DE2433178A1

DE2433178A1 - In 21-stellung alkylierte steroide der pregnanreihe

Info

Publication number: DE2433178A1
Application number: DE2433178A
Authority: DE
Inventors: Robert Thomas Dr Logan; George Mcgarry; Robert Gibson Roy; Gilbert Frederik Dr Woods
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1973-07-11
Filing date: 1974-07-10
Publication date: 1975-01-30
Also published as: AU7104074A; JPS5047968A; DK371174A; CA1050529A; SE7409046L; NL7409298A; IE39593L; ES428132A1; FI52100B; FR2236508B1; GB1478968A; FR2236508A1; DK134700C; BE817543A; HU171711B; SE402920B; ZA744381B; FI210374A; IE39593B1; DK134700B

Description

DR. IKG. F. WUESTJrOFF

DR. K. ν. PECHMANN DIt. ING. D. BEIIKENS DIPL. ING. H. GOETZ

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN ÖO SC H VVEIG 5RSTIIÄSSE TELEFON (0811) 06 20 TELEX 5 24:070

ΥΚΙ.ΕαΠΛΜΜΕ I PIIOTBOTPATENT MÜNCnEN

1A-4-5 218

Be s ehre ibung zu der Patentanmeldung

AKZO N. V.,

IJssellaan 82, Arnhem, Niederlande

betreffend:

"In 21-Stellung alkylierte Steroide der Pregnan- . reihe"

Die Erfindung betrifft neue 21-alkylierte Steroide der Pregnanreihe der allgemeinen Formel:

I?-C-H ¹

in der

X=H oder Halogen;

Y = H₂,H(OH), H(0Acyl), 0 oder H(Halogen);

R. = eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen;

R_-1 oder H;

2
R, = H, CH^ oder Halogen;

Z = OH, OAlkyl oder OAcyl oder zusammen mit unten angegebenen Gruppen; und

eine der

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Q =_: (wenn C.c-G^g gesättigt ist), eine Alkylidengruppe mit 1Ms 4 C-Atomen oder (ßH) (aR^) ist, wobei B^ zusammen mit Z eine Alkylidendi oxygruppe mit 3 bis 5 C-Atomen, eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4· C-Atomen, eine Aralkylidengruppe mit 7 t>is 8 C-Atomen _f eine Alkylengruppe der

Formel: ~/°\ ~ /^C\~"~~ ' ^{in der A = H oder} Halogen und

ABAB
B = H, Halogen, Alkyl (14·Ο), Halogenalkyl, Alkoxy oder Phenyl oder eine /~1?<x,16a-d_7- oder /~16a, I7a-d_7-Oxazolinogruppe ist, wobei das C-Atom in2'_stellung substituiert sein kann durch Alkyl (1 bis 4 C) oder Phenyl oder Q = (wenn G^₁- - C _fi ungesättigt ist) Methyl oder Halogenmethyl ist und C^-C₂ und Cg-Co gesättigt oder ungesättigt sein können. Dabei ist Halogen vorzugsweise F oder Cl. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.

Die neuen Verbindungen besitzen starke entzündungshemmende Eigenschaften und sind geeignet zur Behandlung von entzündlichen Zuständen besonders solchen der Haut und die mit allergischen Reaktionen verbunden sind.

Besonders wichtig sind die erfindungsgemäßen 21-alkylierten Pregnan-Verbindungen mit der Tei!formel:

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R₁-CH I

io

"C

_ 3 —

R₁-CH C-O

R₁-CH

-on

I
C-o

C-R₆

R₁-CH I

-ORg

CH-

oder

bei denen R. und E₂ die oben angegebene Bedeutung haben, R₆ = H oder Methyl, R₇ = H oder Methyl, Rg = H, Methyl oder Phenyl, Rq = H, Alkyl oder Acyl, R^₀ = H oder Halogen und R^ = H, Halogen oder Methyl ist.

Typische Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen

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λ 1 4-sind: 11ß-Hydroxy-i6a,17a-methylen-21-methyl-£i ' pregnadien-3,20-dion und sein 9oc-Fluor-Analoges;11ß-Hydroxy-16a,I7a-propylidendioxy-21-methyl-A » pregnadien-3,20-dion und sein 9a-i¹l^uor-^Alial^oSes; 11 ß-Hydroxy-/~16a,1?a-d_7-2'-methyl-oxazolin-21-methyl- Δ ' -pregnadien-3,20-dion und sein 9a-Fluor-Analoges;

λ 1 4· 9a-Fluor-16a,i7a-propyliden-dioxy-21-methyl-^z* ' pregnadien-3,11,20-trion; 9a,11ß-Dichlor-i6a,i7ocpropylidendioxy-21-methyl-& » -pregnadien-3,20-dion; 6a-Fluor-i6a,17ot — propylidendioxy-21-methyl-Δ ' pregnadien-3,20-dion; 9A-FIuOr-/~16a,17a-d 7-2'-methyl-

1 M- ~ ~ oxazolin-21-methyl-Δ, ' -pregnadien-3,11»20-trion;

11ß,17a-Dihydroxy-16,16-methylen-21-methyl-Δ¹'^~ pregnadien-3,20-dion; 11ß-Hydroxy-/i7a,16a-d 7-2'-

1 4- "" ~" methyloxazolin-21-methyl-A ' -pregnadien-3,20-dion und sein 9a-Fluor-Analoges; 11ß-Hydroxy-16a,i7oc-äthylen-

A 1 U-

21-methyl-£» ' -pregnadien-3,2Ö-dion und sein 9a-Fluor-Analoges.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen starke entzündungshemmende Eigenschaften, wenn sie lokal verabreicht werden und führen zu einem geringen oder keinem systemischen thymolytischen, adrenolytischen und/oder Salz zurückhaltenden Effekt und zeigen damit eine deutliche Trennung . zwischen der lokalen und der systemischen Wirkung. Folglich sind sie sehr geeignet zur Behandlung von Entzündungszuständen, besonders solchen der Haut und die mit allergischen Reaktionen verbunden sind. Derartige Verbindungen können topisch, d.h. lokal in Form von Salben, Cremes, Lotions oder Sprays und als Suppositorien oder durch Injektion z.B. intraartikulär zur lokalen Behandlung von Entzündungen angewandt werden,, möglicherweise in Kombination mit anderen wirksamen Bestandteilen.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden. ausA¹⁶-21-Alkyl-20-oxo- oder Δ¹⁶-21,21-Dialkyl-20-oxo-Verbindungen der Pregnanreihe mit der Teil-

formel: _D

^K2

R₁-C-H C=O

in der E_x, und R2 ^i-^e oben angegebene Bedeutung haben durch Einführen der erforderlichen Substituenten in die Stellungen I5, 16 und/oder 17 der Endprodukte durch an sich bekannte Verfahren: oder aus 20-0xo-Verbindungen der Pregnanreihe mit der Teilformel:

in der Z und Q die oben angegebene Bedeutung haben und

Rc- = H oder Halogen ist, durch 21-Mono- oder 21,21-Dialkylierung dieser 20-Oxo-Verbindungen nach dem Verfahren der BE-PS 793958.

Andere in der Formel der Endprodukte angegebene Substituenten können anschließend nach an sich bekannten Verfahren eingeführt werden.

Ausgehend von den oben angegebenen Λ -20-Oxo-Verbindungen können die verschiedenen Substituenten in der 15-» 16- und/oder 17-Stellung auf folgende Weise eingeführt werden:

Eine geeignete Δ -20-Oxo-Verbindung wird umgesetzt z.B.

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mit einer geeigneten Diazoverbindung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff und bei einer Temperatur vorzugsweise unterhalb 20⁰C, wobei man ein /~i7a,i6a-c 7-Pyrazolin-20-oxo-steroid erhält. Durch Wärmebehandlung üblicherweise bei einer Temperatur zwischen 100 und 250 C, möglichweise in einem inerten Lösungsmittel wie Decalin oder Toluol oder durch Säurebehandlung (z.B. mit Perchlorsäure, Bortrifluorid oder Trifluoressigsäure) der Pyrazolinverbindung wird Stickstoff abgespalten, wobei ein Gemisch von 16-Alkyl- Δ -20-OXO- und 16,i7-Alkyliden-20-oxo-steroiden zurückbleibt, dessen Verhältnis abhängt von den Reaktionsbedingungen und der Auswahl der Ausgangsverbindung, d.h. der Diazoverbindung. Die Isomeren können durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt werden.

Ein sehr bequemes Verfahren zur Herstellung der 16,i7-(substituierten Methylen)-20-oxo-steroide ist das in der GB-PS 1 235 285 beschriebene Verfahren.

Die 16-Alkyl- Δ -20-oxo-Verbindung wird durch Umsetzung mit beispielsweise alkalischem Wasserstoffperoxid umgewandelt in die i6ß-Alkyl-16a,i7a-epoxy-20-oxoverbindung, woraufhin diese mit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt wird, z.B. mit HJ in wäßrigem Dioxan, p-Toluolsulfonsäure in Benzol, HBr in Essigsäure und möglicherweise anschließend einer reduktiven Behandlung unterworfen wird mit Haney-Nickel, um das 16-Alkyliden-i7a-hydroxy-20-oxo-steroid, z.B. die 16-Methylen-i7a-hydroxy-verbindung zu erhalten.

Neben oder anstelle der 16-Alkylidenverbindung wird ab-

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hängig von den Reaktionsbedingungen ein Δ -16-Methyl-I7a-hydroxy-20-oxo-steroid erhalten. In diesem Zusammenhang wird auf die in der GB-PS 1 016 955 beschriebenen Verfahren hingewiesen. Die Isomeren können durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt und/oder gereinigt werden.

Das Δ -20-Oxo-steroid kann oxidiert werden, z.B. mit Hilfe von Kaliumpermanganat in einer gepufferten Lösung, wobei man die i6a,17a-DiliycLroxy-20-oxo-Verbindung erhält, die durch Umsetzung mit einem Keton oder einem Aldehyd, wie Aceton, Acetaldehyd, Äthylmethylketon, Propionaldehyd oder einem ähnlichen in das 16a,17a-Alkylendioxy-20-oxo-steroid umgewandelt werden kann. Die Reaktion kann in Suspension oder Lösung des Steroids in dem Keton oder Aldehyd durchgeführt werden, wobei ein inertes organisches Lösungsmittel (z.B. Dioxan) vorhanden sein kann oder nicht und in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. HGl, HCIO4, p.TsOH (p-Toluol-Sulfonaaure) bei einer Temperatur zwischen 15 und 60°c und einer Reaktionszeit von 1 bis 18 Stunden. Nach der Reaktion wird die Säure neutralisiert und das Produkt gewonnen.

Ein anderer Weg zu den 16a,i7cx-Alkylendioxy-20-oxosteroiden besteht darin, daß man das Δ -20-Oxo-steroid umsetzt mit alkalischem Wasserstoffperoxid in Gegenwart

befc?'.ndelt:
von Methanol^wobel man die 16a, I7a-Epoxyverbindungen erhält, die 16a,I7a-Epoxygruppe durch Umsetzung mit Essigsäure und einem Hydrazin aufspaltet, z.B. mit HpN.NHCOpC₃Ht- und die erhaltene 16a-Acetoxy-17a-hydroxy-20-hydrazonverbindung umsetzt mit Brenztraubensäuren-Essigsäure unter Bildung der i6a-Acetoxy-i7a-hydroxy-20-oxoverbindung und schließlich diese zur Reaktion bringt mit

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einem Keton oder einem Aldehyd, z.B. Aceton oder Acetaldehyd in einem Alkohol, z.B. Methanol in Gegenwart einer Säure, z.B. Perchlorsäure, wobei man das 16a,17a-Alkylendioxy-20-oxo-steroid erhält.

Ein löai^a-Äthylen- oder 16a, 17a-(substituiertes Äthylen) 20-oxo-steroid kann erhalten werden durch Umsetzung des Δ -20-Oxosterοids mit einem Olefin, z.B. Äthylen oder substituiertem Äthylen in organischer Lösung, z.B. in Benzol oder Di-oxan durch Einwirkung von ultraviolettem Licht (270 - 33Ο nm) für eine Dauer von 1 bis 15 Stunden.

