AT212500B

AT212500B - Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenandrostenen

Info

Publication number: AT212500B
Application number: AT346957A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1956-05-25
Filing date: 1957-05-25
Publication date: 1960-12-27

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenandrostenen
In der östeu. Patentschrift Nr. 194081 wird unter anderem ein Verfahren zur Darstellung von 115-Oxy- -12&alpha;-halogensteroiden beschriben. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 11-Halogen- - 12-ketosteroide mit komplexen Hydriden von amphoteren Metallen behandelt, auf die erhaltenen Verbindungen alkalische Mittel einwirken lässt und die so gewonnenen 11, 128-époxyde mit Halogenwasserstoffsäuren spaltet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun die Herstellung von im Ring A ungesättigten 3-Oxo- -11ss-oxy-12&alpha;-halogen- und 3,11-Dioxo-12&alpha;-halogen-androstanverbindungen, deren Halogenatome in 12-Stellung ein Fluor- oder Chloratom darstellt, und die in 17-Stellung eine freie oder veresterte Oxygruppe, eine Oxogruppe, oder eine Oxygruppe und einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthalten.

Diesen neuen A A-und A -3-Oxo-androstanverbindungen kommen wertvolle pharmakologische Eigenschaften zu ; so besitzen sie auf Grund ihrer hohen androgenen bzw. anabolen Wirkung therapeutisches Interesse und können als Heilmittel bei entsprechenden Krankheiten Verwendung finden.

Die genannten Halogenandrostene werden erhalten, wenn man 11, 12ss-Epoxyde von im Ring A gesättigten oder ungesättigten 3-Oxo-androstanverbindungen, die in 17-Stellung eine freie oder veresterte Oxygruppe, eine Oxogruppe, oder eine Oxygruppe und einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest aufweisen, mit Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure behandelt und in erhaltenen gesättigten Verbindungen im Ring A mindestens eine Doppelbindung einführt. Die Reaktion wird in wasserfreiem oder wässerigem Medium, z. B. in wässerigem Dioxan, ausgeführt.

Sofern A-3-Oxo-androstadiene gewünscht werden, kann in den erhaltenen, im Ring A nur einfach ungesättigten Verbindungen eine weitere Doppelbindung eingeführt werden.

Für die Einführung von Doppelbindungen im Ring A, d. h. in 4, 5 - und/oder 1, 2-Stellung, eignen sich verschiedene chemische und biochemische Verfahren. So kann man 3-Oxo-testane durch Bromierung in 4-Stellung und Halogenwasserstoffabspaltung in die #4-3-Oxo-androstene uberführen. Ausgehend von 3-Oxo-androstanen ist es möglich, durch Halogenierung und Halogenwasserstoffabspaltung zu A-, A oder A-3-Oxo-Verbindungen zu gelangen. #1-bz2.#1,4-3-Oxo-Verbindungen werden erhalten, wenn man die 3-Oxo-2-halogenide bzw. 3-0xo-2, 4-dihalogenide zur Abspaltung von Halogenwasserstoffsäure mit tertiären organischen Basen, z. B. Pyridin oder Collidin, behandelt. Werden die 3-Oxo-2, 4-dihalogen-androstane mit einem Jodid, z. B.

Natriumjodid, umgesetzt, so gewinnt man . 4-3-0xo-2-jod- - androstene, die anschliessend durch milde Reduktion, beispielsweise mittels Chromylchlorid, in die A-3-Oxo-androstene verwandelt werden.

Für die Herstellung von #1,4-3-Oxo-androstadienen benützt man vorzugsweise das Dehydrierungsverfahren mittels Selendioxyd oder seleniger Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines tertiären Alkohols, z. B. tert.-Butanol oder Amylenhydrat. Nach diesem Verfahren lassen sich A'-, 2-und im Ring A gesättigte Verbindungen in einfacher Weise in die #1,4-3-Oxo-androstadiene überfuhren.

