DE1443636A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Methylandrostene - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer MethylandrosteneInfo
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- DE1443636A1 DE1443636A1 DE19641443636 DE1443636A DE1443636A1 DE 1443636 A1 DE1443636 A1 DE 1443636A1 DE 19641443636 DE19641443636 DE 19641443636 DE 1443636 A DE1443636 A DE 1443636A DE 1443636 A1 DE1443636 A1 DE 1443636A1
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Description
Neue für den Druck der Offenleguilgsscari^t "bestimmte Anmeldungsunterlagen
■ ,
< U43636
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
P 14 ^3 636.3 , -
Case 529O/E
Deutschland ..-'.:'
Verfahren zur Herstellung neuer Methylandrostene
. Die vorliegende Erfindung-betrifft die-Herstellung
von Δ -jJ-Oxo-Yoc-methyl-androstenen und -19-nor-androstenen
der allgemeinen Formel
909847/1054
Neue Unter.».,..■;...;,,.... ,,.·......,,, trjAnü.-runasßes.>,.,-lc, 13.6I*
BAD
1443036
in welcher R, für ein Wasserstoffatom oder-eine Methylgruppe,
Rp für eine freie, veresterte oder 'verätherte Hydroxy !gruppe.,
R für ein Wasserstoffatom, oder' für einen gesättigten- oder ·
ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten., niederaliphatischen
Kohlenwasserstoff rest, Rp und \R' zusammen für eine; freie oder
geschützte Oxogruppe stehen. : - · · · : .
Insbesondere sind solche Δ -s7a-Methyl-5a-ahdro,stehe
und-19-nor-5a-androstene der Formel I zu nennen, in denen Rp
eine Hydroxy- oder Äcyloxygruppe darstellt und. in'weicher :·';
die Säurereste solche einer aliphatischen, ällcycliSOhen/'.' J
araliphatischen und heterocyclischen'Carbonsäure von l-l8
Kohlenstoffatomen sin'd uiid R^ ein Wässerstoff atom-oder eine"; :
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe* von 1-4 Kohlenstoff- .; >■ ' -atomen
darstellt. Die genannten Säurereste sind z.B;. solche-:
der Ameisensäure, Essigsäuire," Propions'äüre, der But tier säuren, Valeriansäuren, wie n-Valerüans'äure, oder T-rlmethyl- ;
essigsäure, der Capronsäuren, wie---ß-^T?rimethyl-propionsäure
oder Diäthylessigsäure, der" ©eiiantii^,'^äpryl-, Pelärgon-, .
-Caprlh-, Uhdecylsäuren, z;.BViMr Uiidecylensäure, der Laurin-,
Myristih;-, Palraitin-ödör·Stearinsäuren,, z.B. der ·
9098^7/1 ÖSiμ ·
lcpimen auc|i solche. ¥
T oder
T oder
sse?|f |i§JL jflrjer gegenüber 4®i| ^Φ^ϊ^^Β IS ilfilMii f
Apalpjga ^
stige!^ ,toajb^^
l 1 PI4 BAD ORIGINAL
auf. Infolge dieser, hohen. Wirksamkeit erzeugen s:Le bereits ... .^
bei sehr geringer Dosierung einen guten anabolen Effekt
und können· somit, in der anabolen-Therapie, als ausgeze.lch- , - ,..,
nete, von Nebenwirkungen .freie. Präparate verwendet werden. t
Verbindungen der erwähnten Formel-, welche in i7-St.elluhg.
einen .-Kohlenwasserstoffrest, insbesondere eine Methylgruppe
oder einen ,.ungesättigten, Kohlenwa.s^ers.toffrest aufweisen,
und insbesondere, solche der 19-Nör-Reihe besitzen -überdies gestä-
\ gene, und antigpnadotrop^.Wirkung und können somit z-.ß\.. zur
Darstellung; voü -ovuiationshammendeh Präparaten verwendet wer- ; : v.
den. Eine besonders gute ^ntigonadotrope Wirkung weist das
.1 -, ~,__ „_■-,„-. ^— j-T-"'1.-:i7ß-hydrQxy-i9-nor-5ot^-ä:n(jrösten <
' Die neuen Produkte stellen aber auch-Zwischenprodukte, zur. Herstellung.pharmazeutisch
wirksamer Verbindungeri dar. , · ..
Die neuen Verbindungen lassen sich nach bekann;-, λ
ten Verfahren herstellen. So kann man z.B.. in.den der formel
I entsprechenden, in .1,-2-StellAJing gesättigten ^-Oxöverbindungen
in an sich bekannter Weise in 1/2-Stellung die
Doppelbindung .einführenj, wenn erwünscht in beliebiger Re.ihehfolge,
.in,erhaltenen Verbindungen, die eine :17-0xögruppe enthalten,
dieselbe, eventuell unter vorübergehendem Schütz der 3-Oxogruppe,
in eine Hydroxygruppe, gegebenenfalls unter gleichzeitiger
Einführung eines niederaliphatischen Kohlenwasserstoff restes in Ifa-Stellung; überführen undj wenn erviünschty vor-·
:handene Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise dehydrieren,
verestern oder ve#at:ßerri iin'd/oder veresterte oder verätherte
- 5 Hydroxy- oder geschützte Oxogruppen in Freiheit setzen.
Nach einem anderen Verfahren wird in den der Formel
I entsprechenden Δ -3-Hydroxy-steroiden die 3-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise zu einer Ketogruppe oxydiert
und, wenn erwünscht, führt man die im oben beschriebenen Verfahren erwähnten optioneilen Verfahrensstufen durch.
Die verfahrensgemasse Einführung der Doppelbindung in 1,2-Stellung des Steroides erfolgt z.B. durch Dehydrierung
der entsprechenden gesättigten 3-Oxoverbindungen mittels Selendioxyd bzw. seleniger Säure und ihrer Derivate,
ferner durch Umsetzen der gleichen Ausgangsstoffe mit dehydrierend wirkenden Chinonen, insbesondere mit 2,3-Dicyan-5i6-dichlor-benzochinon
oder Tetracyanobenzochinon. Besonders geeignet zur Einführung der Doppelbindung ist die
aufeinanderfolgende Bromierung der gesättigten 3-Oxoverbindungen und Dehydrobromierung der gebildeten 2-Bromo-steroide.