Ein /~i7a,16a-d_7- Oxazolin-20-oxo-steroid kann folgendermaßen erhalten werden:

Das^ -20-Oxo-steroid wird in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran umgesetzt mit N-Brom-acetamid in Gegenwart von HCTO^, vorzugsweise in der Dunkelheit oder mit einer gesättigten HBr/Essigsäurelösung, wobei man das i7a-Brom-i6ß-hydroxy-20-on erhält. Dieses 20-Keton wird durch Behandlung mit EX)H in siedendem Methanol umgewandelt in das i6ß,i7ß-Epoxy-20-on. Das ß-Epoxid wird umgesetzt mit Iiatriumazid in Methanol, enthaltend H^SO^ unter Rückfluß, wobei man das 17a-Azido-i6a-hydroxy-20-on erhält. Zur Herstellung der ^~17a,i6a-d_7-2'-Methyloxazolin-20-oxo-verbindung wird die i7a-Azido-i6a-hydroxyverbindung umgewandelt in das 16a-Acetat, z.B. durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid/Pyridin, woraufhin das i7a-Azido-i6a-acetat reduziert wird, z.B. mit PtO₂/H₂ in Methanol, wobei man das /~i7ot,i6a-d--7-2'-Methyl oxazolin-20-oxo-steroid erhält.

Das /~i6a,i7cx-d_7-lsomer kann folgendermaßen hergestellt

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werden:

Das A -20-Oxo-steroid wird umgesetzt mit alkalischem Wasserstoffperoxid unter Bildung der I6a,i7a-Epoxy-20-oxo-verbindung, die zur Reaktion gebracht wird mit Natriumazid, wobei man das i6ß-Azido-i7a-hydroxy-20-on erhält. Die Umsetzung der zuletztgenannten Verbindung mit Essigsäureanhydrid/Pyridin ergibt das entsprechende 17a-Acetat, das reduziert wird, z.B. mit H^/PtOp oder IL-j/Raney-Nickel, zu dem 16ß-Amino-i7a-acetoxy-20-on. Diese Verbindung wird in die entsprechende I6ß-Chloraminoverbindung umgewandelt durch Umsetzung mit N-Chlorsuccinimid in beispielsweise Methylenchlorid. Anschliessendes Erhitzen des i6ß-Chloramino-i7a-acetoxy-20-ons mit Kaliumacetat in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, ergibt das 1'6-Imino-i7cx-acetoxy-20-on, das mit Essigsäureanhydrid/Essigsäure acetyliert wird unter Bildung des Λ ^ ^-16-Acetamido-17cx-acetoxy-20-ons. Anschließend ergibt die alkalische Hydrolyse z.B. mit Kaliumcarbonat/Methanol das Δ -^?-i6-Acetamido-i7a-hydroxy-20-on, das mit H^/Pd'auf Kohle reduziert wird zu dem IGa-Acetamido-^a-hydroxy^O-on. Der Eingschluß wird erreicht durch Erhitzen der letztgenannten Verbindung mit einer Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, wobei man das /~16ot, 17a-d_7-2'-Methyloxazolin-20-oxo-steroid erhält.

Bei allen oben beschriebenen Reaktionen werden alle reaktionsfähigen oder empfindlichen Gruppen, die sonst in dem Steroidmolekül vorhanden sind, nach an sich bekannten Verfahren geschützt.

Ausgangssubstanzen zur Herstellung der erf indungsgemä.ßen Verbindungen können 20-Oxo-pregnane sein der Formel:

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in der R^ = H, GK, oder Halogen bedeutet und die punktierten Linien gegebenenfalls Doppelbindungen andeuten, eine geschützte Hydroxyl- oder Ketogruppe, ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe und

den durch die oben angegebenen Teilformeln angegebenen Eing D bedeuten.

Während der Alkylierung ist es günstig, eine Sauerstofffunktion an dem C-3-Atom, soweit eine solche vorhanden ist, durch eine reversible Ätherbildung, z.B. Bildung des Tetrahydropyranyläthers im Falle einer 3-Hydroxylgruppe oder eines Δ^' -Enoläthers im Falle einer^ -3-Ketogruppe zu schützen oder durch Ketalbildung, z.B. Bildung des Dimethylketals im Falle einer 3-£etogruppe, um eine unerwünschte Alkylierungsreaktion, wie eine 0-Alkylierung, zu vermeiden, die gleichzeitig mit der 21-Alkylierung stattfinden würde, wenn das Ausgangsmaterial eine freie 3-Hydroxylgruppe oder eine 3-Acyloxygruppe enthalten würde,oder um eine unerwünschte C-Alkylierung, die in α-Stellung zu einer freien 3-£etogruppe eintreten würde, wenn eine solche vorhanden wäre,^ vermeiden. Es hat sich gezeigt, daß die 3-O-alkylierten Produkte, die gebildet werden, wenn die freie 3-Hydroxylgruppe oder deren Acylderivat vorhanden ist, während der Alkylierungsreaktion sehr schwer zurückhydrolysiert werden

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können zu der gewünschten 3-Hydroxylgruppe, die eine notwendige Vorstufe ist zur oxidativen Umwandlung in die 3-Ketogruppe in den erfindungsgemäßen Endprodukten.

Ähnlich ist es notwendig, einen 11-Hydroxylsubstituenten, soweit ein solcher in dem Ausgangsmaterial vorhanden ist, zu schützen, bevor die Alkylierung durchgeführt wird, um die gleichzeitige Bildung eines 11-0-alkylierten Derivats zu vermeiden, das nicht wieder leicht in die freie Hydroxylgruppe umgewandelt werden kann. Wenn eine 11-oc-Hydroxygruppe vorhanden ist, ist es bevorzugt, diese durch reversible Ätherbildung, wie die Bildung eines Tetrahydropyranyläthers, zu schützen. Wenn jedoch eine 11ß-Hydroxylgruppe vorhanden ist, ist es aufgrund ihrer stark behinderten Stellung in dem Steroidmolekül ausreichend, diese in Form eines Esters, wie des Acetats, zu schützen,wobei die Acylgruppe selbst alkyliert werden kann.

(imd/

Nach Einführung der in den Stellungen 15, 16)oder 17 erforderlichen Substituenten der 21-Alkyl- oder 21,21-Dialkylverbindungen nach den oben beschriebenen Verfahren oder der 21-Alkyl- oder 21,21-Dialkylsubstituenten in die 20-Oxo-verbindungen., die schon die 1^ 16-und/oder 17-Substituenten enthalten, wie oben angegeben, können andere in den Ausgangsverbindungen schon enthaltene Gruppen modifiziert und neue Gruppen eingeführt werden nach an sich bekannten Verfahren, um die gewünschten erfindungsgemäßen Endprodukte zu erhalten.

Eine 3-Hydroxylgruppe kann nach der Hydrolyse der schützenden Äthergruppe oxidiert werden, z.B. durch eine Oppenauer-Oxidation im Falle eines Δ -Steroids unter Bildung eines & -3-Ketosteroids oder mit Chromsäure im Falle entweder eines 5<x- oder 5ß-3-Hydroxyderivats unter BiI-

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dring des entsprechenden gesättigten 3-£etons.

Venn eine 3-Ketogruppe in der Ausgangssubstanz in Form des Ketalderivats geschützt ist oder im Falle eines Λ -3-Ketons als Enoläther für die Alkylierungsreaktion ist es nur notwendig, diese Gruppe zu hydrolysieren, um wieder die Ketogruppe zu erhalten.

A 4

Bei Verbindungen, die eine Δ -^-Ketogruppe enthalten, können zusätzliche Doppelbindungen in der ^c/i-^C2~ und/oder Cg-Gn-Stellung nach bekannten Verfahren eingeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit geeigneten Chinonderivaten oder mikrobiologisch mit einem geeigneten Mikroorganismus.

λ 1 4 Ein 3-£eto-5a-steroid kann in ein Δ ' -3--^eto-steroid umgewandelt werden mit Hilfe von Selendioxid oder durch Umsetzung mit einem Chinon, wie Dichlordicyanobenzochinon oder durch Halogenierung in den Stellungen 2 und 4 und anschließende Dehydrohalogenierung durch an sich bekannte Verfahren.

Ein 3-Keto-5ß-steroid kann in ein ^ -3-Ketosteroid umgewandelt werden mit Hilfe von Selendioxid oder durch Monobromierung in 4-Stellung und anschließende Dehydrobromierung und das so gebildete Δ -3-Keton kann in

λ Ί 4

das Δ ' -3-K.eton umgewandelt werden durch weitere Umsetzung mit Selendioxid oder Dichlordicyanobenzochinon.

Wahlweise kann ein 3-£eto-5ß-steroid direkt in ein

kt\ 4
/y' -3-Keton umgewandelt werden durch Umsetzung mit Selendioxid oder mit einem geeigneten Chinon, wie Dichlordicyanobenzochinon oder durch Dehalogenierung, z.B. Dibromierung in den Stellungen 2 und 4 und anschließende Dehydrohalogenierung nach an sich bekannten Verfahren.

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Ein ^ -3-Ketosteroid kann in das entsprechende A -Derivat umgewandelt werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Chinon, wie Chloranil und die so gebildete Δ ' -3-Ketoverbindung kann dann, in das entsprechende Δ ''-.3-Ketoderivat umgewandelt werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Chinon wie Dichlordicyanobenzochinon.

Die mikrobiologische Einführung einer Doppelbindung in C.-C^-Stellung kann durch Inkubation mit einem 1,2-dehydrierenden Mikroorganismus, z.B. Coryn-bakteriums.implex-^Bacillus sphaericus oder Bacillus subtilis durchgeführt werden.

Die Einführung eines 6-Substituenten, soweit er noch nicht vorhanden ist, kann, wenn gewünscht, erreicht werden, indem man ein 3-Hydroxy-^ -steroid in das 5a,6ot-Epoxid umwandelt und dieses mit Methylmagnesiumhalogenid einer Haiogensäure, Bortrifluorid oder Fluorborsäure behandelt, wobei man in jedem Falle das entsprechende 5<x-Hydroxy-6ß-substituierte Derivat erhält, das dann in die entsprechende Δ -3-£eto-6ß-substituierte Verbindung umgewandelt werden kann durch Oxidation der 3-Hydroxygruppe mit beispielsweise Chromsäure und Dehydratisierung der 5-Hydroxygruppej günstigerweise unter sauren oder basischen Bedingungen. Die Isomerisierung des 6ß-Substituenten kann durch Behandlung mit Säure oder Base herbeigeführt werden.

Eine ^"^ -Doppelbindung kann, soweit vorhanden, in die 9a-Brom-11ß-hydroxyverbindung oder einen Ester davon durch an sich bekannte Verfahren umgewandelt werden und dann unter basischen Bedingungen in ein 9ß,11ß-Epoxid_t das anschließend mit einer Halogensäure geöffnet werden kann, wobei man das entsprechende 9oc-Halogen-11ß-hydroxy-

derivat erhält, das dann zu dem entsprechenden 9ot-Halogen-11-keton oxidiert werden kann.

Die Einführung einer 11-Hydroxylgruppe kann mikrobiologisch erreicht werden, z.B. durch Inkubation mit einem 11-hydroxylierenden Mikroorganismus, wie Curvularia oder einem Rhizopus, woraufhin die 11-Hydroxylgruppe zu einer 11-Ketogruppe oxidiert, acyliert oder unter Bildung einer^"^ Doppelbindung dehydratisiert werden kann.

Eine^l ^ -Doppelbindung kann in ein 9,11-Dihalogenderivat, wie das Dichlorid,umgewandelt werden durch Addition eines Halogens, wie Chlor.

λ 1 4
Nach Erhalt der Δ ' -3-Ketogruppe kann eine 11ß-Acyloxygruppe, soweit vorhanden, zu dem entsprechenden 11ß-Hydroxyderivat hydrolysiert werden unter verhältnismäßig milden Bedingungen mit alkoholischem Alkali und die so gebildete Hß-Hydroxygruppe kann dann gegebenenfalls zu dem entsprechenden Keton oxidiert werden.

