DE1241825C2 - Verfahren zur herstellung von 6-chlor-4,6-dienverbindungen der pregnan-, androstan- oder cholestanreihe - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6-chlor-4,6-dienverbindungen der pregnan-, androstan- oder cholestanreihe

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DE1241825C2
DE1241825C2 DE1963A0044395 DEA0044395A DE1241825C2 DE 1241825 C2 DE1241825 C2 DE 1241825C2 DE 1963A0044395 DE1963A0044395 DE 1963A0044395 DE A0044395 A DEA0044395 A DE A0044395A DE 1241825 C2 DE1241825 C2 DE 1241825C2
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Description

HO
(IV)
gegebenenfalls in an sich bekannter Weise oxydiert. Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren sind 3,->-Acyloxy- l4-6-ketosteroide der Pregnan-, Androstan- und Cholesianreihe mit folgender Struktur der Rin«c A und B:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-4,6-dienverbindungen der Pregnan-, Androstan- oder Cholestanreihe mit der Partialstruktur der Ringe A und B 2S
(I)
35
worin Y (H, OH), (H, Acyloxy) oder Ketosauerstoff bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes 3/i-Acyloxy- l4-6-ketosleroid mit der Partialstruktur der Ringe A und B
40 Acyl — O
(II)
" If ο
Insbesondere sind diese Ausgangsstoffe 4-Pregnen-6,20-dienverbindungen der allgemeinen Formel
C=O
/N.
RO
(V)
Acyl —O-
(IM
die in 11-Stellung nur durch Wasserstoff substituiert sind, mit Phosphorpcntachlorid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, das erhaltene 3//-Acyloxy-6-chlor-4,6-dien mit der Partialstruktur der Ringe A und B
Acyl —O-
(III)
in an sich bekannter Weise in einem basischen Medium neeebenenfalls hydrolysiert und das erhaltene d-Chlorworin R ein Wasserstoffatom, eine geiadkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxygruppe, X ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom und R' eine Acylgruppe ist.
Diese Verbindungen können aus leicht zugängliehen Pregnenolonverbindungen in einfacher Weise und mit sehr zufriedenstellenden Ausbeuten hergestellt werden.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-4,6-dienverbindungen dei Pregnan-. Androstan- und Cholesianreihe bekanntgeworden:
Die Verfahren der USA.-Patentschriften 29 98 434. 29 68 662 und 29 97 489, ferner der Arbeiten von R i η g ο 1 d und Mitarbeitern und Bowers und
ho Mitarbeitern in J. Am. Chem. Soc, Bd. 81. S. 3485 und 5991 (1959), ferner der britischen Patentschriften 8 90 835 und 8 90 315 und der französischen Patentschrift 12 71 977 beruhen alle auf der Reaktion eines in den Siellungen 6 und 7 gesättigten Steroids mit Chloranil. zur Einführung der Doppelbindung in die 6(7)-Stellung. Die Nachteile der Dehydrierungsrcaktion mit Chloranil sind allen Steroidchemikern wohlbekannt: Die Reaktionsprodukte sind sehr un-
1241
rein und schwierig aufzuarbeiten; das Auftreten einer Polydehydrierung als unerwünschte Nebenreaktion, d. h. der Einführung zusätzlicher Doppelbindungen in anderen als der 6(7)-Stellung, ist vielfach belegt. Ferner sind die Ausbeuten an den gewünschten steroiden 4,6-Dienverbindungea schlecht und ist Chloranil ein kostspieliges Reagenz.
Nach der USA.-Patenlschrift 29 98 434 wird ein 3-Keto- l4-17-hydroxysteroid in 17-Siellung acylier", die 17-Acylverbindung mit Chloranil zum 4,6-Dien dehydriert, dieses mit Monoperphthalsäure in das entsprechende 6,7-Epoxyd übergeführt und dieses in an sich bekannter Weise in die steroide 6-Halogen-4,6-dienverbindung umgewandelt. Die Nachteile dieses Verfahrens sind folgende: Monoperphthalsäure muß zur Epoxydation verwendet werden, ist jedoch nicht im Handel erhältlich und muß daher jeweils frisch hergestellt werden. Das 6,7-Epoxyd wird in schlechten Ausbeuten erhalten, da das 4,6-Dien zwei Doppelbindungen enthält, aber nur die Epoxydation der 6(7)-Doppelbindung das gewünschte Produkt ergibt. Die Reinigung des rohen Epoxydationsproduktes isi sehr schwierig.