Als Lösungsmittel für die Dehydrierung mittels' Selendioxyd oder mit den genannten Chinonen werden vorzugsweise
Alkohole, insbesondere tertiäre Alkohole, wie tert.-Butanol oder tert.-Amylalkohol, ferner Aether, wie Aethyläther,
Tetrahydrofuran und Dioxan, wie auch aromatische Kohlen-
BAD GRIQlNAi* 90 9847/1054
Wasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, verwendet.
Die verfahrensmässige Bromierung der J-Oxo-steroide
in Stellung 2 erfolgt mit Vorteil durch die Einwirkung von Brom in einem geeigneten Lösungsmittel. Als solches
können nlederaliphatische Säuren, wie Essigsäure oder Propionsäure,
halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorld, oder
aber Dimethylformamid, verwendet werden. Zur Bromierung können auch N-Brom-amide und -imide, wie N-Brom-succinimld
oder N-Brom-acetamid, verwendet werden. Besonders gute Ausbeuten an 2-Brom-steroiden werden bei der Umsetzung der
Ausgangsstoffe mit dem Komplex aus Pyridin-Hydrobromid und
Brom, z.B. in Methylenchlorid oder Chloroform, erhalten.
Die Dehydrobromierung kann in an sich bekannter
Weise erfolgen, z.B. durch Erwärmen der 2-Bromverbindungen
mit organischen Basen, wie Picolin, Lutidin, Kollidin oder.
Chinolin, oder aber vorzugsweise durch. Einwirkung Von Lithiumhalogeniden,
wie Lithiumchlorid und -bromid, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Lithiumcarbonat,
z.B. in Dimethylformamid oder Dimethyläcetamid.
Für die Reinigung der Δ -3-0xoverblndungen hat
sich die Behandlung des anfallenden Rohproduktes ζ .B. in
Methanol mit JJatriumpyrosulfit bei Raumtemperatur (zur Abtrennung
des nicht umgesetzten gesättigten 3-Ketons) und
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—ι—
anschliessend bei erhöhter Temperatur bewährt, wobei das
Δ -Steroid von seinem mit Pyrosulfit nicht reagierenden
4
Δ -Isomeren abgetrennt und nach basischer Behandlung aus der sulfonierten Verbindung in reiner Form gewonnen wird. Zur Abtrennung kleiner Mengen von Nebenprodukten eignet sich auch die Chromatographie an Aluminiumoxyd.
Δ -Isomeren abgetrennt und nach basischer Behandlung aus der sulfonierten Verbindung in reiner Form gewonnen wird. Zur Abtrennung kleiner Mengen von Nebenprodukten eignet sich auch die Chromatographie an Aluminiumoxyd.
Eine gegebenenfalls in 17-Stellung vorhandene geschützte
Oxogruppe, z.B. eine Ketalgruppe oder eine Enoläthergruppierungi
wird nach Bildung der 1:2-Doppelbindung bzw. nach Dehydrierung der 3-Hydroxygruppe vorzugsweise durch Behandlung
mitjverdünnten Säuren, z.B. durch Erwärmen mit verdünnter
Essigsäure oder durch Umsetzung mit Älkanonen, wie Aceton in Gegenwart eines sauren Katalysators, Wie p-Toluol-sulfosäur'e,
freigesetzt.
Ein vorübergehender Schutz der 3-OxoSruPPe kann verfahrensgemäss
z.B. in ah sich bekannter Weise durch Ketalisierung oder Ueberführung in ein Eholderivat, z.B. in einen Enoläther,
wie Methyl- oder Aethylenoläther, oder in ein Enamin
bewirkt werden. So wird z.B. die 3-Oxogruppe im verfahrensgemass
hergestellten Δ ^ilT-DioxQ-To.-methyl-iikx-androsten wie
folgt geschützt: Die Verbindung wird in an sich bekannter Weise durch Einwirkung von Blausäure oder von niederaliphatischen
Cyanhydrinen, wie Aceton- oder Methyläthylketon-cyänhydrin, infolge
selektiven Angriffs der genannten Reagenzien am C-17 in
das Δ ^-
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cyanp-^a-androsten übergeführt und dann in an sich bekann
ter Weise, z.B. mittels Orthoameisensäureäthyleeter'in "
Stellung 3» enolisiert und veräthert. Anschliessen^. wird
die Cyanhydrin-Gruppierung in an sich bekannter Weise ZfBt
durch Einwirkung von basischen Mitteln gespalten, wobei
17-Oxogrupperegeneriert wird. Die geschützte j-Oxogruppe1' "
kann in einem späteren Schritt, z.B. nach der Einführung '·-""».·.
einee ntederaliphatischen Kohlenwasserstoffreste's it
Stellung* durch Einwirkung von sauren Mitteln in ari
bekannterWeise wieder in Freiheit gesetzt weräenV^*^ ' ' '■■■
Die Ueberführung der 17~0xogruppe in eine X7^'
Hydroxygruppe kann durch Einwirkung komplexer Met al l^ydri-d® ^
wie. z.Bi Natrium- oder Kaliumborhydrid, LithiumaliiminiW''*"' l''l
hydrid oder Lithiumtrlalkoxyaluminiumhydrid, wie I«itjbil%'^: ··-
tri-tert.-butoxy^aluminiumhydrid, in einem gegen :\~a&ß\$4*:''-"^■ ■ ··
duktionsmittel bestlndigeii Lösungsmittel, z,B, in Ä^tihern*
wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan,oder in Kohlen* ■ .
Wasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, oder duroli Einwlr* ·
kung metallorganischer Verbindlangen, wie z*B. von Örignardr .
verbindungen oder Alkali- oder Erdälkalimetäll-älkylHZ ·,
-alkenyl- oder -alkinylverbindungen, unter gleichzei1?iser :
Einführung entsprechender Kohlenwasserstoffreste Jtn
Stellung/ wie z.B. Methyl, Aethyl, Vinyl, Allyi,
Aethinyl, Propinyl etci, bewirkt werden. Als Neberiprödukti©
■'9 0 98 47/105 4^
können, wenn 3-Öxoverbindungen mit den genannten
organischen Verbindungen umgesetzt werden* auch in Stellung
3 substituierte 3-Hydroxy-steroide anfallen.
Die Acylierung oder Verätherung der gebildeten 17-Hydroxyverbihdungen wird in an sich bekannter We is. e
ausgeführt. So z.B. durch umsetzen mit Säurehaiögenideji
oder Anhydriden der entsprechenden Säuren, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, bzw. durch Einwirkung
von reaktionsfähigen, verestertenAlkanolen, Cycloälkanolen
oder Aralkanolen, wie den Halogenwasserstoffsäure- oder :
SuIfonsäureestern davon, in Gegenwart von Basen>
wie Alkali*· metallbicarbonaten, -carbonaten und -hydroxyden. Ebenfalls,
in an sich bekannter Weise wird gewünschtenfalls dieι Frei·?.
set2sung von veresterten oder verätherten Hydroxygrüppeil..
ausgeführt.
Die Ueberführung einer Hydroxygruppe in eine Oxp·?
gruppe> insbesondere bei dem oben erwähnten Verfahren, aus·»
gehend von Δ -3-Hydroxy-steroiden, wird in an sich bek^in-»
ter Weisei z.B* dureh Einwirkurig von Verbindungen dö$
seöhswertigen Öhroms, wie Chrom-(VI)-oxyd oder Käliuihfeichrp *
lhati odör dös vierwertigen Mangans^ wie Bräunstöinj,
aber haöh dfer Methode von Oppenäuei*, d.hi durch
dir Hyd4*ö3eysfc§roide mit einem Ketön# wie Äeetölij
nÖM BAoORIG1NAL
he^ahon öder Sehzojihenoh in Gegenwart eines Katalysators*
wie Käiiürti-feörSi-foufcylafc oder Alüminiüffiisopröpyiäti durchgeführt j Das letzte Verfahren eignet sieh insbesondere zur,,
Oxydation νόή Δ -3-Hydröxy- zu Δ -J-Qxo^steroiden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsförraen
des Verfahrens^ bei denen man von einer-auf
irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältliehen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder
das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei
denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Hydrates oder Salzes verwendet
wird.
Unter den Verfahrensprodukten sind besonders hervorzuheben:
' ; ; \ ^- : , : \
Δ -3-0x0-7«.-methyl-lTß-hydroxy-Sa-androstett und seine Ester,
wie das Acetate Propionat, Trimethyiacetati. Valerat, Siityrat,
Öenanthät, Deeanoati TJrtdecyienati PhenylpropionatÄ Benzoat
öder HexahydrObenzoat, das; Δ -3-OxO-Ta,IJa-dimethyl-17P>-hydroxy-5a-andrösten>
das Δ -S-i 17ß-hydroxy-5ot-andrösten, das & -^-
- . ■■- ■ "-'■■■■ .ν i - ■ - - - .; . - <
' 17P-hydröxy-5€t-andröstehi das Δ -3-Oxo-7a-methyl-l'^i-äthyl^
17ß-hydröxy-§a-4ähdr8§teH uhd ihre^ Estern ZiBi aie oben iinänntön
Uhd die i§-Nör-Berivate all dieserί Verbihdiingini ;
- 11 -
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden die als Ausgangsstoffe für die oben genannten
Verfahren dienenden, der Formel I entsprechenden in 1,2-Stellung gesättigten 3-Oxo-ta-niethyl-5a-steroide, die mit
Vorteil In an sich bekannter Weise aus den entsprechenden, z.T. bereits bekannten Δ -3-Oxoverbindungen durch Absättigung
der Δ -Doppelbindung gewonnen werden. Diese Reduktion kann z.B. durch katalytische Hydrierung oder durch
Reduktion mittels eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, wie Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium, in flüssigem Ammoniak
oder in einem aliphatischen AmIn, wie z.B. Aethylamin,
4
bewirkt werden. Die Δ ^-Qxo-fa-methyl-androstene und-19-nor-androstene kann man z.B. mit Vorteil aus den 7-unsubstitulerten 3-Hydroxy-Δ -verbindungen durch Oppenauer-Oxydation, Dehydrierung zu Δ * -3-Oxo-steroiden, z.B. mittels Chloranil und durch anschllessende Einwirkung von Methylmagnesiumbromid in Anwesenheit von Kupfersalzen, herstellen.
bewirkt werden. Die Δ ^-Qxo-fa-methyl-androstene und-19-nor-androstene kann man z.B. mit Vorteil aus den 7-unsubstitulerten 3-Hydroxy-Δ -verbindungen durch Oppenauer-Oxydation, Dehydrierung zu Δ * -3-Oxo-steroiden, z.B. mittels Chloranil und durch anschllessende Einwirkung von Methylmagnesiumbromid in Anwesenheit von Kupfersalzen, herstellen.
Die ebenfalls als Ausgangsstoffe in Betracht kommenden, der Formel I entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen
werden vorzugsweise nach dem Verfahren unserer Anmeldung Nr. (Case 5291/E) z.B. durch Reduktion von
Δ -3-Oxo-steroiden der Formel I mit komplexen- Leichtmetallhydrlden*
wie Tri-tert.-butoxy-lithiumaluminiumhydrid,
Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, gewonnen.