Die in 11- undTT/^tellung vorhandene Acyloxygruppe kann abgeleitet sein von einer gesättigten oder ungesättigten organischen Carbonsäure mit 1-bis 18 Kohlenstoffatomen und ist vorzugsweise eine niedere Alkanoyloxygruppe, wie eine Acetyloxy-, Propionyloxy-, Valerianyloxy- oder ähnliche Gruppe.

Die erfindungsgemäßen 21-alkylierten Verbindungen sind sehr wirksam in dem Human Vasoconstrikcions-Test, der ihre gute bis ausgezeichnete Wirksamkeit als entzündungshemmende Mittel zeigt. Sie haben den weiteren Vorteil gegenüber den bekannten 21-Desmethylverbindungen, daß sie leichter in üblichen Trägern zur topischen Verabreichung löslich sind.

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Die Erfindung wird durch, die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

a) Zu einer Suspension von 3ß-Hydroxy-A^ ' '' '" -5apregnadien-20-on in über Natrium getrocknetem Benzol, wurde unter Rühren überschüssiges Dihydropyran und eine katalytisch^ Menge p-Toluolsulfonsäure gegeben. Nach einer Stunde wurde die Lösung mit Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zu einem gummiartigen Feststoff eingedampft, der aus Petrolather umkristallisiert wurde. Man erhielt 3ß-Hydroxy-A ' ^a-pregnadien^O-on-J-tetrahydropyranyläther.

b) Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre bei O⁰C eine Lösung von 0,66 Moläquivalent Jß-Hydroxy- Δ ' -5a-pregnadien-20-on-3-tetrahydropyranyläther in über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran gegeben. Nachdem die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde wieder von außen gekühlt und überschüssiges trockenes Methyljodid zugegeben. Las Kühlbad wurde entfernt und nach 45 Minuten wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in wäßriger Essigsäure gelöst .und nach 4 Stunden wurde das Produkt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Beim Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhielt man 3ß-Hydroxy-2imethyl-Δ⁹⁽"¹¹ ^'ⁱ⁶-5a-pregnadien-2O-on.

c) Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff bei O⁰C unter Rühren eine Lösung von 0,66 Moläquivalent 3ß-Hydroxy-2i-

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methyl- Δ ' ^oc-pregnadien-^O-on-3-tetrahydropyranyl ätlier in trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nachdem die Lösung JO Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde wieder von außen gekühlt und ein Überschuß an trockenem Methyljodid zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und nach 4-5minütigem Rühren wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in wäßriger Essigsäure gelöst und die Lösung über Nacht stehengelassen. Das Produkt wurde durch Zugabe von Wasser ausgefällt, filtriert, getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 3ß-Hydroxy-21,21-dimethyl- ^9(¹¹)>¹⁶_5a-pregnadien-20-on.

d) Zu einer Lösung von 9,97 g 3ß-Hydroxy-21-methyl- -5a-pregnadien-20-on in Methylenchlorid und Methanol

wurden 20 ml 4n Natriumhydroxid und anschließend 20 ml 30%iges Wasserstoffperoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde vor Licht geschützt und über Nacht stehen gelassen. Es wurde von außen gekühlt und Natriumsulfitlösung zugesetzt,um überschüssiges Wasserstoffperoxid zu zersetzen. Das Methylenchlorid wurde dann unter Vakuum verdampft und das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Beim Abfiltrieren des Feststoffes erhielt man 3ß-Hydroxy-16oc,i7ocepoxy-21-methyl-A^ '^oc-pregnen^O-on.

Auf ähnliche Weise wurde 3ß-Hydroxy-21,21-dimethyl- έ\7\ ι Ji" -5a-pregnadien-20-on umgewandelt in 3ß-Hydroxy-

16a, 170c- ep oxy- 21,21-dimethyl- Δ-^ ^-5a-pregnen-20-on.

e) Zu einer Lösung von 9»5 g 3ß-Hydroxy-i6a,i7a-epoxy-21-methyl-Δ^ -5a-pregnen-20-on in Essigsäure wurde unter Rühren eine Lösung von 9,5 g Carbäthoxyhydrazin in Essigsäure gegeben. Das Reaktlonsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Beim Filtrieren er-

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hielt man 3ß,i6a,i7a-Trihydroxy-2i-methyl-.^d⁹^¹¹^5apregnen-20-on-16-acetat-20-carbäthoxyhydrazon.

Auf ähnliche Weise wurde 3ß-Hydroxy-i6oc,i7<x-epoxy-21,21-dimethyl-Δ·^ -5oc-pregnen-20-on umgewandelt in 3ß,i6a,17a-Trihydroxy-21,21-dimethyl-Δ ⁹^¹¹^-5a-pregnen-20-on-i6-acetat-20-carbäthoxyhydrazon.

i) 13,3 g 3ß,16a,17a-Trihydroxy-21-methyl-A⁹^¹¹'⁾-5a-pregnen-20-on-i6-acetat-20-carbäthoxy-hydrazon wurden bei 10O⁰C in Essigsäure gelöst und 13,3 ml 50%ige wäßrige Brenztraubensäure zugegeben. Nach 10 Minuten bei 100°C wurde weitere 20 Minuten lang Wasser zugegeben und anschließend die Lösung abgekühlt und langsam weiter Wasser zugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert. Man erhielt 3ß,i6a,i7oc-Trihydroxy-21-methylü"^ -^a-

In ähnlicher Weise wurde 3ß>i6oc,17a-Trihydroxy-21,21-dimethyl-A '^a-pregnen^O-on-iö-acetat^O-carbäthoxyhydrazon umgewandelt in 3ß,i6cx,i7a.-Trihydroxy-21,21-dimethyl-A"^ ^~5a-pregnen-20-on-i6-acetat.

g)Zu einer Lösung von 7>5 g 3ß,i6a,i7a-Ti*ib.ydroxy-21-methyl-A"^"''-5_a_pregnen-20-on-16-acetat in Aceton und Methanol wurden 7,5 ml 70%ige Perchlorsäure zugegeben und die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und in Natriumacetat enthaltendes Wasser gegossen. Beim !Filtrieren des Produktes erhielt man 3ß-Hydroxy-i6oc,17a-isopropylidendioxy-21-methyl-Δ ^ '^a-pregnen^O-on. Auf ähnliche Weise wurde 3ß,16a,i7a-Trihydroxy-21,21-dimethyl--d⁹^¹¹^-5a-pregnen 20-on-i6-acetat umgewandelt in 3ß-Hydroxy-i6ct,17a-isopropylidendioxy-21,21-dimethyl-Δ"^^ ^-5a-pregnen-20-on.

9 (11) h) 3ß-Hydroxy-i6a,i7cx-isopropylidendioxy-21-methyl-A ^{yK XJ}~ 5a-pregnen-20-on wurde in Aceton gelöst und die Lösung unter

409836/1307

Rühren im Eisbad gekühlt. Es wurde 6,24 η Jones-Reagens zugetropft, bis ein Überschuß vorhanden war und anschiiessend etwas Isopropanol zugegeben, um den Überschuß zu zersetzen und die Lösung in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und chromatographisch über Üilicagel durch Eluieren. mit einem Gemisch von Toluol/Äthylacetat gereinigt. Beim Umkristallisieren der geeigneten Fraktionen aus Äther/Hexan erhielt man i6a,17a-Isopropylidendioxy-21-methyl-A 5apregnen-3,20-dion.

Auf ähnliche Weise wurde 3ß-Hydroxy-i6a,17a-isopropylidendioxy-21,2i-dimethyl-Z\ '-5cx-pregnen-20-on umgewandelt in I6a,17a-Isopropylidendioxy-21,21-dimethyl-Δ -5oc-pregnen-3,20-dion.

i) Eine Lösung von I6a,i7a-lsopropylidendioxy-2i-methyl-Δ ^ -5a-pregnen-3,20-dion und 2,4 Moläquivalent Dichlordicyanobenzochinon in Toluol/Essigsäure 10:1 wurden über Nacht unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand 3mal mit Toluol gespült, um Essigsäure zu entfernen. Der Rückstand wurde dann in Toluol gelöst und die Lösung durch eine Säule mit Aluminiumoxid C Qualität H) geleitet. Beim Eluieren mit Äther und Eindampfen des Eluats erhielt man das"rohe Produkt. Dies wurde durch Chromatgraphie über Silicagel mit Toluo1/Äthylacetatgemisch gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden zusammengegeben und aus Methylenchlorid/ Methanol uinkristallisiert. Man erhielt I6oc,i7a-Isopropylidendioxy-21-mHthyl-A¹ »^"»9C11 )_p_regnatrien-3,20-dion.

Auf ähnliche Weise wurde I6a,i7cx-Isopropylidendioxy-21,21-dimethyl-Δ ^ -5a-pregnen-3,20-dion umgewandelt in I6cx,i7cc-Isopropylidendioxy-21,21 -dimethyl-Δ '?"^ '~pre"gnatrien-3,20-dion.

409Ö86/1307

j) Zu einer Lösung von 2 g I6a,i7oc-Isopropylidendioxy-21-methyl-Λ ' ' '-pregnatrien-3,20-dion in Tetrahydrofuran wurden unter Rühren langsam 10 ml 0,5n Perchlorsäure und anschließend 1 g N-Bromacetamid unter Ausschluß von Licht zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Natriumsulfitlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Beim Abfiltrieren des Peststoffes erhielt man 9A-BrOm-HB-IOa,

λ1 4 I7a-isopropylidendioxy-21-methyl- Δ. ' -pregnadien-3,20-

Auf ähnliche Weise wurde 16a,i7oc-Isopropylidendioxy-21,21-

_Λ λ h. Q f -Ή )
dimethyl-Δ. ' '^yv -pregnatrien-3,20-dion umgewandelt in 9oc-Brom-11 ß-hydr oxy-16α, 17α- i s opr opylidendi oxy-21,21 -dimethyl-Δ ' -pregnadien^^O-dion.

k) Zu einer Lösung von 3,6 ml n-Butanthiol in Dimethylsulfoxid wurden unter sauerstoff-freiem Stickstoff 4,74- g frisch hergestelltes Chromacetat zugegeben und anschließend eine Lösung von 2,37 S rohem 9oc-Brom-11ß-

λ1 4 hydroxy-i6a,i7oc-isopropylidendioxy-2i-methyl- Il ^l -pregnadien-3,20-dion in Dimethylsulfoxid.

Der Reaktionskolben wurde mit einem Stopfen verschlossen und die Lösung über Nacht magnetisch gerührt.

Das Gemisch wurde dann in eine gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und das Produkt in Äthylacetat extrahiert. Die Lösung wurde mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlori.d/Methanol erhielt man 11ß-Hydroxy-i6a,17oc-isopropylidendioxy-21-methyl-Δ ¹'⁴-pregnadien-3,20-dion. Fp. 286 - 306⁰C. [Auf ähnliche Weise wurde 9a-Brom-11ß-hydroxy-i6a,17a-isopropylidendioxy-

1 4
21,21-dimethyl- Δ ' -pregnadien-3,20-dion umgewandelt in

4 0 9 8 δ B / 1 3 0 7

11ß-Hydroxy-16a,I7a-isopropylidendioxy-2i,2i-dimethyl-A¹'⁴-pregnadien-3,20-dion. Pp. 265 - 271⁰C

Beispiel 2

a) Eine Suspension von 3ß-Hydroxy-i6oc,i7oc-epoxy-21-methyl-

9fi1 }
/^7V ^l''_5a-presnen-20-on in wäßrigem Dimethylsulfoxid wurde mit Natriumazid und konz. HpSO. behandelt und 2 Stunden.unter Bückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt^ in Wasser gegossen und das feste Produkt ■ abfiltriert und getrocknet. Das rohe Diol wurde in Eisessig und Essigsäureanhydrid suspendiert und das Gemisch in einem warmen Wasserbad 15 Minuten mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure erwärmt. Die entstehende Lösung wurde auf zerhacktes Eis gegossen, bis sie Raumtemperatur hatte und der braune Feststoff abfiltriert und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Äthylenchlorid/Methanol erhielt man das reine 3ß,i7a-Dihydroxy-16ß-azido-21-methyl-A^¹¹ -5ocpregnen-20-on-3, 17-diacetat.