Nach der USA.-Patentschrift 29 68 662 geht man von einem 3-K.eto- l4-steroid oder dessen 3-Enoläther aus. Ersteres wird mit Chloranil zu dem 4,6-Dien dehydriert, oder aber wird letzteres in 6-Stellung bromiert und anschließend zu dem 4,6-Dien dehydrobromiert. Das 4,6-Dien wird mit Monoperphthalsäure epoxydiert, die so erhaltene 6,7-Oxidoverbin·· dung mit einer Halogenwasserstoffsäurc in das entsprechende 6-Halogen-7-hydroxysteroid übergefühn und aus diesem die gewünschte 6-Halogen-4,6-dienverbindung hergestellt. Die Nachteile dieses Verfahrens sind: Das 6-Bromsteroid ist unstabil, die Epoxydation mit Monoperphthalsäure ist aus den obengenannten Gründen schwierig, kostspielig und ergibt schlechte Ausbeuten. Das Verfahren erfordert bis zu sechs Verfahrensstufen.
Nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 29 97 489 geht man von einem 3-Keto- l4-steroid aus., das man in das entsprechende 3-Ketal überfuhr!. Letzteres wird mit Monoperphthalsäure zu dem entsprechenden 5,6-Epoxyd epoxydiert und dieses anschließend in die im Ring B gesättigte 6-Halogenverbindung übergeführt. Aus dieser wird das gewünschte 6-Halogen-4,6-dehydrosteroid durch Reaktion mit Chloranil erhalten. Dieses Verfahren weist die oben für die Verwendung von Monoperphthalsäure angeführten Nachteile auf. Ferner wird in der letzten Stufe Chloranil verwendet, i.iit den bereits erwähnten Nachteilen.
In der Arbeit von R i η g ο 1 d und Mitarbeitern, J. Am. Chem. Soc, Bd. 81, 1959, S. 3485, wird dasselbe Verfahren wie in der 'JSA.-Patentschrift 29 68 662 beschrieben: Ein 3-K.eto- 14-steroid wird in seinen 3-Enoläther übergeführt und dieser in das entsprechende, in Ring B gesättigte 6-Halogenderivat umgewandelt. Durch Dehydrierung mit Chloranil erhält man anschließend die gewünschte 6-Halogen- ho 4,6-dienverbindung. Der hauptsächliche Nachteil dieses Verfahrens ist die geringe Stabilität des 3-Enoläthers. Ferner wird in der letzten Stufe Chloranil verwendet, mit allen obenerwähnten Nachteilen.
Nach der Arbeit von Bowers und Mitarbeitern, J. Am. Chem. Soc, Bd. 81, 1959, S. 5991, geht man von einem Pregnenolon aus, das in 5(6)-Stellung mil Monoperphthalsäure epoxydiert wird. Das so erhaltene 5,6-Epoyyd wird mit Bortrifluorid zu dem entsprechenden 5-Hydroxy-o-halogensteroid umgesetzt. Die Oxydation dieser Verbindung ergibt das entsprechende 3-Keton, welches anschließend zu dem entsprechenden 3-Keto-/l4-6-halogensteroid dehydratisiert wird. Durch Behandlung mit Chloranil erhält man anschließend die entsprechende 6-Halogen-4,6-dienverbindung. Die Nachteile dieses Verfahrens sind folgende: Es muß die kostspielige und im Handel nicht erhältliche Monoperphthalsäure verwendet werden; das als Zwischenprodukt auftretende 3-Ketol4-6-halogensteroid ist unstabil, und in der letzten Stufe wird Chloranil verwendet, mit allen obenerwähnten Nachteilen.
Nach dem Verfahren der britischen Patentschrift 8 90 835 wird in einer einzigen Stufe ein 3-Ketol4-6-halogensteroid mit Chloranil in eine 6-Halogon-4,6-dienverbindung übergeführt. Die Nachteile der Verwendung von Chloranil wurden oben ausführlich beschrieben. Ferner ist das Ausgangsmaterial dieses Verfahrens unstabil und erfordert einen längeren Syntheseweg zu seiner Herstellung.
Nach dem Verfahren der britischen Patentschrift 8 90 315 wird derselbe Syntheseweg eingeschlagen und treten dieselben Zwischenprodukte auf, wie in der obenerwähnten Arbeit von Bowers und Mitarbeitern: Das 5,6-Epoxyd eines Pregnenolons wird mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei man das entsprechende S-Hydroxy-o-chlorsteroid erhält. Durch Oxydation erhält man das entsprechende 3-Kcton. das man zu dem entsprechenden 3-Kcto- l4-6-chlorsteroid dehydratisiert. Durch Behandlung mit Chloranil erhält man anschließend die entsprechende 6-Chlor-4,6-dienverbindung. Die Nachteile dieses Verfahrens, nämlich die Instabilität des als Zwischenprodukt auftretenden 3-Keto-. l4-6-chlorsteroids und die Nachteile der Verwendung von Chloranil in der letzten Stufe wurden bereits oben dargelegt.