BAD ORSGINAL
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; . : .■ - 12 - / ■.:;■■.■:■■■
Dieses.Verfahren ist besonders dann anzuwenden,
wenn \erbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, in denen in 17a—Stellung ein ungesättigter Kohlenwasserstoffrest
vorhanden ist, "welcher durch die beim ersten der beschriebenen
Verfahren anzuwendende Bromierung teilweise angegriffen würde: in solchen Fällen geht man'z.B. von Δ ^-Hydroxy-^-oxo^amethyl-5ot.-androsten
aus, führt in an sich bekannter Weise, in dieses die gewünschte ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe
in ΐγα-Stellung ein und dehydriert hernach die 3-0xygruppe
zur Oxogruppe in ebenfalls an sich bekannter Weise, So liefert z.B. die Reduktion gemäss dem Verfahren der oben genannten Patentanmeldung von Δ ^-Oxo^a-methyl-^-äthylendioxy-iiJaandrosten,
das seinerseits aus Δ -3-Hydroxy-17-oxo-androsten
durch Ketalisierung, änschliessende Oppenauer-Oxydation, Dehydrierung in 6,7-Stellung, Einführung der 7a-Methylgruppe, Ab-
4 1
Sättigung der Δ -und Einführung der Δ -Doppelbindung zugänglich
ist, nach anschliessender Hydrolyse der 17-Ketalgruppierung
das Δ -3-Hydroxy-7α-methyl-17-oxo-5α-androsten. In dieser
Verbindung kann z.B. durch Umsetzen mit Allylmagnesiumbromid die 17ß-Hydroxy-17a-allyl-Gruppierung oder durch Umsetzen mit
Lithiumacetylid die 17ß-Hydroxy-17a-äthinyl-Gruppierung
-c909847/10S4
eingeführt werden. Die verfahrensgemasse milde Oxydation,
z.B. nach Oppenauer, führt schliesslich zum Δ -3-0χο·» Tame thyl-lTß-hydroxy-lTa-allyl- bzw. sten.
-
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Stoff-' mischungen zur Applikation in der Human- oder Veterinär*
medizin, die die genannten Δ -i-Oxo-Ta-methyl-androstene
und -19-nor-androstene und einen festen oder flüssigen Arzneimittelträger
enthalten. Die Stoffmischungen werden nach, an sich bekannten Methoden hergestellt, z.B. unter Verwen»* ■
dung von für die parenterale, enterale, topicale Applika-*
tion geeignetem pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial. Es kommen solche Stoffe in Fragedie
mit den Verfahrensprodukten nicht reagieren, wie z>B.
Wasser, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole,
Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat., .Talk,
Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneimittelträger. Man bereitet insbesondere Präparate für die parenterale Verabreichung, vorzugsweise Lösungen, in erster Linie ölige ;
oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate; für die enterale Applikation werden sinngemäss
ausserdem Tabletten oder Dragees, für die topicale Anwendung ausserdem Salben oder Cremen hergestellt. Gegebenenfalls
kann man die Präparate sterilisieren oder Hilfe-
SAD ORIGINAL 9 09 847/1054
14Λ3636
■ - 14 - -
Stoffe, wie Konservierungs-, Stabil isierungs-, Netz- odej? Emulgiermittel,
Salze zur Veränderung des osmötischen DruGkes oder Puffer zusetzen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen
beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
" .
909847/1054
3»03 g 3-Oxo-7a>17a-dimethyl-17ß-hydroxy-3aandrostan
werden unter Rühren in 70 g Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 0,3 ml 48#iger wässriger Bromwasserstoff
säure und 0,06 g p-Toluol-sulfosäure-monohydrat lässt
man innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 0,5 ml Brom in
l4,5 ml Dimethylformamid bei 20r25° Innentemperatur zufliessen.
Nach 3 Stunden ist alles Brom verbraucht. Nun werden 4 g Lithiumcarbonat eingetragen und man erwärmt
während 2Ϋ2 Stunden unter Stickstoff zum Sieden. Das abgekühlte
Reaktionsgemisch wird in 300 ml 2-n. Salzsäure eingetragen; man extrahiert mit Aether und wäscht den Ex-*
trakt mit 2-n. Salzsäure, Wasser, 2-n. Sodalösung und Wasser. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in ΙβΟ ml
Methanol gelöst; da.nn lässt man eine Auflösung von 6 g
Natriumpyrosulfit in 30 ml Wasser bei 20-25° zuf Hessen
und verrührt während 5 Minuten. Man extrahiert anschliessend 4mal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die Extrakte werden
nacheinander dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und gemeinsam eingedampft. Der Rückstand (2,66 g) wird in l60 ml Methanol
gelöst und nochmals während 5 Minuten bei 20-25° mit einer
90 9 8 47 /105 A BAD ORIGINAL
Auflösung Von 6 g NatriumpyrosülfiiT in 30 ml Wasser4 'Verrührt * Die Lösung wird in soeben beschriebener Weise mit
Methylehchiorid extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft * Man .löst den Rückstart^
(2,26" g) abermals in 160 ml Methanol* giesst eine Auflösung
von β g Natriumpyrosulfit in 30 ml Wasser hinzu und "
erwärmt die Reaktionslösung 16 Stunden unter Stickstoff
zum Sieden. Nach dem Abkühlen extrahiert man 4mal mit 100"ml
Methylenchlorid. Die* Extrakte werden nacheinander 3nial mit
50 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase der Methylen- ■
Chloridextraktion und die Wäschwasser werden vereinigt und mit 20 ml konzentrierter Natronlauge phenolphthaleinalkalisch
gestellt. Man extrahierst 4mal mit 100 ml Methylene
Chlorid, wäscht diese Extrakte nacheinander 3mäl mit 50 ini
Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und
dampft sie ein. Der Rückstand (1,59 g) wird aus Aether ümkristallisiert
und liefert 1,0 g Δ -3-0xo-7αil7α-dimethyl*
lTß-hydröxy-Sa-ändrosten, dasVbei 17^-175°schmilzt;
20° ο "
Co-]f -15 c = 1% in Dioxan. λ mev (Feinsprit) 230 m\L, -'
υ -. max ,: '
S =10,900. ■ ; /
■ Zur Herstellung des Ausgangsmaterials (3-Oxo-
7a,17a-dlmethyl-l:7ß^hydroxy-5a-ändros'tan) werden 2^4· g ■■ ■'■'*'
Lithium (fein zerschnittener Draht)· unter Rühren und" untör
^~":. 9 0 9 8^7/1 054 i ^ -
Üeberleiten von trockenem Stickstoff bei -70° in 1000 ml
flüssigem Ammoniak aufgelöst. Man rührt die entstandene tiefblaue Lösung weitere 60 Minuten bei -70°. Anschliessend
lässt man im Verlauf von 5-10 Minuten eine Auflösung von
10,0 g Δ -3-Oxo-7a,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-androsten in
100 ml Dioxan und 100 ml Aether zufliessen und spült mit 100 ml Aether nach, Die blaue Reaktionslösung wird noch
weitere 60 Minuten bei -70° unter Stickstoff gerührt. Nun werden innerhalb von 20 Minuten 40 g feingepulvertes,
trockenes Ammoniumchlorid portionenweise eingetragen, wobei unter Aufschäumen die blaue Farbe verschwindet, und
es bildet sich eine milchigweisse Suspension. Man verdampft das Ammoniak durch allmähliches Auftauen. Der Rückstand
wird in Aether und Wasser aufgenommen, der abgetrennte Aetherextrakt mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute beträgt
11,0 g kristallines, rohes 3-Oxo-7a, 17a-dimethyl-17ß-hy-r
droxy-5<x-androstan, das im UV bei 243-244 ηιμ praktisch
nicht absorbiert.