Auf ähnliche Weise ergab das entsprechende 21,21-Dimethylepoxid 3ß,17oc-Dihydroxy-i6ß-azido-21,21-dimethyl-Z\^^¹¹ 5oc-pregnen-20-on-3,i7-diacetat.

b) Ein Gemisch aus 3ß»^/i7cx-Dihydroxy-16ß-azido-21-methyl- j^y\ ι ^l>'_5ot,-pregnen—20-on-3,i7-cLiacetat in Essigsäure und Platinoxid wurde in Wasserstoffatmosphäre 4 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat auf ein geringes Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde mit 2n HCl gewaschen und die sauren Auszüge alkalisch gemacht, wobei man einen Feststoff erhielt, der abfiltriert und getrocknet wurde. Es war reines 3ß,i7a-Dihydroxy-i6ß-

409885/1307

amino-21-methyl-Δ ^ -5a-pregnen-20-on-3,17-diacetat.

Auf ähnliche Weise wurde das 21,21-Dimethyl-16ß-azid umgewandelt in das entsprechende Amin.

c) Ein Gemisch von 3ß₅i7oc-Dihydroxy-16ß-amino~21-iaethyl-.Δ -fxx-pregnen-20-on-diacetat, Methylenchlorid und N-Chlorsuccinimid wurde 60 Minuten bei Kaumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus ÄthejVn-Hexan umkristallisiert. Nan erhielt 3ß, i7oi~-Dibydroxy-16i3-Chloramino-21-iiiethyl"Ä⁹ ^'¹¹ ^-5apregnen-20-on-diacetat.

Das Chloramin wurde in Dime thyl formamid suspendiert, festes Kaliumacetat zugegeben und das Gemiscih 60 Minuten unter Stickstoff bei 40⁰O gerührt. Das Roaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und der entstehende Feststoff abfiltriert und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Aceton/n-Hexan erhielt man 3ß5i7cx-Dihydroxy-"i6-imino-21-methyl-Δ ^ -pregnen-20-on-diacetat.

Auf ähnliche V/eise führte die Behandlung von 16ß-Amino-21,21-dimethylpregnan unter den gleichen Bedingungen zu dem 3ß,i7a-Dihydroxy-i6-imino-21 ^i-dimethyl^^ 5a-pregnen-20-on-diac etat.

d) Eine Suspension von 3ßj17oo-Dihydroxy-i6-imino-21-methyl A ^-5a-pregnen-20-on-diacetat in 95^-Essigsäure zu Acetanhydrid wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt und der entstehende weiße Feststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 3ß»i7a-Dihydroxy-i6-acetamid-21-methyl-Δ"^''^' -pregnadien-20-on-diacetat. Das rohe Acetamid wurde in methanolischer Kaliumcarbonatlosung suspendiert und das Gemisch bei Raum-

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temperatur gerührt. Nach 3 Stunden wurde die Lösung in Wasser gegossen und der weiße Feststoff abfiltriert und getrocknet. Es war 3ß,i7a-Lihydroxy-i6-acetamido-2i-

9(11) 1 5—
methyl-Δ pregna&ien-20-on. Das rohe Diol wurde in einem 1:1-Gemisch von Pyridin und Essigsäureanliydrid gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde auf zerstossenes Eis gegossen und stehengelassen, bis sie Raumtemperatur erreicht hatte, bevor der Feststoff abfiltriort und getrocknet wurde. Beim Umkristallisieren aus Methyl enchlorid/Ileth&iiol erhielt nan das reine 3ß,i7cx~Dihydroxy-i6-acetoi'iido-2i-mötb.yl-A ' pregnadioTL-^O-oii-^-ficetat. Dieses Acetamid wurde in Essigsäure gelöst und Ö-0.3- Gemisch 5 Stunden in ^ogenwai't von Platiiiozid als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, die Essigsäure eingedampft und der Rückstand in Äthylacctat gelöst, gewaschen, getrocknet und eingedampft, vrobei man das Produkt als kristalline Masse erhielt. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid/ Methanol erhielt man das reine 3ß₅T7a-Dihydroxy~i6aacetamido-2i-methyl~A-^ ^-5α

Die Behandlung von 3ß>i7oc-Dihydroxy-i6-imino-2i ,21-d.inethyl- J^) » ι" J 5 '-^?_p_rSgnad.ierL-3', 20-dion-3,17-diacetat unter den gleichen Bedingungen ergab 3ß,i7a-Dihydroxy-i6a-acet.'imido-21,21-^ ^

e) Ein Gemisch von 3ß»'l7a-Dihydroxy-i6a-acetamido-2i-inethyl-Δ -5a-pi*egnen-2O-ön-3-acetat und inethanolischer Kaliumcarbonatlösung wurde 4 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 3ßji7a.-^Dibydroxy-16a-acetamido-21 -methyl-Δ ^ ^-^oc-pregnen-^O-on. Das Diol wurde in Aceton suspendiert und mit 8n Chromsäure bei 0⁰C behandelt. Nach 10 Miauten wurde das Gemisch mit Isopropanol behandelt und dann mit Wasser auf 5 Yolumina verdünnt. JDaB

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Produkt wurde in lthylacetat extrahiert,getrocknet und eingedampft, wobei man

-^a-pregnen-J,20-dion als gummiartiges Produkt erhielt. Das rohe Dioii wurde in trockenem Benzol gelöst und p-Toluolsulfonsäure zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß gerührt. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Kaliumbicafbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedamj>ft, wobei man eine kristalline Masse erhielt. Beim Umkristallisieren aus Aceton/n—Hexan erhielt man das reine /~i6cx, I7a~d_7~2'-Methyl-oxazolin-21-inethyl-A"^ ^-5a-pregnen~3,20-dion.

Bei Behandlung von 3ßji7rc-Diiiy<lroxy-i6oc-acetamido-21,21-dimethyl-A-^ ^-pregnen-20-on-3-acetat unter den gleichen Bedingungen,, erhi olt man /~16cc, i7a-d_7-2' -Methyloxa2,olin-2i, dimethyl-A^ ' ^-5a-pregnen-3,20-dion.

f) Eine Lösung von Brom in Dioxan wurde unter Rühren zu einer Lösung von /~16oc,i7a-d 7~2'~I^viethyloxazolin-21-

A^ (11 ) ~ ""
„_ '^K ^-^a-pregneu-J,20-dion in Dioxan, enthaltend etwas Broniv.^-iEserstoff/EssiGsäui-e-Lösung zugetropft. Wach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch in eine eiskalte iiatriuincarbonafclösung gegossen und das Produkt abfiltriert und getrocknet. Das rohe 2,4-Dibromderivat in Dimethylacetamid v.'urdo; zu einem Gemisch von Lithiumbromid, Lithiumcarbonat in Dimethylacetamid gegeben, gerührt und unter Sticks to ffatiaoophäre auf 100⁰C erhitzt. Nach 12 Stunden wurde das Gemisch abgekühlt, in Natriumchloridlösung gegossen und mit Essigsäure behandelt. Das feste Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und durch Chromatographie gereinigt. Man erhielt /~Ί6α, i7ot-d_7-2'~Methyl-oxazolin~ 21-methyl-A^1)/|"'⁹^'^l1^-pregnatrien-3,20-dion.

Die Behandlung von ^~16a,i7a-d__7-2'-Methyl-oxazolin-21,21-

409 8-86/1307

dimethyl-^ '^oc-pregnen^ j 20-dion auf die oben angegebene Weise ergab das entsprechende /~i6a, i7a-cL_7-2'-Methyloxazolin-21,21-dimethyl-Δ^{1 >4}'^¹¹^-5a-pregnatrien-3,20-dion.

g) Eine Lösung von /~i6a, I7cx-=d 7-2^l-Methyloxazolin-21-methyl- * ¹^^ ^y-pregnatrien-3,20-dion in Tetrahydrofuran wurde mit O,Jm Perchlorsäure und N-Bromacetamid behandelt und das entstehende Gemisch in der Dunkelheit gerührt. Nach einer »Stunde wurde die Lösung mit Natriumbisulfit behandelt, mit Wasser verdünnt und der weiße Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Es war 9oc-Brom-11ß-hydroxy-/~i6a,i7a.-d J-2'-niethyl-oxaaoiin-21-methyl-Δ ' -pregnadien-3,20-dion.

Die Behandlung von /~i6a, 17ct-d_7- 2'-Methyloxazolin-21,21-dimethyl-Δ ' '"^ '-pregnatrien-3,20-dion unter den gleichen Bedingungen ergab 9a-Bi'om-11 ß-hydroxy-/~16a, 17oc-d_7-2' metliyloxazolin-21,21-dimethyl-Δ ' -pregnadien-3»20-dion.

h) n-Butaiithiol wurde unter Rühren zu einer Lösung von Dimethylsulfoxid unter sauerstoff-freiem Stickstoff gegeben. Frisch hergestelltes Chromacetat wurde dann auf einmal zugegeben und anschließend eine Lösung von 9a-Brom-11ßhydroxy-/~16a,17a-d_7-2'-raethyloxazolin-21-methyl-A'¹' pregnadien-3»20-dion. Nach 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Natriumchloridlösung gegossen, mit Äthylacetat extrahiert und der organische Auszug mit Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Beim Umkristallisieren des rohen Produktes erhielt man das reine 11ß-Hydroxy-^~i6a,i7a-d^7~2'-Methyloxazolin-21-methyl-A^{1 i4}-pregnadien-3,20-dion. Fp. 263 - 27O°C.

Die Behandlung des entsprechenden 21,21-Dimethylbromhydrins unter den gleichen Bedingungen ergab 11ß-Hydroxy-/""i6a,17a-d_7-2'-MetSkazolin-21,21-dimethyl-Δ^Λ *⁴-pregnadien-3,20-dion,

409885/13 0 7

2A33178

Fp. 202 - 208°C.

Beispiel $

Λ 16

a) Eine Lösung von 3ß>i1ß-Dihydroxy--21-methyl-Zi -5apregnen-20-oii-3ß,11ß-diacetat in Methylenchlοrid wurde zu einei^ eiskalten Lösung von überschüssigem Diazomethan in Äther gegeben. Die Lösung wurde 4- Tage im Kühlschrank stehengelassen und dann überschüssiges Diazomethan durch Zugabe einer 1Oxigen Essigsäurelösung in Äther zerstört. Die Losung wurde zur Trockene eingedampft und mit Toluol gereinigt j uu überschüssige Essigsäure au entfernen.

Das Produkt wurde in Dimethylformamid gelöst und die Lösung unter Rühren 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann gekühlt und in Wasser gegossen. Das feste Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Wan erhielt 3ß,11ß~Dihydroxy-i6,21-dimethyl

Die Behandlung von 3ß,11ß-Dihydroxy-21,21-dimethylpregnen-20~on~3ß,11ß~diacetat auf ähnliche Weise ergab 3ß,11ß-Dihydroxy-16,21,21-trimethyl-Δ -5a-pregnen-20-on.

b) Zu einer Lösung von 10 g Jß,11ß~Dihydroxy-16,21-dimethyl Δ. -5oc-pregnen-20-on-$ß,11ß~diacetat in Methylenchlorid und Methanol wurden 20 ml einer 4n Natriuinhydroxidlösung und 20 ml 30%iges Wasserstoffperoxid gegeben. Es wurde Licht ausgeschlossen und das Reaktionsgemisch in ein Bad " mit einer konstanten Temperatur von 40°C gegeben. Nach 18 Stunden wurden weiter 5 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben und nochmals nach 25 Stunden. Nach 4-1 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Eis gekühlt und Natriumsulfit lösung zugegeben. Das Methylenchlorid wurde unter verminder tem Druck entfernt und das Gemisch in Wasser gegossen. Das feste Produkt wurde filtriert und getrocknet. Man er-

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hielt 3ß,11ß-Dihydroxy-16ß,21-dimethyl-i6a,I7<x-epoxy-5oc-pregnan-20-011-1 1ß-acetat.