Schliesslich ist das biochemische Dehydrierungsverfahren mittels Enzymen von Ascomyceten oder Fungi imperfecti, z. B. mittels aerober Kulturen von Didymella lycopersici, zu nennen. Auf diesem
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Die verfahrensgemäss erhaltenen, im Ring A ungesättigten 3-Oxo-llss-oxy-12a-halogen-androstene können weiter abgewandelt werden, indem man die 118 -Oxygruppe zur Oxogruppe dehydriert, und/oder eine vorhandene 17-Oxogruppe zur Oxygruppe reduziert oder mit einer metallorganischen Verbindung umsetzt.

Für die Dehydrierung der 116 -Oxygruppe verwendet man ein Oxydationsmittel, vorzugsweise eine Verbindung des 6-wertigen Chroms, beispielsweise Chromsäure in Eisessig oder den Chromsäure-PyridinKomplex.

Als Reduktionsmittel für die Überfuhrung einer 17-Oxogruppezur 17-Oxygruppe eignen sich vorzugsweise komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und Natriumborhydrid.

Die Einführung eines niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes, z. B. des Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrestes in 17-Stellung erfolgt mit Hilfe der entsprechenden metallorganischen, wie Grignard-oder Alkalimetallverbindung.

Vor der Reduktion oder der Umsetzung der 17-Oxogruppe mit der metallorganischen Verbindung wird zweckmässig die 3-Oxo-Gruppierung geschützt, beispielsweise durch Überführung in einen 3-Enoläther, ein 3-Ketal oder ein 3-Enamin. Da unter den Bedingungen der Enaminherstellung das 11, 12-Halogen-
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Schliesslich lassen sich die erhaltenen Verfahrensprodukte in bekannter Weise in ihre Ester verwandeln. In diesen Estern sind die Säurereste solche beliebiger organischer oder anorganischer Säuren, wie aliphatischer, alicyclischer, araliphatischer, aromatischer oder heterocyclischer Carbon-, Thioncarbon-, Thiolcarbon- oder Sulfonsäuren, vorzugsweise der Ameisensäure, Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Buttersäuren, Valeriansäuren, Trimethylessigsäure, Capronsäuren, Oenanthsäuren, Caprylsäuren, Palmitinsäuren, Undecylensäure, 6 -Cyclopentylpropionsäure. Hexahydrobenzoesäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Phenylpropionsäuren, Furancarbonsäure, Schwefelsäuren oder Phosphorsäuren.

Die Ausgangsstoffe können nach dem Verfahren der österr. Patentschrift Nr. 194081 erhalten werden, z. B. ausgehend von 11a-Brom-12-oxo-androstanen oder llcx-Brom-12-oxo-testanen, welche in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte, z. B. veresterte oder verätherte Oxygruppe, und in 17-Stellung eine freie oder veresterte Oxygruppe, oder eine Oxygruppe und einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylgruppe enthalten, wobei die Überführung der 3-und einer sekundären 17-Oxygruppe in Oxogruppen, die Einführung von Doppelbindungen im Ring A, d. h.

in 4,5- und/oder 1, 2-Stellung, und gewünschtenfalls die Einführung eines niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes, wie eines Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrestes in 17-Stellung nach bekannten Methoden wie oben beschrieben, vorgenommen wird.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.

Beispiel 1: 1 g #4-3,17-Dioxo-11,12ss-oxido-androsten löst man in 100. cms alkoholfreiem Chloroform, leitet bei 00 1 g Fluorwasserstoff ein und lässt 5 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen. Hierauf wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man das t-4-3, 17-Dioxo-llss-oxy-12 < x-fluor-androsten, das durch Kristallisation aus Äther-Petrol- äther gereinigt werden kann.
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das ausgefällte 3&alpha;-Acetoxy-11&alpha;-brom-12-17-dioxo-testan abgenutscht, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd gut getrocknet.