Zur Reinigung wird das erhaltene Rohprodukt (11,0 g) in 240 ml Methanol aufgenommen und nach Zusatz
einer Auflösung von 24 g Natriumpyrosulfit in 120 ml Wasser
während 15 Minuten bei 20-25° verrührt» Man extrahiert
909847/1054 BAD ORIGINAL
18 -
4mal mit je 125 ml· Methylenchlorid. Die Extrakte werden
nacheinander 3mal mit 75 ml Wasser gewaschen. Die wässrige
Phase der Methylenextraktion und die 3Waschwässer werden vereinigt und mit 80 ml konzentrierter Natronlauge
phenolphthaleinalkalisch gestellt. Man extrahiert 4mal mit je 150 ml Methylenchlorid, wäscht diese Extrakte nacheinander
3mal mit je 125 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat,
filtriert und dampft sie-gemeinsam ein. Der Rückstand
(6,5 g; weisse Kristalle) wird aus Aether'■ umkristallisiert
und liefert 5,8 g 3-0xo-7a,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan,
das bei 148-149° schmilzt} [α]β -17° (c ^= Γ
1% inDioxan). "--■·.. \ .„ '
Beispiel 2 ; ■
\ Zu einer Auflösung von 0,3 g 3-Oxo-7a-methyl-17ßhydroxy-5ci-androstan
in 100 ml Dimethylformamid fügt man 0,07 g p-Toluol-sulfosäure-monohydrat sowie 0,3 ml 48^ige
wässrige Bromwasserstoffsäure und lässt innerhalb 10 Minuten
eine Lösung von 0,5 m=l Brom in 15 ml Dimethylformamid bei
20-25° Innentemperatur zufHessen. Nach- 3-4 Stunden lässt
sich kein freies Brom mehr im Reaktiorisgemisch nachweisen:.
Nun werden 4 g Lithiumcarbonät= eingetragen. Man erwärint
während 3 Stunden unter Stickstoff zum Sieden. Das ge-;
w" 903847/105 4 BADORlGiNAL
1U363B
kühlte Reaktionsgemisch wird in 300 ml 2-n. Salzsäure eingetragen.
Man extrahiert mit Aether und wäscht den Extrakt nacheinander mit 2-n» Salzsäure, Wasser, 2-n. Sodalösung
und Wasser. Der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird filtriert und eingedampft. Man löst den Rückstand in
l60 ml Methanolund verrührt nach Zugabe einer Auflösung
von β g Natriumpyrosulfit in jO ml Wasser während 5 Minuten
bei 20-25° Innentemperatur. Anschliessend extrahiert man 4mal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die Methylenchloridextr-akte
werden nacheinander 3mal mit je 50 ml Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz von etwas gesättigter Kochsalzlösung,
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (2,7 g) wird in 160 ml Methanol
gelöst und nochmals während 5 Minuten bei 20-25° mit
einer Auflösung von 6 g Natriumpyrosulfit in 30 ml Wasser
verrührt. Die Lösung wird in soeben beschriebener Weise mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit Wasser, gegebenenfalls
unter Zusatz von etwas gesättigter Kochsalzlösung, gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft. Den Rückstand (2,0 g) löst man
In 160 ml Methanol, giesst eine Auflösung von 6 g Natriumpyrosulfit
in 30 ml Wasser hinzu und erwärmt die Reaktionslösung 20 Stunden unter Stickstoff zum Sieden. Nach Abkühlen extrahiert man 4mal mit 100 ml Methylenchlorid. Die
fr
9 0 9 8 Ul'/ 1 0 54; .....; ,
144
|§ go m f
lüsatiz von elwas ggst^lgfcer KQclgalil^AiV §y§l§S
wässrige Phase der MefchyleneMo^iai^PAiffeion
und die Wasöhwässer werden Yere|.n.igfe und miM 20 ϊιϊϊ fe
trierfcer'iiaVrQniauge phenolphthaleinalkalisäh g
Man· extrahiert teäl mit je 10Ö ιηΐ Meth|rlenchlorid#
diese Extrakte nacheinander 3mal mit ^(e 5Q ml""Wasge"»V ■-'"■-■--:/■■■■=
trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und damp;ft ßier ; —
ein. be'r Rückstand·wird aus· Äether kristallisiert. Man er.<-'..:
hält 0,9 g A^-J-Oxo^a-methyl-lTß-hydroxy-Sa-andrQsten, ■ ■ -iU
das bei 1*7-1*9° schmilzt* [a]|° -10° (c = 1^ in Dioxan>, --■
λ mav (feinsprit) 22^-230 ιημ,,£= 10,500, ■ :^- ·
. · Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werdeir 2>%
Lithium in 1OQO ml flüssigem Ammoniak bei -7O0 unter Stick- ·
stoff und unter Rühren" gelöst. Zu-der gebildeten tiefblauen
Lösung lässt män; im Verläufe von 5-10 Minuten eine Auf 18·- ·
sung von 10,0 g: Δ -^-Oxo-Ta-inethyl-lT^-hydroxy-androste.ri r
in 100 ml Dibxan und 100 ml Aether zufliessen. EIe- blaue : :
Reäktionsiösung wird noch weitere 60 Minuten bei -70° unter* ■
Stickstoff gerührt. Nun werden- innerhalb von 20 Minuten 40
g feingepulvertes, trockenes Arnrnoniurnchlorid Portionen^ '
weise eingetragen, wobei unter Aufschäume.n' die blaue^ Farbe =