Auf ähnliche Weise wurde 3ß_}11ß-Dihydroxy-i6,2i ,21-tri-methyl-Δ -5a-pregnen-20-on-3ß,11ß-diaceta"t umgewandelt in 3ß,11ß-Dihydroxy-16ß,21,21-trimethyl-i6a,i7a-epoxy-5apregnan-20-on-11ß-acetat.

c) Eine Lösung τοπ 10 g 3ß,11ß-Dihydroxy-i6ß,21-dimethyl-16a, I7ot—opo2cy-5o;-pregnan-2O-on-11ß-acetat in Tetrahydrofuran wurde mit 10 ral Bromwasserstoff in Essigsäure (3,1 % Gew./Vol.) behandelt und die Lösung bei Kaumteruperatur stehengelassen. Nach 2 Stunden wurde die· Lösung in verdünntes wäßri^es Wiitriumacetat {cesfiossen. Der i'eststofi' wurde abfilti-ierb, ßefcrocloiet und aus Aceton/!ther urakristallisiert. Hau erhielt 3ß,11ß,i7a-TrihydiOxy-i6,i6-Biethylen-21-ineth;^l-5a-preBrian-20-on-11ß~acetat. Die Behandlung von 5ß,^yl1ß-Diliydroxy-16ß_>21_i21-trimetliyl-I6a,i7a-epoxy-5a-pregnan-20-on-11ß-aoetat auf ähnliche Weise ergab 3ß, 11ß, 17a-Trihydro:-cy-16,16-methylen-21,21-dime thyl-5x-pregnan-20-on-11ß-ac e ta t.

d) Auf die in Beispiel 1h) und i) beschriebene Weise wurden 3ß, 11 ß, 17cc-Trihydroxy-16,16-methylen-21-methyl-5oc-pregnan-20-on-11ß-acetat und3ß,11ß,i7a-Trihydroxy-16,16-methylen-21,21-dimethyl-5a-pregnan-20-on-11ßacetat umgewandelt in 11ß,17a-Dihydröxy-16,16-methylen-21-methyl-2l'^l>/l-pregnadien--3₎20-dion-11ß-acetat (ip. 184 - 189°O) bzw. 11ß,17a-Dihydroxy-16,16-methylen-21,21-dime thyl- Δ '' -pregnadien-3,20-dion-11ß-acetat 172 - ⁰

e) Eine Lösung von 11ß_i17a-Dihydroxy-i6,i6-methylen-21-

Λ1 4

methyl-Za ' -pregnadien-3,20-dion-11ß-acetat in Methanol wurde mit einem großen Überschuß 1On Kaiiumhydroxidlösung

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' - 27 -

behandelt und das Gemisch über Nacht unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Essigsäure neutralisiert und in Wasser gegossen. Das feste Produkt wurde abfiltriert,getrocknet und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhielt iiß,17a-Dihydroxy-16,i6-methylen-21-methyl-A¹' -pregnadien-3,20-dion, Fp. 191 - 195°C

Aiii" ähnliche V/eise v.urde 11ß,i7a-Dihydroxy-i6,16-methylen-

/ 1 '4

21,21-dinethyl-^ ' -pregnadien-J^O-dion-Hß-acetat ur·gewandelt in 11ß,i7a-Dihydroxy-i6,16-nethylen-21,21-dimethyl- ^ Fp. 180 - 185°C

V> c- ;L s ρ i e 1 4

a) Eine ßucpension von 50 6 Jß^'lß-Dihydroxy-Δ ~5a-pregnen~ 20-on in 750 ml trockenem Benzol wurde mit 50 inl Dihydropyreui imd 2 g p-l'oluolsulfonsäure behandelt, liach einer Stunde winde dar. Gemisch, nit einer 5%igen Uatriumcarbonatlöfjung und anschließend mit V/asser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Man erhielt 3ß,11ß-Dihydroxy- Δ ^a-pregnen^O-on-^H-ditetrahydropyranyläthcr als öl.(97 g)

Der rohe Ditetrahydropyranyläther (97 g) iⁿ Ί 250 ml kaltem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von Iiithiumdiisopropylaisid in Tetrahydrofuran bei O⁰C gegeben und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend erneut gekühlt und mit 250 ml Methyljodid behandelt. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 250 ml Essigsäure und 100 ml Wasser gelöst, auf dem Dampfbad 30 Minuten erwärmt, abgekühlt, mit Wasser auf 3 Liter verdünnt und der entstehende Feststoff abfiltriert und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man

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3ß, 1iß-Dihydroxy-21-methyl

Auf ähnliche Weise, wurde 3ß Λ1 ß-Dihydroxy-21-methyl-Δ 5oc-pregnen-20-on -umgewandelt über den 3 > 11-Di tetrahydro pyranyläther in 3ß, 11ß-Dihydroxy-21,21-dimethyl- Δ¹⁶-5a-pregnen-20~on.

b) Ein Gemisch, von 40 g 3ß, 11 ß-Dihydroxy-21 -methyl-Δ^1δ-5α pregnen-20-011, 160 ml Essigsäureanhy&rid und 80 ml Pyridin wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 0,8 g Methylsrainhydrochiοrid zugegeben und weitere 3 Stunden erhitzt. Das entstehende Gemisch wurde gekühlt, auf zexstoßenes Ei₃ gegossen und stehengelassen, bis es Raumtemperatur erreicht hatte und der braune Feststoff abfiltriert und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Diäthyläther erhielt man 3ß,11ß-Dihydroxy-21-methyl-Δ¹⁶-5a~pregnen-20-on-diacetat. Auf ähnliche Weise ergab 3ß,11ß-Dihydroxy-21,21-dimethyl- Aⁱ⁶-5a-pregnen-20-on

das entsprechende Diacetat.

c) Ein Gemisch von 24 g 3ß,11ß-Dihydroxy-21-methyl-Zl ~5α pregnen-20-on-3,11-diacetat, 11,9 g N-Bromsuccinimid, 240 ml Dimethylformamid und 6,6 ml 70?öiger Perchlorsäure wurde bei 10°C in der Dunkelheit gerührt. Nach 24 Stunden wurde das überschüssige li-Bromsuccinimid mit wäßrigem Natriumbisulfit zerstört und das Gemisch in 1200 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde filtriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhielt 3ß₎11ß_i16ß-Trihydroxy-

formiat. Das rohe Formiat (30 g) in 400 ml methanoIisehern Kaliumcarbonat wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die überschüssige Base wurde mit Essigsäure neutralisiert, das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, in Wasser gegossen und mit .Äther extrahiert. Der organische Auszug wurde gewaschen, getrocknet und das Mltrat einge-

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dampft. Man erhielt 3ß,11ß-Dihydroxy-i6ß,17ß-epoxy-21-methyl-5a-pregnan-20-on-11-acetat als amorphen Feststoff. Die Behandlung von 3ß,11ß-Dihydroxy-21,21-dimethyl- /S -^a-pregnen-^O-on-JjH-diacetat auf ähnliche Weise ergab 3ß,11ß-Dihydroxy-i6ß,i7ß-epoxy-21,21-aimethyl-5apregnan-20-on-11-acetat (amorph).

cQEin Gemisch von 40 g 3ß,11ß-Dihydroxy~i6ß,i7ß-epoxy-2imeb"hyl-5ct-pi^>egnan-20-on~11-acetat, 120 g Natriumazid,· 600ml Äthanol, JOOmI V/asser und 8,4 ml Schwefelsäure wurde 10 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und in 1800 ml Wasser gegossen und der entstehende i?eststoff abfiltriert und getrocknet. Das Produkt wurde übei· Silicagel gereinigt. Man erhielt 3ß,11ß, I6a-l'rihydroxy-i7a-azido-21-metliyl~5a-pregrxan-20-on-i1-acetat.

Ein Gemisch von 6,3 g 3ß,11ß,i6a-Trihydroxy-17a-azido-21-methyl-5a-pregnan-20-on-11-acetat, 19 ml Pyridin und 13 ml Essigsäureanhydrid wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann auf zerstossenes Eis gegossen, stehengelassen, bis sie Raumtemperatur erreichte und der weiße Feststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 3ß_T 11ß,i6oc-Q?rihydroxy-17a-azido-21-methyl-5a-pregnan-20-on-3,11,16-triacetat.

Die Behandlung von 3ß,11ß-Dihydroxy-16ß,17ß-epoxy-21,21-dimethyl-5a-pregnan-20-on-11-acetat auf ähnliche . Weise ergab 3ß»11ß,16a-Trihydroxy-i7a-azido-21,21-dimethyl-5apregnan-20-on-3,11,16-triacetat.

e) Ein Gemisch von 5j1 g 3ß»11ß>i6a-Trihydroxy-17a-azido-21-methyl-5oc-pregnan-20-on-3,11,16-triacetat und 0,5 6 Platin oxid in 300 ml Methanol wurde 2 Stunden hydriert und dann

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filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wobei man 3ß>11ß,i6a-Trihydroxy-i7cx-amino-21-methyl-5a-pregnan-20-on-3,i1,i6-triacetat erhielt, das in 250 ml trockenem Benzol in Gegenwart von 2,5 S p-Toluolsulfonsäure suspendiei't wurde, Das Eeaktionsgemisch vnirde 1,5 h am Rückfluß gerührt, dann abgekühlt und mit 5föLs^er Natrimacarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. TTach dem Umkristallisieren aus Acaton/a-KGxaii erhielt man 38,11 ß-r)ihydroxy-/""i?rc ,.i6cx-d_7-2' -methyl oxaxolin-21 -me bhyl~5a-vvergiriii-20-~ on-3 ₅11 -diac etat.

Die Behandlung von 3ß_J11ßji6a-Trihydroxy-'l7a-a2ido-21-,21-diiaothyl-5cjc-prfcE^ian-20-oii-'-3_l11,16-triacetat auf ähnliche Weise ergab 3ß,11ß"Dihydrnxy-/~i7a,'l6 i_7-2'-methyloxazolin--21 ^i-dimethyl-^oc-pregnan^O-on-^ii-diacetat.

f) Eine Suspension von 3,5 g 3ß>11ß-Dihydro:xy-/~17a,16cc-d_7 2 '-inethyl-oxasolin-21-methyl-5oc-pregnan-20-on-3,11-diacetat in 100 ml methanolischer Kaliumcarbonatlösung wurde 90 Minu ten bei Raumtemperatur gerührt und dann in 500 al Wasser gegossen und mit Äbher .extrahiert. Der organische Auszug wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 3ß,11ß-Dihydroxy-/~17a,16a-d_7-2'-methyloxazolin-21-methyl-5a-pregnan-20-on-11-acetat.

Die Behandlung νοίη 2™ ,21-Dimethylanalogeiin ähnlicher Weise ergab 3ß,11ß-Dihydroxy-/~17a,16a-d__7-2'-methyroxazolin-21,21-dimethyl-5a-pregnan-20-on-11-acetat.

g) Auf die in Beispiel 1 b.) beschriebene Weise wurden 8 g 3ß,11ß-Dihydroxy-^"i7a,16a-d_7-2^l-methyloxazoliii-21-methyl-5ot-pregnan-20-on-11-acetat umgewandelt in Εγάτοχρ-£~Λ7(ζ, i6a-d_7-2' -methyloxazoliIl-21-methyl-5α-pregnan-3,20-dion-11-acetat.

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Die Behandlung von 3fi,11ß-Dihydroxy-/~i7a,i6a-d_7-2'-methyl-oxazolin-21,21-di.methyl-5α·--pregnan-20-on-11-acetat auf ähnliche V/eise ergab 11ß-Hydroxy-/~i7aii6a-d_7-2'-methyloxazolin-21,21-dimethyl-5a-pregnan-3,20-dion-11- acetat.

h) Auf die in Beispiel 2 f) "beschriebene Weise wurden 20 g 11ß-}Iydroxy-/~i7a, 16oc-d_7~2' -methyloxazolin-21-methyl~ 5cx-pregnan-3,2O-dion--11~acetat umgewandelt über das 2,4-l!il>roir:--l)erivat in 11ß-Hydroxy-/~i7a,16a-d 7-2'-methyl-

/14 ~ ~

-P.^-metliyl- /1 ' ~pregnadien-3i20-dion-11-acetat, - 168°G.