Das getrocknete Bromid wird in 50 cm* Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung lässt man unter Rühren eine Lösung von 2 g Lithiumborhydrid in 100 cm* Tetrahydrofuran zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird nach 4 Stunden vorsichtig mit Wasser versetzt und dann mit verdünnter Essigsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran im Vakuum eingedampft. Den Rückstand nutscht man ab, wäscht ihn mit Wus- ser und trocknet das erhaltene 3&alpha;-Acetoxy-11&alpha;-brom-12ss,17ss-dioxy-testan im Vakuum.

3 g des erhaltenen Bromhydrins löst man in 100 cm3 Methanol und versetzt die Lösung unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 60 cm3 Methanol. Nach 72 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert und in 1, 5 l Wasser gegossen.

Das ausgefallene Rohprodukt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene 3a :, 178 -Dioxy-11, 12B -oxido-testan ist praktisch halogenfrei.

1 g des so gewonnenen 3&alpha;, 176-Dioxy-11, 12B -oxido-testans wird mit 150 cm3 Toluol und 20 cm3 Cyclohexanon übergossen. Zur Entwässerung werden 50 cm3 Lösungsmittel abdestilliert. Dann gibt man 1 g Aluminiumisopropylat zu und kocht 6 Stunden am Rückfluss. Zur Reaktionsmischung fügt man 50 cm3 molare Seignettesalzlösung und destilliert mit Wasserdampf das Toluol und Cyclohexanon ab. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt in Äther-Benzol-Gemisch (2 : 1) aufgenommen, das Lösungsmittel mit Seignettesalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Die mit Hexan-Benzol-Gemischen abgelösten Fraktionen liefern das 3, 17-Dioxo-11,12ss-oxido-testan.

2 g dieses rohen 3, 17-Dioxo-11, 128-oxido-testans werden in 50 cm3 alkoholfreiem Chloroform gelöst. Hierauf leitet man während 4 Stunden bei 00 einen langsamen Bromwasserstoffstrom in die Lösung, wäscht sie dann mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Das als Rückstand erhaltene 3, 17-Dioxo- -11ss-oxy-12&alpha;-brom-testan wird in 50 cm3 Eisessig gelöst. Die Lösung versetzt man unter Rühren zuerst mit einem Tropfen konz. Bromwasserstoff-Eisessig-Lösung und hierauf langsam mit einer Lösung von 1 g Brom in 20 cm3 Eisessig. Es wird solange gerührt, bis die Lösung hellgelb geworden ist. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und schüttelt die wässerige Suspension mit Essigester aus.

Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 3, 17-Dioxo-llB -oxy-4, 12ot-dibrom-testan löst man in 100 cm3 Chloroform und versetzt die Lösung in einer Kohlensäureatmosphäre mit 2,7 g Semicarbazid und 120 cm3 t-Butanol. Beim leichten Schütteln färbt sich die Lösung stark ; nach 1 Stunde ist sie wieder hell geworden. Nach insgesamt 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und sofort ebenfalls in einer Kohlensäureatmosphäre in einem Gemisch von 100 cm3 Eisessig, 40 cm3 Wasser und 2 cm3 einer 2n-Brenztraubensäurelösung gelöst.

Das verschlossene Gefäss lässt man 24 Stunden bei 200 stehen, giesst dann das Reaktionsgemisch in Wasser und schüttelt die erhaltene Suspension mit Essigester aus. Die Essigesterlösung wird mit verdünnter Sodalösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther-Petroläther erhält man das A4-3, 17-Dioxo- - 11, 12B -oxido-androsten.

Beispiel 2: 0,2 g #4-3-Oxo-17ss-oxy-11,12ss-oxido-17&alpha;-methyl-androsten löst man in 20 cm3 Dioxan, vermischt mit 5 cm3 wässeriger 2, 5 n-Salzsäure und lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen.

Der Lösung werden sodann im Verlaufe von 10 Minuten unter Umschwenken etwa 15 Wasser zuge- setzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach einiger Zeit abgenutscht, mit wässerigem Dioxan und Wasser gewaschen und hierauf über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther erhält man das A-3-Oxo-llss, 178-dioxy-12 < x-chlor-17ot-methyl-androsten.

