(VII)
(VIII)
(X)
Ketal
209881/0890 Formel Ic oder I mit einer Doppelbindung: 4,5

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.) Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (D
    worin die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    2.) 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-4,9,11-triene der allgemeinen Formel I.
    worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
    3.) 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano~gona-4,9-diene der allgemeinen Formel 1B
    worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt. 4.) 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-4~ene der allgemeinen Formel I,
    209881/0690
    worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt. 5.) 3-Oxo-17ß-cyano-östra-4-en.
    6.) 3-Oxo-17ß-cyano-östra-4,9-dien.
    7.) 3-Oxo-17ß-cyano-östra-4,9,11-trien.
    8.) Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 2 angegebenen 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-4,9,ll-triene der allgemeinen Formel
    " 1A ■
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein geradkettiges oder cyclisches sekundäres Amin mit einem 3-Oxo-13ß-R-17ß_^- cyano-gona-4,9-dien umsetzt, so daß man ein in 3-Stellung vorliegendes Enamin des 13ß-R-17ß-cyano-gona-3 , 5 (10), 9 (H)-triens erhält, man dieses Enamin in saurem Medium hydrolysiert und das erhaltene 3-Oxo-1-13ß-R-17ß-cyano-gona-5 (10), 9(ll)-dien mit einem substituierten p—Benzochinon umsetzt, so daß man das gewünschte 3-0xo-13ß-R-17ß-cyano-gona-4,9,11-trien erhält.
    9.) Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 3 angegebenen 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-4,9-diene der allgemeinen Formel
    2 0 9 8 8 1/0690
    * CIi
    eHioeaonaen
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in der 3-Stellung vorliegendes cyclisches Ketal des 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel IV mit einer organischen Carbonsäure hydrolysiert, so daß man ein 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-5(10)-en der allgemeinen Formel V erhält, man diese Verbindung bromiert und dehydrobromiert, so daß man das gewünschte 3-Oxo-13ß-R-17ßcyano-gona-4,9-dien erhält.
    10.) Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 4 angegebenen 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-4-ene der allgemeinen Formel
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,3-Dialkylketal des 3,17-Dioxo-13ß-R-gona-5(lO)-ensder allgemeinen Formel VI mit einem geeigneten Ketalisierungsmittel, wie einem Alkylenglykol oder einem Dioxolan, umsetzt, so daß man ein in der 3-Stellung vorliegendes cyclisches Ketal eines 3,17-Dioxo-13ß-R-gona-5(10)-ensder allgemeinen Formel VII erhält, man diese Verbindung mit einem eine Cyangruppe einführenden Mittel in Gegenwart "eines Alkanols umsetzt, so daß man ein in der 3-Stellung vorliegendes cyclisches Ketal eines 3-Oxo-13ß-R-17^-hydroxy-17£-cyano-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel VIII erhält, das man mit einem Dehydratlsierungsmittel behandelt, worauf man das erhaltene in der 3-Stellung vorliegende cyclische Ketal
    20988 1/0690
    emgegangen m/^lztt...
    des 3-Oxo-13ß-R-17-cyano-gona-5(10),16-diens der allgemeinen Formel IX selektiv mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators reduziert, so daß man das in der 3-Stellung vorliegende cyclische Ketal eines S-Oxo-lSß-R-^ß-cyano-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel X erhält, dessen Ketalfunktion in der 3-Stellung man mit Hilfe einer starken Säure hydrolysiert, so daß man das gewünschte 3-0xo-13ß-R-17ß-cyano-gona-4-en erhält.
    11.) Cyclische in der 3-Stellung stehende Ketale von 3,17-Dioxo-13ß-R-gona-5(10)-en, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    12.) 3-OxO-ISB-R-I?^ -hydroxy-17 | -cyano-gona-5(10)-ene, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.·
    13.) Cyclische in der 3-Stellung stehende Ketale von 3-Oxo-13ß-R-17 -cyano-gona-5(10),16-dien, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    14.) Cyclische in der 3-Stellung stehende Ketale von 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-5(10)-en, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    15.) 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-5(10)-ene, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    16.) In der 3-Stellung stehende Enamine von 13ß-R-17ß-Cyanogona-3,5(10),9(ll)-trien, worin R eine. Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    17.) 3-Oxo-13ß-R-17ß-cyano-gona-5(10),9(ll)-diene, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    18.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 als Wirkstoff zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial oder Bindemittel enthalten.
    209881/0690
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