Die Behandlung von 11ß-Hydroxy-/~i7a,16a-d_7-2'-iiiethyloxazolin- VA , 21-aJniethyl-5a-pregnan-3,20-dion auf ähnliche ■V/eice eingab 11ß-Kyai"o.x.T-/~i7tt,i6a-d 7-2'-methylo>cazolin-21,?A«dimethyl-A * -pΓegDadien-3,20-dion-11-acetat, Fp. 21? - 214°C.

i) Eine LÖGung von 23,6 g 11ß-Hydroxyⁱ-/~i7a,i6:x-d_7~2^l-methyloxazolin~21-methyl-Δ '' -pregnadien-3,20-dion-11-acetat in 472 in 1 Methanol und 94,4 ml 1On Knliumhydroxid wurde unter Rückfluß erhitzt. Wach 30 Hinuten wurde das abgekühlte Reaktionsgemische mit Essigsäure neutralisiert, das Methanol im Vakuum abgedampft und das Produkt filtriert. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man 11ß-Hydroxy-/~i7a,i6a-d_7-2'-methyloxazolin-21-methyl-Δ¹'⁴-preg-nadien-3,20-dion, ϊρ. 2^6 - 258⁰C.

Die Behandlung von 11ß-Hydroxy-/~*17<x,i6a-d 7-2'-methyl-

A 1 4 ~" ~

oxazolin-21,21-dimethyl-A ' -pregnadien^^O-dion-H-acetat auf ähnliche Weise ergab 11ß-Hydroxy-/~17a,16oc-d "J-2'-inethyl-oxazolin-21,21-dimethyl-Δ¹ '^-pregnadien-3,20-dion, Fp. 258 - ⁰

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Beispiel £

a) Ein Gemisch von 10 g 3ß-Hydroxy-/~17a,i6a-d 7-2'-

9(11") ~ ~

methyloxazolin-Δ ^>-5a-pregnen-20-on, 150 ml trockenem Benzol, 10 ml Dihydropyran und 5 g p-Toluolsulfonsäure wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung mit Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wurde eingedampft, wobei man 15 g 3ß-Hydroxy-/~17a,i6a-d_7-2'-methyloxazolin-A ^-5a-pregnen-20-on-3-tetrahydro·- pyranyläther erhielt. Dieses Produkt wurde mit Lithiumdiisopropylamid wie im Beispiel ¹V a) beschrieben alkyliert, von dor Schul,agruppe befreit und durch Chromatographie über Silicagel gereinigt. Man erhielt 3ß-Hydroxy-/^;T7a,i6a>-d_7--2'-Eiethyloxazoliii"21-methyl-A -5a-pregnen~20-on.

b) Nach dem Vei^fahren der Beispiele 1 h) und i) vmrde

5a.-pregnen-20-on uragexiandßlt über /~"i7cx,i6a-d 7-2'-methyloxazolin-21-piethyl-A^^ -5a-pregnen-3,20-dion in /■"i7a,i6oc-d_7-2'-Methyloxazolin-21 -methyl- Δ¹ '^( pregnatrien-3,20-a.ion, Fp. 202 - 205°C.

Beispiel 6

a) Eine Lösung von 10 g 5ß,11ß-D.'ihydroxy-i6ß,2i-dimethyl-16a,i7oc-epoxy-5a-pregnan-20-on-11ß-acetat nach Beispiel 3 b) in trockenem Methanol und Methylenchlorid wurde behandelt mit 10 ml einer Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (3,On) und 24- Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und Natriumcarbonatlosung und dann wieder mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und wieder zur Trockene eingedampft. Der

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Rückstand wurde umkristallisiert aus Methylenchlorid/Methanol. Man erhielt 3ß,11ß,17oc-Trihydroxy-16,21-dimethyl-Δ¹^-5α-pregnen~20~on-11ß-acetat.

Die Behandlung von 3ßi11ß-Dihydroxy-16ß,21,21-trimethyl-I6a,i7a-epo3cy-5a-pre^nan-20-on-11ß-acetat auf ähnliche V/eise ergab 3ß,11ß,i7a-Trihydroxy-16,21,21-trimethyl-Δ -5a-prtgnen-20-on~11ß-acetat.

b) Räch dcsi Verfahren der Beispiele 1 h) und i) wurden 3ß,11ß,17cx-Trihydroxy-i6,21-diinethyl~A -5cx-pregxien-20-oii-11ß-acetat und 3ß,11ß,i7a-L' rihydröxy-16,21,21-trimethyl-

is -5^fx~preguen-20-on-11ß-acetat um^ev/andelt über die entsprechenden 3-Ketone in 11ß,i7a-Dihydrox^^r-i6,21-diiiiethyl-A^^^^i'iS-acetat, Fp. 184 - 18O⁰C "bzw. 11ß,I7a-Dihydroxy-16,21,21-trimethyltrien-3,20-dion-11ß-acetat, Fp. 170 - 175°G.

Bei Hydrolyse der 11ß~Acetate nach dein Verfahren des Beispiels 3 e) erhielt man 11ß,i7a-Dihydroxy-16,21-dimethyl-•A¹'^'ⁱ⁵-preenatrien-3,20-dion, Fp. 192 - 195°C bzw. 11ß,i7ot-Dihydroxy-16,21 ^i-A'^{1 41}^ 3,20-dion, Fp. 181 - 185°C

Beispiel

a) Eine Lösung von 50 g 3ß-Hydroxy- L·."^ ^' -5a~pregnadien-20-on-acetat in 100 ml Methylenchlorid wurde zu einer eiskalten Lösung von überschüssigem Diazomethan in Äbher gegeben. Die Lösung wurde 4- Tage im Kühlschrank stehengelassen und dann das überschüssige Diazomethan durch Zugabe einer iO%igen Lösung von Essigsäure in Äfcher zerstört. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, wobei man das 16a,1?cc-Pyrazolin erhielt.

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Das rohe Pyrazolin (56 g) wurde in 750 ml Aceton gelöst und "bei Raumtemperatur mit 33 ml Bortrifluoridätherat gerührt. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung vmrde überschüssiges Reagens mit Kaliumbioarbonatlösung zerstört und Wasser zugegeben,um das Prodvüct auszufällen, das abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet wurde. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hethanol erhielt man 3ß-xIydroxy-16a,i7oc--methylen-A ~5a~pre;';non--20-on-acetat.

b) Das Produkt; nach Beispiel 7 a) wurde mit Kcil lösung in warmer» Iiebhariol hyacol.vaierb, wobei man 3ß-Hydi.-oxy 'I6a,^/17a-iaisthylen-1\ ' --^cx-pregion-20-on orhiclt, das nsch deia Verfahren den Beispiels Iljumgevrar.äelt wurde in 16a,I7a-Methylen- A^^ ' -5u:-preBnen-3,20-dion.

c) Zu einer Suspension von 27,6 g I6a,i7<x-Hethylen-A^ ·'-5tt-pregnen--3,20-clion in 500 ml Toluol wurden 0,55 ε p-Toluolsulfonsäure gegeben. ITach 30 Minuten vrarden 12 ml iCriäthylorbhoformiat zugegeben und 5 Minuten später 4 g Kaliumbicarbonat. Das Volumen des Reaktionsgemische^ wurde auf 250 ml verringert und das Produkt durch Eingießen in V/asser ausgefällt. Das Dimethylkebal wurde abfiltriert und getrocknet.

Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid ir» trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Rühren bei 0 G /3T S" ' 16a, I7a-Me thylen- Δ⁹ ^^ΛΛ '⁾-5a-pregnen-3,20-dion-3,3-dimethylketal in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 155 ml trockenem Methyljodid behandelt und das Kühlbad entfernt. 10 Minuten später wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand in wäßriger Essigsäure gelost. Diese Lösung wurde 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt und das Produkt mit Wasser ausgefällt. Beim Umkristallisieren aus Aceton/n-Hexan erhielb

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16a, 1 7ct-Methyl en-2i -me thyl- A^ ^ ¹ ^Λ ' -5oc-pregnen-3,20-dion.

Die Behandlung von i6a,i7a-Methylen-21-methyl-A^ -5α-pregnen-3,20dion, 16a,i7cc-Isopropylidendioxy-A^y^ '-5apregnen-3,20-dion und I6a,i7a~lsopropylidendioxy-21-methyl- J^ ^^'■"''_^_cx_p_regnen-3,20-dion auf ähnliche Weise ergab I6a,i7a-Methylen-21,21-

dion, I6a,i7oc-lsopropylidendioxy-21-methyl-^. -5cx-

preftnen-ü>,20-dion bzw. i6oc,i7oc-Isopropylidendiosy-2^/l,21-

' 9 ("11)
d im ο thyl - /\ - 5o:-pr e gri on- 3,20- di on.

d) Wach dcaa Vo3.-fahren des Beispiels 1 i), j) und k) vnirdeii 1 Go., 17a-Keth₁vl en-21-t:i ethyl- Δ? ^ "^/-5a-pregnen-3 _s 20-dion und 16cx, 17a-iiuthyleu-21,21-dimethyl- A.^^v'¹¹^-5a-presneD-3,20-dion uiagewondelt in 11 ß-Hydroxy-16oc, 17a-mothylGri-' 21-DIe^yI-A¹'⁴-pregnadien-5,20-öion, Fp. 229 - 230°C, bzw. 11ß-Hydroxy-i6a,i7a~ffiethylen-21, 21-diinethyl- A¹ '⁴-pregnadieii-3,20-dion, Ii¹P. 221 - 225°C.

Beispiel 8

a) Zu einer Lösung von iGoc,i7o.-lsopropylidendioxy-21-methyl-Δ ^ -5a-pregnen-3,20-dion nach Beispiel 1 h) in einem 20:1-Geinisch von Chloroform und Essigsäure wurde eine Lösung von Bronv/asserstoff in Essigsäure gegeben. 1,1 Moläquivalent Brom in i'orm einer iO%igen Lösung in Chloroform wurde zugetropft. Nach Zugabe einer Katriumacetatlösung wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Natriumcarbonatlösung und dann zur Neutralität mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das rohe 2<x-Bromderivat erhielt.

Eine Lösung dieses Produktes in Dimethylformamid wurde schnell unter Rühren zu einer Suspension von Lithiumbromid und Galciumcarbonat in Dimethylformamid gegeben,

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- 36 die unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß kochte.

Nach. 15 Minuten wurde das abgekühlte Gemisch unter Bühren in eine 1%ige wäßrige Essigsäurelösung eingegossen. Nach 50 Minuten wurde das feste Produkt abfiltriert, mit Wasser zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Man erhielt das· rohe I6a,i7a~lsopropylidendioxy-21-methyl- ^1 ,9(11 )_5_a__pregna<iien-3,20-dion.

Das Produkt wurde nach dein Verfahren des Beispiels 1 i)

Δ1 _u ,·.- x--*u _U -■ „-

pregnatrien-3,20-dion, Pp. 236 - 244°C.

Auf ähnliche Weise wurde I6a,i7cx-Isopropylidendioxy-21,21-dimethyl-Δ"^ ^-5a-pregnen-3,20-dion umgewandelt in I6a,17a-Isopropylidendioxy-21,21-dimethyl-Δ¹>⁴»9(11)-pregnatrien-3,20-dion, Fp. 251 - 258°0-.

Td) Zu einer Lösung von I6a,17a-Isopropylidendioxy-21-methyl-Δ^ -5a~pregnen-3,20-dion nach Beispiel 1 h) in einem 20:1-Gemisch von Chloroform und Essigsäure, die sich in einem Eisbad befand, wurde eine Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure zugegeben. 2,2 Moläquivalent Brom in Form einer 10%igen Lösung in Chloroform wurden dann zugetropft. Nach Zugabe von Natrium-bisulfit-und Natriumacetatlösung wurde die organische Schicht abgetrennt und mit Natriumcarbonatlösung und mit Wasser zur Neutralität gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das rohe Dibromderivat erhielt.

Eine Lösung des rohen Produktes in Dimethylacetamid wurde nach dem in Beispiel 8 a) beschriebenen Verfahren dehydrobromiert und das Produkt aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhielt 16a,17a-Ißopropylidendioxy-21-methyl-A¹»⁴'^^¹¹^-pregnatrien-3,20-dion, Fp. 236 - 244-oc

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Auf ähnliche Weise wurde 16a,i7a-Isopropylidendioxy-21,21-dimethyl-A -ixx-pregnen-^jSO-dion umgewandelt ih. I6a,17a-Isopropylidendioxy-21,21-dimethyl- Δ.¹»⁴⁹ pregnatrien-3,20-dion, Fp. 251 - 258°C.