In der französischen Patentschrift 12 71977 wird dasselbe Verfahren wie in der britischen Patentschrift 8 90 835 beschrieben, wonach man in einer einzigen Stufe ein 3-Keto-, 14-6-halogensteroid mit Chloranil in die entsprechende 4-Halogen-4,6-dienverbindung überführt. Die Nachteile dieses Verfahrens sind oben bei der Besprechung der britischen Patentschrift 8 90 835 bereits erwähnt.
In der deutschen Auslegeschrift 10 75 606 wird ein Verfahren beschrieben, wonach man ein steroides 1 l-Hydroxy-3-keto-4.6-dien zu dem entsprechenden 3-Kelo-4.6,9(ll)-trien dehydrat'siert. Letztere Verbindung wird mit dem Äquivalent einer unterhalogenigen Säure behandelt, wodurch man das entsprechende 6-HaloE;en-ll-hydroxy-3-keto-4,6-dien erhält; es wird (deutsche Auslegeschrift 1,0 75 606, Spalte 2, Zeile 30 bis 34) angenommen, daß sich die unterhalogenige Säure zunächst in normaler Weise an die 9( 11 !-Doppelbindung anlagert und anschließend eine Wanderung des Halogenatoms nach Stellung 6 erfolgt. Dieses Verfahren ist offenkundig auf die Corlicoidrcihe beschränkt, da die Anwesenheit einer 11 -Hydroxylgruppe in dem Ausgangsmaterial wesentlich ist. Erfindungsgeinäß werden jedoch keine Corticoide, d. h. es werden lediglich Verbindungen, die in 11-Stellung nur durch Wasserstoff substituiert sind, umgesetzt.
In der deutschen Auslegcschrift 10 75 114 wird ein Verfahren beschrieben, wonach ein steroides 3-Kcto-4,6-dien mit Monoperphthalsäure in das entsprechende 6.7-Epoxyd übergeführt wird. Letztere
Verbindung wird mit einem Halogenwasserstoff in das entsprechende 6-Halogen-7-hydroxysleroid übergeführt, welches anschließend zu der gewünschten 3-Keto-6-halogen-4,6-dienverbindung dehydratisiert wird. Oder aber man kann das Ausgangsmaterial 5 direkt mit einem N-Halogenamid in das gewünschte Endprodukt überführen. Das Ausgangsmaterial für dieses Verfahren enthält das 4,6-Diensystem mit den bereits geschilderten Nachteilen: In Spalte 3, Zeile 12 bis 16 dieser Auslegeschrift wird festgestellt, daß solche 4,6-Dienverbir.dungen aus 3-Keto- 14-steroiden durch Behandlung mit Chloranil erhalten werden können. Die Nachteile der Verwendung von Chloranil wurden oben ausführlich besprochen. Ein anderer Nachteil dieses Verfahrens ist der hohe Kostenpunkt des zur Herstellung des Endproduktes verwendeten N-HaIogenimids. Die selektive Epoxydierung eines 3-K.eto-4,6-diens ausschließlich in 6(7)-Stellung ist schwierig und liefert bekanntlich schlechte Ausbeuten. Diese Epoxydation wird mit Monoperphthalsäure durchgeführt, die im Handel nicht erhältlich und mühsam herzustellen ist. Schließlich wird bei dem Verfahren nach der deutschen Auslegeschrift 10 75 114 bereits ein Ausgangsmaterial mit einem 4,6-Diensystem verwendet, während die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines 4,6-Diensystems aus einem 3-Acyloxy-14-6-ketosteroid betrifft.
Im Gegensatz zu den genannten Verfahren betrifft das erfindungsgemäße Verfahren die einstufige Umwandlung eines 3-Acyloxy- 1*-6-ketosteroids in die entsprechende steroide 6-Chlor-4,6-dienverbindung. Hierbei wird sowohl das Halogenalorr als auch die 6(7)-Doppelbindung in einer einzigen, leicht zu steuernden Reaktion eingeführt und so ein Reaktionsgemisch erhalten, aus welchem die gewünschte 6-Chlor-4,6-dienverbindung leicht in reiner Form und in guten Ausbeuten gewonnen werden kann. Diese Reaktion verläuft äußerst selektiv, indem nämlich nur die 6-Kctogruppe des Ausgangsmateridls in Reaktion tritt, während eine in dem Ausgangsniaterial anwesende 20-Ketogruppc nicht angegriffen wird. Als Reagenz wird leicht zugängliches Phosphorpentachlorid verwendet.