verschwindet. Durch allmähliches Auftauen lässt man das
Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird in Aether und Wasser
90 98A7/1 05 4 „;. , -
1U3636
aufgenommen, der abgetrennte Aetherextrakt mehrmals mit Wasser
gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 240 ml Methanol gelöst
und nach Zusatz einer Auflösung von 24 g Natriumpyrosulfit in 120 ml Wasser während 15 Minuten bei 20-25° verrührt. Man extrahiert
viermal mit je 125 ml Methylenchlorid. Die Extrakte,
werden der Reihe nach 3mal mit je 75 ral Wasser gewaschen. Die
wässrige Phase der Methylenchloridextraktion und die 3 Waschwässer werden vereinigt und mit 80 ml konzentrierter Natronlauge
phenolphthaleinalkalisch gestellt. Man extrahiert 4 mal mit je 150 ml Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte
werden 3 mal mit -je 125 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zusammen eingedampft. Der Rückstand
wird aus Aether umkristallisiert. Man erhält 4,9 g 3-0xo-7a-methyl-17ß-hydroxy-5a-androstanj
F. 174-177°. [a]^0 -25°
(c = 1 % in Dioxan). Acetyliert man diese Verbindung in an
sich bekannter Weise z.B. mit Essigsäureanhydrid in Pyridin, so erhält man das entsprechende I7-Acetat. Behandelt man dieses
wie oben angegeben mit Brom und hernach mit Lithiumcarbonat und reinigt das erhaltene rohe Reaktionsprodukt in der beschriebenen
Weise, so erhält man das A""-3-0xo-7a-methyl-17ßacetoxy-5ct-androsten,
welches aus einen/Gemisch von Aether und Pentan umkristallisiert, bei 123-125 C schmilzt und eine
optische Drehung [a]~ —20 +1 in Chloroform aufweist.
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.- 22' -
Beispiel 5 ·.
12,0 g Δ -^-Qxo-Ta-methyl
sten werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre in 150 ml
Dimethylformamid bei 20-25 gelöst. Zur erhaltenen klaren Lösung lässt man innerhalb von 10-15 Minuten 10 g Undecylensäurechlorid
und anschliessend zum Nachspülen weitere 50ml
Dimethylformamid bei 20-25 Innentemperatur zufliessen. Die
klare Reaktionslösung wird 50 Stunden bei 20-25* unter Stickstoff stehen gelassen, Zur Aufarbeitung verdünnt man
die klare Reaktionslösung successive mit 100 ml Wasser, wobei unter leichter Selbsterwärmung das Reaktionsprodukt
schmierig ausfällt. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird 3mal mit je 500 ml Aether extrahiert
und der Aetherextrakt nacheinander mit Wasser, verdünnter
Natronlauge unter Zusatz von etwas gesättigter Kochsalzlösung und schliesslich mit verdünnter Kochsalzlösung ausgewaschen.
Man trocknet den gewaschenen Aetherextrakt über Natriumsulfat, filtriert und dampft ihn ein. Der Rückstand
wird in Hexan gelöst und an Alumihiumoxyd in Hexan chromatographiert.
Man eluiert mit Hexan und konzentriert die erhaltene Hexanfraktion bis zur beginnenden Kristallisation
ein. Das A~-3-Oxo-7a-methyl-17ß-hydroxy-5a-androsten-undecylenät
kristallisiert in feinen Nädelchen. P-. 30-35°.
9 0 9 8X7/1054
1U3636
te
(feinsprit) 250 πηα,£ * 10,400,
einer LSs.ungvon.-.8*04 g 3-0319«TaiXTQ^
9HlQr-5&^&ntostan in 60 ml MethyXenchXorid
roan bei -Xp0 2,6 g der AnXagerungsvepbindung.von einern
MoX Brom an Pyridinhydrobromid unter NachspilXen mit 5 wX
HethyXenchXorid, Nach einstUndigera Btihren, bei rX2° wird mit
50 mg P"ToXuoX-suifQs£ure. versetzt wnd die§e. Operation
nach weiteren 25 Minuten wiederhoXt, 25 Minuten später vereetist
man die heXXgelbe ReaKtionsXösung mit. einer Lösung,
von β g Natriumacetat,in 60 mX Wasser und wäsent ansehliessend
noch 2roaX mit Wasser, Die wässrigen Lösungen werden .
2maX mit MethyXenchlorid nachextrahiert, worauf man die
organischen Lösungen trocknet und im Vakuum bei einer Badtemp^eratur
von 3P° eindampft. Das so. erhaltene rohe 2-Brom-
^-5a-androstan wird
mit 60 mX Dimethylformamid, 6 g Lithiumcarbonat und 6g
Lithiumbromid im Stickstoffstrpm bei einer Badtemperatur
von 120° während 4 Stunden gerührt,, worauf, man..abkühlen.
Xässt, mit Wasser und 10 ml Eisessig, versetzt undT3maX
mit MethyXenchlorid extrahiert. Die. organischen Ijösjungen.
werden 2mal mit Wasser gewaschen, getrocknet, und im Vakuum
9 0 9 8 A 7 / 1 0 5 4 paiQlNAL INSPECTED
eingedampft. Zur Entfernung der letzten Reste Dimethylformamid
löst man in Xylol, dampft wieder im Wasserstrahlvakuum
ein und wiederholt diese Operation noch 2mal mit,Benzol.