0,2 g #4-3-Oxo-17ss-oxy-11,12ss-oxido-17&alpha;-methyl-androsten löst man in 20 cm3 Chloroform, tropft bei 00 5 cm3 einer Lösung von 0,2 g Fluorwasserstoff in Chloroform zu und lässt 5 Stunden stehen.
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-3-0xo-l1B, 17B - dioxy-12a : -fluor-17a : -methyl-androstenMethylenchlorid-Äther rein erhalten wird.

Der oben verwendete Ausgangsstoff lässt sich z. B. wie folgt herstellen :
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1- 12, 17-dioxo-testan mit Methylmagnesiumbromid und Acetylierung des Umsetzungsproduktes in 3-Stellung) werden in 90 cm* Eisessig, enthaltend 0,15 cm3 einer Bromwasserstoff-Eisessig-Lösung, gelöst und hierauf tropfenweise mit einer Lösung von 3,5 g Brom in 75 cm* Eisessig versetzt. Nach beendeter Bromierung wird das Reaktionsgemisch in 2 1 Wasser gegossen und das ausgefällte 3a : -Acetoxy-178 -oxy- -17&alpha;-methyl-11&alpha;-brom-12-oxo-testan abgenutscht, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet.

Das Bromid wird in 100 cn ? Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 2 g Lithiumborhydrid in 100 cm* Tetrahydrofuran versetzt. Zum Reaktionsgemisch gibt man nach 4 Stunden Wasser und säuert mit Essigsäure an. Nach Verdampfen des Tetrahydrofurans im Vakuum nutscht man den
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: -Acetoxy-128. 17B-dioxy-- 17a-methyl-ll < x-bromtestan im Vakuum.

3 g 3&alpha;-Acetoxy-12ss,17ss-dioxy-17&alpha;-methyl-11&alpha;-bromtestan löst man analog den Angaben in Bei-

spiel 1 in 100 cms Methanol und versetzt die Lösung mit einer Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 60 cm Methanol. Nach 3-tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit Essigsäure neutralisiert und das Reaktionsprodukt mit Wasser ausgefällt. Das 3&alpha;,17ss-Dioxy-11,12ss-oxido-17&alpha;-methyl-testna wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
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178-Dioxy-mierung giesst man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, extrahiert mit Äther, wäscht ihn mit Wasser und verdampft ihn nach dem Trocknen über Natriumsulfat. Der Rückstand stellt das 3-Oxo-4, 12a-dibrom- -11ss,17ss-dioxy-17&alpha; methyl-testan dar.

Er wird in 150 cm* Chloroform gelöst und nach Verdrängen der
Luft mit Kohlensäuregas mit 4 g Semicarbazid und 180 cm* tert. -Butanol versetzt. Die anfänglich braun gefärbte Lösung hellt sich nach etwa einer Stunde auf. Nach 2 Stunden wird das hellgelb gefärbte Reak- tionsgemisch im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in einem Gemisch von 150 ems Eisessig,
30 cm* Wasser und 3 cms einer 2n-Brenztraubensäurelösung, verdrängt die Luft mit Kohlensäuregas und lässt das verschlossene Gefäss 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen.

Das Reaktionsgemisch giesst man hierauf in 1 1 Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht den Äther mit verdünnter Sodalösung, Wasser, ver- dünnter Salzsäure und Wasser und verdampft das Lösungsmittel nach dem Trocknen über Natriumsulfat.

Als Rückstand erhält man das #4-3-Oxo-17&alpha;-oxy-11,12ss-oxido-17&alpha;-methyl-andorsten.

Beispiel 3 : 1g des in Beispiel2 beschriebenen #4-3-Oxo-11ss,17ss-dioxy-12&alpha;-methyl- - androstens wird in 10 cm* Pyridin-Wasser-Gemisch 1 : 1 gelöst. Die Lösung versetzt man unter Rühren portionenweise mit 0,2 g Chromtrioxyd und lässt sie 24 Stunden bei 200 stehen. Hierauf wird etwas Na- triumbisulfit zugegeben und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wäscht man mit verdünnter
Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Als Rückstand erhält man das #4-3,11-Dioxo-17ss-oxy-12&alpha;-fluor-17&alpha;-methyl-androsten.