Bei, spiel 9

a) Durch, eine Lösung von 10 g 3ßj11ß-Dihydroxy-21-methyl-Δ -5a-pregnen-20~on~3,11-diacetat in 250 ml Benzol'v/urde Äthylen geleitet und das Gemisch mit UV-Licht bestrahlt. Nach 10 Stunden wurde das Beaktionsgemisch zur !Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über Silicagel gereinigt. Man erhielt 3ß,11ß-Dihydroxy-i6a,17aäthylen-21-methyl^a-pregnan^Ö-on-3,11-diacetat.

Auf ähnliche Weise wurde 3ß,11ß-Dihydroxy-21,21-diiaethyl-A -5α-pregnen-20-on-3J11-diacetat umgewandelt in 3ß,11ß-Dihydroxy-16a,I7a-äthylen-21,21-dimethyl-5a-pregnan-20~on-3,11-diac etat.

b) Nach dem Verfahren des Beispiels 4- f) ergäben 3ßj11ß-Dihydroxy-I6a,i7cx-äthylen-21-methyl-5a-pregnan-20-on-3 »11-diacetat und 3ß>11ß-Dihydroxy-16a,17a-äthylen-21,21-dimethyl-5a-pregnan-20-on-3,11-diacetat das 3ß»11ß-Dihydroxy-16a,I7a-äthylen-2i-methyl-5a-pregnan-20-on-11-acetat bzw. 3ß,11ß-Dihydroxy-16a,I7a-äthylen-21,21-dimethyl-5a-pregnan-20-on-11-acetat.

c) Nach dem Verfahren des Beispiels 1 h) ergaben 3ß,11ß-Dihydroxy-16a, 17<x-äthyl en-21-methyl-5a-pregnan-20-on-11-acetat und 3ß,11ß-Dihydroxy-i6a,17a-äthylen-21,21-dimethyl-5a-pregnan-20-on-11-acetat das 11ß-Hydroxy-i6a-17a-äthylen-21-methyl-5a-pregnan-3,20-dion-11-acetat bzw. I1ß-Hydroxy-I6a,17a-äthylen-21,21-dimethyl-5apregnan-3,20-dion-11-acetat.

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d) Nach dem Verfahren des Beispiels 8 a) ergaben 11ß-Hydroxy-16cc, 17a-äthylen-21-methyl-5ot-pregnan-3 , 20-dion-11-acetat und 11ß-Hydroxy-16a,17a-äthylen-2^/l,21-dimethyl-^a-pregnan-J^O-dion-H-acetat das 11ß-Hydroxyi6a,i7a-äthylen-21-methyl-A¹» -pregnadien^^O-dion-H-acetat, Ip. 177 - 179°O bzw. 11ß-Hydroxy-i6oc,17a-äthylen-21,21-dimethyl-Δ¹' -pregnadien-J^O-dion-H-acetat, Sp. 200 - 201⁰C.

Hydrolyse des 11-Acetats nach dem Verfahren des Beispiels 3 e) ergab 11ß-Hyaroxy-16a,17a-äthylen-21-methyl-A'¹ⁱ pregnadien-3,20-dion, Fp. 210.-212⁰G bzw. 11ß-Hydroxy-I6a,17a-äthylen-2i ,21-dimethyl-^'¹ '⁴-pregnadien-3,20-dion, Ip. 188 - 19O°C.

Beispiel 10

a) 5,2 g 11ß-Hydroxy-/~17a,16a~d_7-2^l-methyloxazolin-21-methyl-A * -pregnadien-3»20-dion in 30 ml Dimethylformamid und 10,4 ml Colliden wurden bei 10°C durch Zutropfen von 3j4 ml Methansulfonylchlorid und 5 »4 ml 5 % Schwefeldioxid in Dimethylformamid behandelt. Die Temperatur durfte bis 30⁰C steigen und dann wurde auf ungefähr 1O°C gekühlt und langsam 5 ml Wasser zugegeben. Die entstehende Lösung wurde in 300 ml Wasser, enthaltend 8 g Natriumacetat, gegossen, gerührt und der hellgelbe Peststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhielt /~ΐ7α,16α-d_7-2' -Methoxazolin-21 -methyl-Δ ¹J⁴'⁹^¹¹ )__pr egnatrien-3,20-dion, Ip. 202 - 205⁰C

Die Behandlung von 11ß-Hydroxy-/""i7a,i6ci-d_7-2'-methyloxazolin-21,21-dimethyl-A¹ '^-pregnadien-3,20-dion, 11ß-Hydroxy-16a, 17a-äthylen-21-methyl·-^¹ * ^-pregnadien-3,20-dion und 11ß-Hydroxy-i6a, I7a-äthylen-21,21-A¹^

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pregnadien-3,20-dion auf ähnliche Weise ergab /""I7aji6a-d_7 2'-Hethyloxazolin-21 ^i-dimethyl-A¹ '^^^ 3,20-dion, 16a,i7a-lthylen-21-methyl- Δ¹ trien-3,20-dion bzw. 16a,i7a-Äthylen-21,21-dimethyl-⁹^ -pregnatrien-3,20-dion.

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 j) wurde jede der oben angegebenen vierΔ -Verbindungen in die entsprechende

9a--Broin-11 ß-iiydroxy-verbindung umgewandelt.

b) Ein Gemisch von 7,39 g 9a~Brom-i1ß-hydroxy-/~17a,i6a-d_Z-2^f -uiethyloxazolin-21-iaethyl- Z^V ' -pregnadien-3,'20-dion, 180 ml Tetrahydrofuran, 180 ml Methanol und 21,6 ml 1n Natriumaiefcho::Jd/Methanol wurde bei Raumtemperatur "gerührt.

Nach 15 Kinuten vmrde die überschüssige Base mit Essig-

(in
säure neutralisiert und} 1,5 1 V/asser gegossen. Das Produkt

vmrde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt

9ß, 1']ß-Epoxy-/~i7<x,I6a-d 7-2'-methyloxazolin-21-methyl-

_Λ /1 h ~~ ~

i\ * -pregnadien-3,20-dion.

Die Behandlung von 9<x-Brom-11ß-hydroxy~ /i7a,16a-d__7-2'-methyloxaζölin-21,21-dimethyl-Δ ' -pregnadien-3,20-dion, 9oc-Bx-oa-11 ß-hydroxy-16a, 17a-i ε opropyl idendi oxy-21 -methyl-Δ * -pregnadien-3,20-dion, 9a-Brom-11 ß-hydroxy-16a,I7ccisppropylidendioxy-21,21-dimethyl-Δ ' -pregnadien-3,20-dion, 9a-Brom-11ß-hydroxy-/~'i6a,i7a-d 7-2'-methyloxazolin-

A Il ~* —

21 -methyl-Δ ' -pregnadien-3,20-dion, 9a-Brom-11ß-hydro>^- </"ΐ6α,i7a-d_7-2'-methyloxazolin-21,21-dimethyl-Δ^1>4-pregnadien-3,20-dion, 9cx-Brom-11 ß-hydroxy-16a, 17a-methylen-21-methyl-Δ ' -pregnadien-3,20-dion, 9a-Brom-11ß-hydroxy-16a, I7a-methylen-21,21-dimethyl- A} '^-pregnadien-3,20-dion, 9a-Brom-11ß-hydroxy-16a _ti7a-äthylen-21-methyl-A¹'⁴-pregnadien-3,20-dion und 9a-Brom-11ß-hydroxy-16a,17a-äthylen 21,21-dimethyl-A^1>4-pregnadien-3,20-dion auf ähnliche Weise ergab die entsprechenden 9ß,11ß-Epoxyverbindungen.

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c) Eine eiskalte Lösung von 2,6 g 9ß>11ß-Epoxy/ 17oc,16a-d_7-2' -methyloxazolin in 26 ml Chloroform wurde zu einem Gemisch, von 5>2 g wasserfreiem Fluorwasserstoff, 10,5 ml trockenem Tetrahydrofuran und 5₅3 ml Chloroform, das auf -JO⁰G gekühlt war, gegeben. Nach. 2 Stunden "bei O⁰C wurde der überschüssige Fluorwasserstoff mit 61 g Kaliumcarbonat in 600 ml Wasser neutralisiert. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiItrat wurde zur Trockene eingedampft und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 9a-Fluor-11ß-hydroxy-/~17a, 16oc-d_7-2^f-methyloxazolin-21-methyl-i\¹'⁴-pregnadien-3,20-dion, Fp. 282 - 284⁰C.

Die Behandlung von 9ß,^/11ß-Epoxy-/~i7a,16a-d__>7-2'-methyloxazolin-21,21-dimethyl-Δ ' -pregnadien-3,20-dion, 9ß, 11 ß-Epoxy-i6a, 17a-isopropylidendioxy-2i-methyl-A¹»^^-- pregnadien-3,20-dion, 9ß,11ß-Epoxy-16a,I7a-isopropylidendioxy-21,21-dimethyl-Δ¹»^-pregnadien-3,20-dion, 9ß,11ß-Epoxy-/~16a, 17a-d/-2' -methyloxazolin-21-methyl- Δ¹' ^^1--pregnadien-3,20-dion, 9ß,11ß-Epoxy-/~16a,17a-d 7-2'-methyl-

Δ1 4· ~* "~

' -pregnadien-3,20-dion,

9ß,11ß-Epoxy-16α,17α-methylen-21-methyl-Δ » -pregnadien-3,20-dion, 9ß,11ß-Epoxy-i6a,i7a-methylen-21,21-dimethyl- Δ ^Λ '⁴-pregnadien-3,20-dion, 9ß,11ß-Epoxy-16a,17a-äthylen-21-methyl-Δ¹»⁴-pregnadien-3,20-dion und 9ß,11ß-Epoxy-I6a,17a-äthylen-21,21-dimethyl-Δ^{1 lif}-pregnadi en-3,20-dion auf ähnliche Weise ergab 9a-Fluor-11ß-hydroxy-/~17a,16a-d_7-2' -methyloxazolin-21, 2i-dimethyl-A'¹' -pregnadien-3,20-dion, Fp. 264 - 265⁰C, 9a-Fluor-11ß-hydroxy-i6a,17aisopropylidendioxy-21-methyl- £y ' -pregnadien-3,20-dion, Fp. 315 - 327°C (Zers.), 9a-Fluor-11ß-hydroxy-16a,i7a-

A 1 4

isopropylidendioxy-21,21-dimethyl-£\ ' -pregnadien-3,20-dion, Fp. 285 - 301⁰C (Zers.), 9a-Fluor-11ß-hydroxy-/""16a, i7a-d_7-2' -methyloxazolin-21-methyl- C£ * -pregnadien-3,20-dion, Fp. 295 - 299°C, 9a-Fluor-11ß-hydroxy-

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/~ΐ6α, i7oc-d_7-2'-methyloxazolin-21,21-dimethyl-Δ¹ '⁴-pregnadien-3,20-dion, Fp. 265 - 267°C, 9a-Fluor-11ßhydroxy-16α, 17oc-methylen-21 -methyl- Δ ' -pregnadien-3,20-dion, Fp. 223 - 225⁰G, 9a-Fluor-11ß-hydroxy-16α,17a-methylen-2i,21-dimethyl-Δ¹» -pregnadien-3,20-dion, Fp. 251 - 258°C, 9a-Fluor-11ß-hydroxy-16a,i7aäthylen-21-methy 1-Δ^1>^-pregnadien-3,20-dion, Fp. 230 232⁰C, bzw. 9a-Fluor-11ß-hydroxy-i6a,17a-äthylen-2i,21-dimethyl- ^'⁴-pregnadien-3, 20-dion, Fp. 215 - 217°C.

Beispiel· 11_

Eine Lösung von 9a-Fluor- 11ß-nydroxy-16a,i7a-isopropyliden- dioxy-21-methyl-Δ' -pregnadien-3,20-dion in Aceton wurde mit überschüssigem 6,24n Jones Reagens behandelt. Nach einigen Minuten wurde etwas Isopropanol zugegeben und anschließend langsam Wasser. Das flüchtige Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das feste Produkt abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 9a-Fluor-16a,i7a-isopropylidendioxy-21-methyl-A¹'^/<'-pregnadien-3,11-20-trion, Fp. 215 - 220°C.