Den Rückstand ehromatographiert man an 60 g Älumlniumoxyd
(Aktivität II), worauf die mit Benzol-Petroläther^(ltl)-Gemisch
und Benzol eluierten kristallinen Fraktionen vereint und an 120 g Flörisil chromatographiert werden. Mit
Benzol und Benzol-Essigester-(99:1;)-Gemiseh wird* zunächst
das 3-0xo-7a,17a-dimethyl»17ß-hydrbxy-l9-hor-*5a--ahdrostan;
elulert.■ Ih den späteren mit Benzol-Essigester-(99*I)-Gemisch
eluierten Fraktionen befindet sich das Δ -3-Oxo·»
7a,17a-dijnethyl-17ß-hydroxy-19-nor^5a-andröst-en, von dem ϊ. .·
man nach Umlösen aus einem Aether^Pentan-Gemisch 950 mg
vom F. 150,5-151,5^ erhält. Ea-J^0 +93° (c = 0,500 in .
ChlOroform); ^230 mü. = 10'^0j IR-Spektrum (in Methylen«^
Chlorid) s 2,77 μ (Hydroxyl) und 5/96 + 6,22. μ (ΔΧ-3-
Keton)>.:. - "-^, :· .^ ■■ ■'- ~1--- ■■·.-...:-^-.\·:.-.-'-. '- ■■ . ■; " - ."■"
Mit ^enzol·^ssigestep-(495-3^- und r(9il)
4
- wird das. Δ -3-0xo-7cz, 17a-dime-thyl*17ß-']hiyclr0x;y-19!--nor--?ii-n4ro--
- wird das. Δ -3-0xo-7cz, 17a-dime-thyl*17ß-']hiyclr0x;y-19!--nor--?ii-n4ro--
,Der Ausgangsstoff-wird^ wie folgt- hergesjfceHt t
Zu 400 ml Ammoniak gibt man unter Rühren in einem
Abstand-von 15 Minuten 2mal je 400 mg Lithium. Nach wei-
U 36 3 6
teren 15 Minuten wird eine Lösung von Λ g Δ -3-dimetiiyl-17ß-hydroxy-19-nor-androsten
in ^O ml Dioxan.
40 ml Aether zufHessen gelassen unter Nachspülen mit 10 ml
Aether. 20 Minuten später gibt man erneut 40Q mg." Lithium jzu
und versetzt nach weiteren 100 Minuten mit 12 g Ammonium-Chlorid.
Aus der nun farblosen Beaktionsmisehung lässt
man den.Ammoniak verdampfen und versetzt anschliessend mit
200 ml Benzol und 200 ml Wasser. Die organische Lösung wird noch 3n*al mit Wasser gewaschen,, worauf man die wässrigen
LÖsunjgen 2mal mit Benzol nachextrahiert. Der Rückstand der
getrockneten und im "Vakuum eingedampften organischen W-*
sungen wird an 120 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chrosiatographiert.
Aus den mit Benzol-Petroläther-(l:l)~Gemisch
und mit Benzol eluierten Fraktionen erhält man nach aus eifern Äether-Pentan-Gemisch 1,92 S S-
vom
Durch erneute Ghromat'ographie der Mutterlauge an Aluminiumtivifett
II!) können weitere 600 mg derselben $emmm®. üieräen. 1®$$ +15® ic ^ O,B51 in
^Lösungsmittel ί Ifethirasenöhiorid) s
und 5»B2 p.
1443836
Beispiel
3.
?
500 mg des nachfolgend beschriebenen rohen Λ' *5t**
werden in 100 nl
und 10 ml Toluol gelöst» Die auf 0° abgekühlt© IB-sung
sättigt man mit Acetylen, versetzt sie unter
trx3pfeiiwed.se mit 15 ml einer lsS-n» lösung von Nafcriua-fc*-affiylat
in t-Amyl-älköhol-Toluol. Darnach leitet man noch während 15
Stunden Äoetylengas In schwachem Strom hei 0-5° durch. Bas
Reaktionsgemisch wird nun in 100 ml auf -5° aDgekühlte
Animöniuraehlöridlösung gegossen und wie üblich aufgearbeitet.
Babel erhält man 505 mg rohes Ä -^p
Eine Siispenstca-t wan 210 mg & ^
O jbI absolutem Benzol
wird nach Zugabe von. 2SiD Big Äiiiinainium-tBrt*-butylat inÄ 5 ml
Aceton Ml.Stunden hei. ^^^untör Jfeuöli&igkeitsausschluss geriüartj
dann v^riäunnt Man noSb Ben£ötL, wascht aiit verdünnter eislcalfeer
Salzsäure und Masser und dampft die getrocknete Benollosung
ein. Man erhält 195 ^g eines farblosen Rohprodukt es,, aus
dem durch 'Kristallisation 152 mg reines Δ -^-
-^hydroxy-ITa-athinyl-Sa-andf osten erhalten werden. BIe
^reirs* um 'IPT-^pektrum· elm Üaxlmum ijeti *?jß. mfk-.% M W
J)er ÄusgangssfeoJEf
ORIQfNAL
Ψ « 9 %
1U3636
- 27 -
werden:
Zu einer gerührten Lösung von Trl-tert.-butoxyllthlumaluminiuinhydrid
(hergestellt aus 500 rag Lithiumalumlniumhydrid und einer Mischung von 3 Wl tert.-Butanol in
Tetrahydrofuran) in 50 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 1,0g Δ ^-Oxo-Ta-raethyl-lT-äthylendloxy-Sa-anürosten
in 60 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das resultierende Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die übliche Aufarbeitung
liefert 925 mg rohes Δ -^ßäthylendioxy-5a-androsten,
das ohne Reinigung in 15 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 100 mg p-Toluol-sulf onsäure
während 15 Stunden bei 20° stehen gelassen wird. Das Reaktionsprodukt wird anschliessend durch Verdünnen
des Gemisches mit Wasser» Extraktion mit Methylenchlorid und Eindampfen der neutral gewaschenen und getrockneten
organischen Schicht gewonnen. Die Ausbeute an rohem Δ -3ß-Hydroxy-7a-methyl-17-0x0-5«-androsten,
das im UV-Spektrum oberhalb von 220 πιμ keine selektive Absorption aufweist
und in dessen IR-Spektrum u.a. Banden bei 2,76, 5«75 und
10,10 u. auf treten, beträgt 86$.