In analoger Weise erhält man bei der Oxydation des in Beispiel 2 beschriebenen 2-3-Oxo- -11ss,17ss-dioxy-12&alpha;-chlor-17&alpha;-methyl-androsten mit Pyridin-chromsäure, das b,. 4 -3, ll-Dioxo- - 178-oxy-12a-chlor-17a-methyl-androsten.

Beispiel 4 : Eine Lösung von 0, 2 g des in Beispiel 1 beschriebenen #4-3,17-Dioxo-11ss-oxy- - 12a-fluor-androstens in 50 cm Methanol wird auf 0 abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von
50 mg Natriumborhydrid in 50 cm3 Methanol versetzt. Nach 1 Stunde wird die Reaktionslösung mit Essig- säure angesäuert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Äther, wäscht die Lösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser und verdampftsie nach dem Trocknen über Natriumsulfat. Durch Chro- matographie an neutralisiertem Aluminiumoxyd erhält man neben wenig Ausgangsmaterial 2-3-Oxo- -11ss,17ss-dioxy-12&alpha;-fluo-androsten.

In analoger Weise kann das A4-3, 17-Dioxo-llss-oxy-12a-chlor-androsten in das #4-3-Oxo-
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werden in 3 ems Pyridin gelöst, bei 0 mit 2 cms Propionsäureanhydrid versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird Äther zugegeben, mehrmals mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 12 g Aluminiumoxyd. Die Benzol- und Benzol-ÄtherEluate enthalten das A-3-Oxo-llss-oxy-176-propionyloxy-12 (X-fluor-androsten.

Wird im obigen Beispiel das é-3-Oxo-118, 17ss-dioxy-12&alpha;-fluor-androsten durch das entsprechende 12a-Chlorderivat ersetzt, so erhält man das #4-3-Oxo-11ss-oxy-17ss-propionyloxy-12&alpha;-chlor-androsten.

In analoger Weise lassen sich von #4-3-Oxo-11ss,17ss-dioxy-12&alpha;-fluor-androsten und ago -11ss,17ss-dioxy-12&alpha;-chlor-androsten das 17-Acetat, 17-Valerat, 17-Benzoat, 17-Oenanthat, 17-Undecylenat, 17-Cyclopentylpropionat und 17-Trimethylacetat herstellen.

Beispiel 6 : Eine Mischung von 2 g des in Beispiel 1 beschriebenen A-3, 17-Dioxo-llss-ox - - 12a-fluor-androstens, 50 en ? Benzol, 0, 4 g Pyridinhydrochlorid, 5 cm* Äthanol und 5 cm* Ortho-

ameisensäureäthylester werden 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, in Äther aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft. Das als Rückstand erhaltene #3,5-3-Äthoxy-11ss-oxy-17-oxo-12&alpha;-fluor-andrstadine wird ohne Reinigung in 40 cm Äther gelöst und tropfenweise unter Rühren in 100 cm einer ätherischen Lösung von 10 g Methylmagnesiumbromid gegeben.

Nach kurzem Erwärmen wird die Reaktionslösung auf Eis gegossen, mit roziger Salzsäure angesäuert und 2 Stunden zur Hydrolyse des Enoläthers gerührt. Die Reaktionsmischung wird hierauf mit Äther extrahiert und der Äther mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Als Rückstand erhält man das in Beispiel2 beschriebene , 4-3-Oxo- -11ss,17ss-dioxy-12&alpha;-fluor-17&alpha;-methyl-androsten.
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Der Lösung werden sodann unter Umschwenken etwa 25 cm Wasser zugesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach einiger Zeit abgenutscht, mit wässerigem Dioxan und Wasser gewaschen und hierauf über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther erhält
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bei 00 5 cms einer Lösung von 0, 2 g Fluorwasserstoff in Chloroform zu und lässt 5 Stunden stehen. Hierauf wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand stellt das 3-Oxo-llss, 17ss-dioxy-12&alpha;-fluor-17&alpha;-methyl-androstan dar.