Es wurde gefunden, daß die Behandlung eines 3/i-Acyloxy- 14-6-ketostcroids der allgemeinen Formcl 11. insbesondere eines 4-Prcgnen-6.20-dions der allgemeinen Formel V, mit Phosphorpcntachlorid in einem inerten Lösungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel I. worin Y eine Acyloxygruppe ist oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,X
C=O
RO-A
(VI)
Cl
55
liefert, worin R' eine Acylgruppe ist und R und X die obigen Bedeutungen besitzen.
Das inerte Lösungsmittel darf keine Gruppierungen enthalten, die mit Phosphorpcntachlorid reagieren, und darf weder basisch noch eine Lewis-Base sein.
Bevorzugt werden als Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, niedrige aliphatische Ester, z. B. Methyl- oder Äthylacetat, und gewisse aliphatische Chlorkohlenwasserstoffe, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, überraschenderweise wird bei Reaktion die 20-Ketogruppe des Ausgangsmaterials nicht angegriffen, zum Unterschied von der wohlbekannten Reaktion von Phosphorpentachlorid mit aliphatischen Ketonen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch vermindern extreme Temperaturen die Ausbeuten an dem gewünschten Produkt. Geeignet sind Temperaturen zwischen 200C und der Temperatur des siedenden Reaktionsgemisches, vorzugsweise Temperaturen von 20 bis 300C. Auch das Molverhältnis von Phosphorpenlachlorid zum 6-Ketostcroid ist nicht kritisch, beeinflußt aber die Reaktionsgeschwindigkeit. Zum Beispiel nimmt die Reaktionsgeschwindigkeit zu. wenn sich das Molverhältnis der Reaktionspartner von 1:1 bis 5:1 ändert. Bei einem Molverhältnis von 1:1 ist die Reaktion im wesentlichen in 1 bis 2 Stunden beendet, bei einem Molverhältnis von 2:1 in etwa '', Stunde und bei einem Molverhältnis von 5:1 in etwa 5 Minuten.
Vorzugsweise setzt man bei den erfindungsgemäßen Verfahren eine in dem Reaktionsgemisch lösliche Base, ζ B. Pyridin. oder eine in dem Reaktionsgemisch lösliche Lewis-Base, z. B. Dioxan, dem Rcaklionscemisch kurz nach dem spontanen Einsetzen der Reaktion in geringeren Mengen zu, als notwendig wäre, um die Reaktion zum Stillsland zu bringen. Der Zusatz eines Moläquivalents einer solchen Base oder Lewis-Base verbessert die Ausbeuten um einen Faktor von zumindest 3.
Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Endprodukt aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren gewonnen Vorzugsweise setzt man am Ende der Reaktion eine organische, in dem verwendeten Lösungsmittel lösliche Base. z. B. Pyridin. in solchen Mengen zu. daß die Reaktion zum Stillstand kommt. Mengen von 2 bis 3 Mol je Mol PCl5 erwiesen sich für diesen Zweck als ausreichend. Der so erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat enthält das gewünschte steroide 6-Chlor-4,6-dien der Formel I. worin Y eine Acyloxygruppe ist. bzw. das 6-Chlorprcgna-4.6-dien-20-on der Formel VI. worin R' eine Acylgruppe ist und R und X die obigen Bedeutungen haben. Die gesuchten Verbindungen werden durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen und nach üblichen Verfahren, z. B. durch Chromatographie oder Kristallisieren, gereinigt.
Die 3-Acylate der erhaltenen steroiden 6-Chlor-4,6-dienverbindungen oder 6-Chlorpregna-4.6-dien-20-onverbindungen können in einem basischer Medium zu den entsprechenden steroiden 6-Chlor 4,6-dienverbindungen der Formel 1, worin Y ein* Hydroxylgruppe ist. bzw. zu den 6-ChIor-3f)-hy droxypregna-4.6-dien-20-onverbindungen <jer Fot mel VI, worin R' ein Wasserstoffatom ist und R und 5 obige Bedeutungen besitzen, hydrolysiert werden. Di so erhaltenen Verbindungen können nach übliche Verfahren, z. B. nach dem Oppenauer-Verfahrcn ode mittels 6wertiger Chromionen, zu den entsprechende steroiden 6-Ch!or-4,6-dienvert;ndungen der Formel worin Y eine Ketogruppe ist. bzw. zu den der allgi meinen Formel Vl entsprechenden 6-Chlor-o-dch; dro-progestcronverbindungen. worin R und X d oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oxydic werden.