909847/1054
Claims (1)
- T4&36S6Patentansprüehe:1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel \CH, Itim welcher R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe^i Rp für eine freie* veresterte oder verätherte Hydroxylgrup|ie>' R, ftir ein Wasserst off atom oder für einen gesättigten oder: ivi ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten, niederall« phatischen Kohlenwasserstoffreste R« und R_ zusammen; füreine freie oder geschützte öxogru^pe stehen^ daduröh gekennzeichnet^ 4as:s man in den der obigen Formel jedooii in %., 2-.Stellung; gesättigten IhQxo^sfeeroidiem in sich bekannter Weise in 1Λ 2-Stellungi die Doppelbindungführt oder in den der obigen Formel etitSiPreO:henden >Steroiden die 3-Hydroxygruppe.in atn sich bekanntigr W;eis:e ζλ 3-Oxogrüppe dehydriert,. w«an erwünseht, in erhaltenen binduEtgenv ireie Hydroxygruppen verestert ode^ v oder veresterte oder verätherte VHydroxygruppen; oderOxogruppen in Freiheit setzt, und/oder.Hydroxygruppen dehydriert und/oder in Verbindungen, welche eine 17-Oxogruppe aufweisen, dieselbe, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der 3-Oxogruppe, in eine Hydroxygruppe, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines.niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung, überführt und, wenn erwünscht, die so gebildete Hydroxygruppe verestert oder veräthert.2· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 1,2-Doppelbindung in an sich bekannter Weise durch Bromierung von entsprechenden gesättigten Steroiden zu 2-Bromderivaten und Dehydrobromierung einführt.3· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise die 1,2-Doppelbindung durch Dehydrierung von entsprechenden gesättigten Steroiden, mittels seleniger Säure oder ihrer Derivate einführt. ·4. · Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Selendioxyd in einem "tertiären aliphatischen Alkohol verwendet. -. . ■ ■ " -5· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise die 1,2-Doppelbindung durch Dehydrierung von entsprechenden gesättigten Steroiden., mittels eines dehydrierend wirkenden Chinonseinführt. / OÄt-> nraftlNAL9 0 9 8 4 7/1054 BAD 0R!GINM*6. Verfahren nach Anspruch 6/ dadurch gekennzeichnet., dass man als dehydrierend wirkendes Chinon 2, 3-Dicyano-5j S-dlchloro-benzochinon oder Tetracyanobenzoehinon. verwendet.γ. Verfahren nach den Ansprüchen 2-3* dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung der 1,2-gesättigten Steroide in einer niederaliphatjLsehen Carbonsäure oder einem hälogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff oder in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid vornimmt und Brom, ein M-Bromamid oderimid oder den Pyridin-Bromwasserstoff-Brom Komplex als Bromierungsmittel verwendet, wenn erwünscht> in Gegenwart von Bromwasserstoff säure und/oder von p-Toluolsulfoiisäure. . :8. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch; gekennzeichnet, dass man die Dehydrobronrierung der Brom-Steroide mit Hilfe einer organischen oder anorganischen Base oder mittels eines Lithiumhalogenids ausführt._ . . :_ Verfahren nach Anspruch 9, dadurch, gekennzeichnet, dass man als Basen Picolin, Lutidin, Collidin oder Chlnolin verwendet.10. Verfahren nach Anspruch 9* dadureti gekennzeichnet, dass man Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumcarbonat oder eine Mischung von solchen Salzen zur Deliydrobromierung verwendet, und man als Lösungsmittel Dimethylformamid oder Dimethylacetamid verwendet.BAD ■9Ö9-847/10S*.'* m^ Verfahren nach den Ansprüchen 3-11, dadurch gekennzeichnet, dass man das reine Δ -3-Oxosteroid durch Chromatographie isoliert." 12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet« dass man eine 17-Oxogruppe mittels eines komplexen Leichtmetallhydrids unter gleichzeitigem Schutz der 3-0X0-gruppe zur 17ß-Hydroxylgruppe reduziert. £. 13· Verfahren nach Anspruch I1K, dadurch gekennzeichnet, dass man als ReduldiionsmittelLithiumaluininium-Hydrid^Natriiiffiborhydrid oder !fri-tertiär-butoxy-Lithlumaluminiunihydrid verwendet.„ 14. Verfahren nach den. Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet j, dass man die Reduktion einer 17-Oxogruppe zur Hydroxygruppe unter gleichzeitiger Einführung eines Kohlen-909847/1054BAD ORIGINALWasserstoffrestes in die 17a-Steilung durch Behandlung mit einer Grignard-Verbindung oder einer gesättigten oder ungesättigten Alkali-oder Erdalkalimetall—Verbindung, unter gleichzeitigem Schutz der 3-Oxogruppe, bewerkstelligt.15· Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen intermediären Schutz der 3-Oxogruppe dadurch erzielt, dass die 17-Qxogruppe selektiv in eine Gyanhydringruppe verwandelt/ sodann die 3-Oxogruppe durch Behandlung mit einem Qrthoameisensaureester In Gegenwart eines sauren Katalysator in eine Enolathergruppe*übergeführt und dann schliesslich die 17-Qxogruppe durch eine basische Behandlung in Freiheit gesetzt wird.1^* Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet;, dass man die Dehydrierung einer 3-Hydroxylgruppe mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms ausführt.17· Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung einer 3'-Hydrpxylgruppe mit einer Verbindung des vierwertigen Mangans ausführt. ;18. Verfahren naeh den Ansprüchen 1-2/ dadurch zeichnet, dass man die Dehydrierung einer 3-Hydroxylgruppe nach der Methode von Öppenauer ausführt.1U3636Neue Methylandrostene der allgemeinen FormelCH, R,• · .R-:•. i CH-in welcher R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 für eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, R15 für ein Wasserstoffatom oder für einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten, niederaliphati-schen Kohlenwasserstoffrest oderfreie oder geschützte Oxogruppe stehen.und R7 zusammen für eineORIGINAL INSPECTED909847/1054
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