Auf ähnliche Weise wurde 9oc-Fluor-11ß-hydroxy-i6a,i7aisopropylidendioxy-21,21-dimethyl-Δ '' -pregnadien-3,20-dion oxidiert zu 9a-Fluor-16a,I7a-isopropylidendioxy-21,21-dimethyl-Δ¹ⁱ⁴-pregnadien-3,11,20-trion, Fp. 235 - 241⁰G.

Auf ähnliche Weise wurden die anderen 9oc-Fluor-11ß-hydroxyverbindungen, die in Beispiel 10 erhalten worden waren, zu den entsprechenden 9a-Fluor-11-ketonen oxidiert. 9a-Fluor-/~16a,i7a-d_7-2·-methyloxazolin-21-methyl-A^/''⁴-pregnadien-3,11,20-trion, /""aJ^ = +189°

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Beispiel 12_

In eine lösung von 1 g 16a,17a-Isopropylidendioxy-21-ι, ,?v ι^_p_regnatrien-3,20-dion in 50 ml eines 9:1-Gemisches von Chloroform und Pyridin wurde 1 Minute lang trockenes Chlor geleitet und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Chlor wurde durch Zugabe von Natriumsulfitlösung zerstört und das Gemisch zur Entfernung von Schwefel filtriert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, 2n HCl, Wasser, gesättigter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser zur Neutralität gewaschen. Der getrocknete- Auszug wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselsäuresäule gereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 630 mg 9oc,11ß-Dichlor-i6oc,i7a-isopropylidendioxy-21-methyl-A¹'⁴-pregnadien-3,20-dion, Fp. 213 227°C.

Auf ähnliche Weise wurden 9a»11ß-Dichlor-16a,17a-methylen-21-methyl-Δ.^1>4-pregnadien-3,20-dion, 9a,11ß-Dichlor-/~16a,17a-d_7-2'-methyloxazolin-21-methyl-Δ. ' -pregnadien-3,20-dion, 9a,11ß-Dichlor-i6a,i7a-isopropylidendioxy-21,21-dimethyl-Δ ' -pregnadien-3,20-dion, 9oc,11ß-Dichlor-

λ 1 4·
16a^ 7a-äthylen-21-methyl- &. ' -pregnadien-3 * 20-di on und 9a-, 11ß-Dichlor-16,16-methylen-17a-hydroxy-21 -methyl- Δ^Λ »⁴-pregnadien-3 j 20-dion aus den entsprechenden Δ? ^ ^-Verbindungen hergestellt.

Beispiel 13

800 mg i6a,i7a-Methylen-21-methyl-A.^1iZ|'»^^¹¹^-pregnatrien-3,20-dion wurden in 35 ml 10%igem wäßrigem Dioxan gelöst, auf 10°C abgekühlt und 0,2 ml 72%ige Perchlorsäure und anschließend 0,5 g N-ChIorsuccinimid zugegeben und das

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Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Das Produkt wurde mit Wasser ausgelaugt, filtriert, getrocknet und aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhielt 550 mg 9a-Chlor-11ß-hydroxy-16oc,17a-methylen-21-methylpregnadien-3,20-dion.

Beispiel

Eine Lösung von 1 g /""i6a,17ot-d_7-2'-Methyloxazolin-2imethyl-^'¹'^'^^¹¹ -pregnatrien-3,20-dion in 30 ml Chloroform und 5 nil Pyridin wurde mit einer Lösung von 1,5 g HF in 5 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Chloroform und anschließend 0,5 g N-ChIorsuccinimid behandelt. Nach einer Woche bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in überschüssige 1Ö%ige Natriumacetatlösung gegossen und das Produkt mit Hilfe von Methylenchlorid isoliert. Das rohe Produkt wurde über Silicagel gereinigt und aus Äther umkristallisiert.

Man erhielt 0,5 g 9a-Chlor-11ß-fluor-/"i6a,i7a-d 7-2'-

λ 1 4 "~ ~

methyloxazolin-21-methyl-O. > -pregnadien-3,20-dion.

Beispiel Ij?

2 g 11ß-Hydroxy-i6a,17ot-isopropylidendioxy-21-methyl- l\ ' -pregnadien-3,20-dion-11-acetat und 1,3 g Dichlordicyanochinon wurden in 35 ml Dioxan gelöst. Dann wurde Chlorwasserstoff in die Lösung geleitet, bis sich ein Niederschlag zu bilden begann- und das Reaktionsgemisch wurde weitere 20 Minuten stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat in wäßrige Natriumcarbonat lösung gegossen. Das Produkt wurde über Äther isoliert und durch Chromatographie über Silicagel gereinigt. Man erhielt 1,2 g eines amorphen Feststoffes von 11ß-Hydroxy-16a, 17oc-isopropylidendioxy-2i-methyl-Δ ' ' -pregnatrien^^O-dion-H-acetat.

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Beispiel 16

Wach dem Verfahren der Beispiele 1 d) "bis g) wurde 3ß-Hydroxy-21-methyl-A. ' -pregnadien-20-on umgewandelt in 3ß-Hydroxy-16a,17a-isopropylidenoioxy-21-methyl-A. pregnen-20-on. Eine Lösung von 5 g dieser Δ -Verbindung in 50 ml Chloroform wurde mit 5 nil Peressigsäure und 0,5 g Natriumacetat 1 Stunde gerührt und anschließend überschüssige Persäure mit Natriumbisulfit zerstört. Bei weiterem Aufarbeiten erhielt man 3ß-Acetoxy-5a-6a-epoxy-i6a,17oc-isopropylidendioxy-21-methyl-5apregnan-20-on. Eine Behandlung dieser Verbindung mit Bortrifluoridätherat/HF ergab 3ß-Acetoxy-5a-hydroxy-6ß-f Iuor-I6a, ^a-isopropylidendioxy^i-methyl^apregnan-20-on, das nach der Hydrolyse der 3ß-Acetoxygruppe und Oxidation der 3ß-Hydroxygruppe mit Jones-Reagens zu der 3-Ketogruppe dehydratisiert und isomerisiert wurde in Essigsäure/HCl zu dem Oa-J¹IuOr-IOa,I7ot-isopropyliden-

A 4

dioxy-21 -methyl-Δ -pregnen^^O-dion. Diese zuletzt genannte Verbindung wurde 15 Stunden inBenzol mit Dichlordicyanochinon unter Eückfluß erhitzt. Man erhielt

λ 1 M-6a-i¹luor-i6a,i7a-isopropylidendioxy-2i-methyl-ii\ » pregnadien-3,20-dion, Pp. 283 - 290°C.

PATENTANSPRÜCHE:

62XXIV

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Claims

PAIEHIANSPEÜGHE

1) In 21-Stellung substituierte Diketo-Δ -steroide der Pregnanreihe der allgemeinen formel:

eine

in der

X = H oder Halogen;

Y = H₂, H(OH), H(OAcyl), O oder H(Halogen);

E. = eine Alkylgruppe mit 1 bis 4- C-Atomen;

E₂ = Bly. oder H;_ E^ = H, CH, oder Halogen;

Z = OH, OAlkyl oder OAcyL oder zusammen mit '.

der unten angegebenen Gruppen; und

Q = (wenn C^^-G^ gesättigt ist), eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4- C-Atomen oder (ßH) (ocE^) ist, wobei R^ zusammen mit Z eine Alkylxdendioxygruppe mit 3 bis 5 C-Atomen, eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4· C-Atomen, eine Aralkylidengruppe mit 7 bis 8 C-Atomen, eine Alkylengruppe der

Formel: C C^- , in der A = H oder Halogen

ABAB

und B = H_r Halogen, Alkyl (1-4 C), Halogenalkyl, Alkoxy oder PhenyB oder eine /~17a,i6a-d_7- oder /~i6a,17a-d_7-

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-sr-

Oxazolinogruppe ist, wobei das C-Atom in 2'-substituiert sein kann durch. Alkyl (1 bis 4 C) oder Phenyl oder Q = (wenn C^₁- - C^₆ ungesättigt ist) Methyl oder Halogenmethyl ist und C- - Cp und Cg - Cr₇ gesättigt oder ungesättigt sein können.

2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch zeichnet , daß sie die Teilformel:

g e k e η η -

R₁-CH

ι C-o

•O\

.C-Ro

C-O

C-I

R₁-CH I C=O

ORg

R₁-CH ¹ I C-O

oder

in der

und

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E₆ = H oder Methyl, E₇ = H oder Methyl, Eg = H, Methyl oder Phenyl, E₉ = H, Alkyl oder Acyl, R₁₀ «= H oder Halogen und R^₁ = H, Halogen oder Methyl ist.

3) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß R. Methyl und E2 Wasserstoff ist.

4) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e kennzeichnet , daß E. = E₂ = Methyl ist.

5) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch g e-

kennzeichnet

daß

X = H, F oder Gl,

Y = (ocH)(ßOH), 0 oder (odi), ß Cl,

E₃ = H, CH₅₉ F oder Cl ist.

6) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch, 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung mit der Teilformel:

CH

C-O

in der E^ und E₂ die oben angegebene Bedeutung haben, ausgeht und die in den Stellungen 15₅ 16 und/oder 17 des Endproduktes erforderlichen Substituenten durch an sich bekannte Verfahren einführt oder

b) 20-Ketoverbindungen der Pregnanreihe mit der Teilformel :

U0 9 8 8 5/13 0 7

- Jr-

inder Z und Q- die oben angegebene Bedeutung haben und Ec = H oder Halogen ist, in 21-Stellung mono- oder in 24 > . 21-Stellung dialkyliert und anschließend die sonst in den Endprodukten erforderlichen und noch nicht vorhandenen Substituenten nach an sich bekannten Verfahren einführt.

7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man die 21-Alkylierung durchführt durch Behandlung des 20-Eetopregnanderivats mit einer metallorganischen Verbindung und einem Alkylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel.

8) Verfahren nach Anspruch 7 ν dadurch gekennzeichnet , daß man als metallorganische Verbindung ein Alkalidialkylamid verwendet.

9) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß man als Alkalidialkylamid Lithiumdiisopropylamid verwendet.

10) Verfahren nach Anspruch 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß man die 20-Ketoverbindung zunächst 21-monoalkyliert und die 21-monoalkylierte Verbindung nochmals alkyliert.

11) Verfahren nach Anspruch 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet , daß man von einer 20-Ketoverbindung der Pregnanreihe ausgeht der formel:

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in der

E, = H, CH^ oder Halogen,

B^ = eine geschützte Hydroxyl- oder Ketogruppe, Er₇ = Wasserstoff oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet und

D den durch die oben erwähnten Teilformeln angegebenen Eing D bezeichnet₍ und nach der Einführung der Substituenten in den Stellungen 15, 16 und/oder 17 oder der Alkylierung in 21-Stellung die geschützte Hydroxyl- oder Ketogruppe an dem C^-Atom hydrolysiert, eine 17a-Acyloxy- oder 17a-Äthergruppe, soweit vorhanden, gegebenenfalls hydrolysiert, eine möglicherweise vorhandene 3-Hydroxygruppe oxidiert unter Bildung eines 3-Keto- oder einesΔ. -3-Ketosteroids und anschließend gegebenenfalls Doppelbindungen oder weitere Doppelbindungen in den Stellungen G.-C₂, C^-Cc und/oder Cg-C₇ und/oder einen 6-Substituenten einführt und/oder eine Δ ^ -Doppelbindung einführt und/oder umwandelt in die 9oc-Halogen-11ß-hydroxygruppe, die 9a-Halogen-11ß-acyloxygruppe, die=9a-Halogen-11-ketogruppe oder die 9oc,11ß-Dihalogengruppe und/oder eine 11-Hydroxygruppe einführt oder eine geschützte 11-Hydroxygruppe hydrolysiert und gegebenenfalls zu einer 11-Ketogruppe oxidiert und/oder eine Hydroxygruppe, soweit vorhanden, (re)acyliert nach an sich bekannten Verfahren.

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