Eine Suspension von 1 g 3-Oxo-llss, 17-dioxy-12a-fluor-17c < -methyl-androstan in 30 cms Amylenhydrat versetzt man mit 0,4 g Selendioxyd und 0,2 cm Eisessig und kocht sie insgesamt 18 Stunden am Rückfluss unter Stickstoff, wobei nach 9 Stunden nochmals 0,3 g Selendioxyd zugesetzt werden. Nach dem Erkalten trennt man vom abgeschiedenen Selen ab, wäscht mit etwas Aceton nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der braune Rückstand wird in Essigester aufgenommen und die Essigesterlösung nacheinander mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung, einer frisch bereiteten eiskalten Ammoniumsulfidlösung, eiskalter Ammoniaklösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an Aluminiumoxyd chromatographiert.

Die eingedampften Benzol-Eluate geben nach dem Eindampfen das #1,4-3-Oxo-11ss,17ss-dioxy-12&alpha;-fluor- - 17a-merhyl-androstadien. Aus den Äther-Eluaten kann ein Mono-Selenderivat isoliert werden.
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sten an, so erhält man das #1,4-3-Oxo-11ss,17ss-dioxy-12&alpha;-fluor-androstadien.

Der oben verwendete Ausgangsstoff lässt sich z. B. wie folgt herstellen :
14 g 3ss-Acetoxy-17ss-oxy-17&alpha;-methyl-12-oxo-androstan (erhalten durch Umsetzung von 3ss-Acet-
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Lösung, gelöst und hierauf tropfenweise mit einer Lösung von 6,9 g Brom in 160 cm3 Eisessig versetzt.

Nach beendeter Bromierung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das ausgefällte 3ss-Acetoxy- -17ss-oxy-17&alpha;-methyl-11&alpha;-brom-12-oxo-androstan abgenutscht, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet.

Das Bromid wird in 180 ems Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 4 g Lithiumborhydrid in 200 cms Tetrahydrofuran versetzt. Zum Reaktionsgemisch gibt man nach 4 Stunden Wasser und säuert mit Essigsäure an. Nach Verdampfen des Tetrahydrofurans im Vakuum nutscht man den
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-Acetoxy-128, 178-dioxy-17a-me-thyl-l1a-bromandrostan im Vakuum.

3 g 3ss-Acetoxy-12ss,17ss-dioxy-17&alpha;-methyl-11&alpha;-bromandrostan löst man in 100 cm Methanol und versetzt die Lösung mit einer Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 60 cm Methanol. Nach 3-tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit Essigsäure neutralisiert und das Reaktionsprodukt mit Wasser gewaschep und im Vakuum getrocknet.

Zur Dehydrierung der Oxygruppe in 3-Stellung zur Oxogruppe löst man 2 g 3ss, 17ss-Dioxy- - ll, 12ss-oxido-17 < x-methyl-androstan in 300 cm Toluol und 40 cms Cyclohexanon, destilliert zur Entwässerung etwa 50 cm Lösungsmittel ab, gibt dann 2 g Aluminiumisopropylat zu und kocht 6 Stunden am Rückfluss. Die Aufarbeitung und Isolierung des 3-Oxo-17ss-oxy-11,12ss-oxido-17&alpha;-methyl-androstans erfolgt analog den Angaben in Beispiel 1.

Beispiel 8 : 5, 5 g des in Beispiel 7 beschriebenen 3-Oxo-11ss,17ss-dioxy-12&alpha;-fluor-17&alpha;-methyl- - androstans lost man in 50 cms Chloroform und 500 cms Eisessig. Nach Zugabe von einigen Tropfen Bromwasserstoff-Eisessig-Lösung wird bei Raurntemperatur mit 1 Moläquivalent Brom, gelöst in 20 cms
Eisessig, bromiert. Die Reaktionslösung wird nach 2 Stunden bei 20 - 250 im Vakuum eingedampft. Das erhaltene rohe 3-Oxo-2-brom-11ss,17ss-dioxy-12&alpha;-fluor-17&alpha;-methyl-androstan wird in 500 cms Collidin gelöst und 3/4 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss gekocht.

Nach dem Erkalten wird vom ausgefallenen
Collidinhydrobromid abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in Methylenchlorid-Äther (1 : 2) auf, wäscht das Lösungsmittel mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trock- net es über Natriumsulfat und verdampft es im Vakuum. Als Rückstand erhält man das At-S-Oxo- -11ss,17ss-dioxy-12&alpha;-fluor-17&alpha;-methyl-androsten. Es lässt sich nach den Angaben in Beispiel 1 zum At-3, 11-dioxo-17ss-oxy-12&alpha;-methyl-androsten dehydrieren.

Beispiel 9: 2 g Natriumnitrat, 1 g prim. Kalium-ortho-phosphat, 0, 5 g Magnesiumsulfat-hepta- hydrat, 0,5 g Kaliumchlorid, 50 g Glucose mit 1 g Difco-Hefeextrakt werden in 11 Leitungswasser ge- löst, durch Zusatz von Natronlauge auf PH 5 gebracht und sterilisiert. Die erhaltene Nährlösung beimpft man mit 50 cms einer 4 Tage alten Schüttelkultur von Didymella lycopersici und schüttelt sie 49 Stun- den bei 270, wobei sich die Kultur gut entwickelt. Dann wird unter sterilen Bedingungen eine Lösung von 250 mg des in Beispiel 2 beschriebenen A-3-0xo-llss, 17ss-dioxy-12&alpha;-fluor-17&alpha;-methyl-androstens in
10 cm Aceton zugegeben.

Man schüttelt weitere 2 Tage bei 270, nutscht dann das Mycel ab, wäscht es mit Wasser und Essigester und extrahiert die vereinigten wässerigen Filtrate mit Essigester. Die Essigester-
Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein, wobei sich der erhaltene kristalline Rückstand bei der papierchromatographischen Untersuchung als fast reines A-3-Oxo- -11ss,17ss-dioxy-12&alpha;-fluor-17&alpha;-methyl-androstadien erweist.
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gegeben. Die Lösung erwärmt man 24 Stunden am Rückfluss unter Feuchtigkeitsausschluss, giesst sie dann auf Eis, säuert mit 50%figer Salzsäure an und rührt das Gemisch 2 Stunden. Die wässerige Phase wird hierauf mit Äther extrahiert und die vereinigten Äther-Schichten mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.

Als Rückstand erhält man das é -3-0xo-l1B, 17B -dioxy- - 12a-fluor-17a-äthyl-androsten.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Halogenandrostenen, dadurch gekennzeichnet, dass man 11, 12ss-Ep- oxyde von im Ring A gesättigten oder ungesättigten 3-Oxo-androstanverbindungen, die in 17-Stellung eine freie oder veresterte Oxygruppe, eine Oxogruppe, oder eine freie oder veresterte Oxygruppe und einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest aufweisen, mit Fluorwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure behandelt und in erhaltenen gesättigten Verbindungen in an sich bekannter Weise Doppelbindungen in 1, 2- und bzw. oder 4,5-Stellung bzw. in im Ring A einfach ungesättigten Verbindungen eine weitere Doppelbindung einführt und bzw.

oder in den erhaltenen 11,12-Halogenhydrinen die
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-Oxygruppe,bindung reduziert oder in die 17-Stellung mit Hilfe von metallorganischen Verbindungen einen niedrigmolekularen Kohlenwasserstoffrest einführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,17-Dioxo-11,12ss-oxido-androstanverbindungen als Ausgangsstoffe verwendet, die im Ring A gesättigt sind oder in 1, 2-und/oder 4, 5-Stellung eine Doppelbindung aufweisen. EMI6.3