509 642/3
Insbesondere liefert 3/V-Acetoxypregn-4-en-6,20-dion (V, R' = CH3CO, R = X = H) 3/f-Acetoxy-6-chlorpregna-4,6-dien-20-on (VI, R' 2: CH3CO, R=X = H), das zu dem entsprechenden Alkohol 6 - Chlor - 3/i - hydroxypregna - 4,6 - dien - 20 - on (VI, R'= R=X = H) hydrolysiert werden kann, und dieser kann wieder zu dem entsprechenden 3-Keton 6-Chlor-6-dehydroprogesteron oxydiert werden.
In gleicher Weise liefert 3/i-Aceloxy-17u-methylpregn-4-en-6,20-dion (V, R' = CH3CO, R = CH3, X = H) Iß - Acetoxy - 6 - chlor -17« - methylpregna-4,6-dien-20-on (VI, R' = CH3CO1R = CH35X = H). Letztere Verbindung kann zum Alkohol 6-Chlor- 3ß - hydroxy -17« - methylpregna - 4,6 - dien - 20 - on (VI, R = CH3, R' =- X = H) hydrolysiert und dieser zu 6-Chlor-6-dehydro-17a-methylprogesteron oxydiert werden. In ähnlicher Weise können andere entsprechende Verbindungen mit niedrigen Alkylgruppen in 17«-Stellung, z. B. 3/i-Acetoxy-6-chlor-1 la - äthylpregna - 4,6 - dien - 20 - on, 3/ί - Acetoxy-6-chlor-3 7«-propylpregna-4,6-dien-20-on, 3/i-Acetoxy -1 In - η - butyl - 6 - chlorpregna - 4,6 - dien - 20 - on und deren Hydrolysen- und Oxydationsprodukte erhalten werden.
In ähnlicher Weise liefert 3/i-Aceloxy-21-fluor-17,«-methylpregn-4-en-6,2u-dion (V, R' = CH3CO, R = CH3, X ^ F) S/i-Acetoxy-o-chlor^l-fluor-17./-methy1pregna-4,6-dien-20-on (VI, R' = CH3CO, R = CH3, X = F). Letztere Verbindung kann zum Alkohol 6-Chlor-21-rluor-3/j-hydroxy-17«-methylpregna-4,6-dien-20-on (VI, R' = H, R = CH3, X — F) hydrolysiert und dieser zu 6-Chlor-6-dehydro-21 -fluor-17n-methylprogesteron oxydiert werden. Dieselbe Reaktionsfolge kann auch mit anderen entsprechenden 17«-Alkyl-21 -fluorverbindungen mit niederer 17<i-Alkylgruppe im Sinne der vorstehenden Definition (allgemeine Formel V). z. B. 17«-Äthyl-, 17«-n-Propyl- und 17«-n-Butylverbindungen, durchgeführt werden, wobei man die entsprechenden 3/i-Acetoxy-6-chlor-21 -fluor-17<i-alkylpregna-4,6-dien-20-onverbindungen und deren Hydrolysen- und Oxydationsprodukte erhält. In gleicher Weise liefert 3<<-Acetoxy-21-f1uorpregna-4-en-6,20-dion das 3,->'-Acetoxy-6-chlor-21-fiuorpregna-4.6-dien-20-on und dessen Hydrolysen- und Oxydationsprodukte.
Ähnlich liefert 3/U7«-Diaceloxypregn-4-cn-6.20-dior. (V, R - CH3COO. R' = CH3CO. X - H) 6 - Chlor - 3ji.\ In - diacetoxypresna - 4.6 - dien - 20 - on (VI, R' = CH3CO, R = CH3COO, X = H). Diese Verbindung kann zu 17a-Acetoxy-6-chlor-3/V-hydroxypregna-4,6-dien-20-on (VI, R' = X = H, R = CH3COO) hydrolysiert und dieses zu 17«-Acetoxy-o-chlor-o-dehydroprogesteron oxydiert werden. Ähnlich können die entsprechenden, in 21-Stellung durch Fluor substituierten Verbindungen hergestellt werden und ebenso die Verbindungen, deren 17<«-Hydroxylgmppe mit niederen aliphatischen Säuren verestert ist, z. B. ein 17u-Hydroxycapronsäureester. Beispiele für in obiger Weise erhaltene Verbindungen sind 6 - Chlor - 3/i,l 7« - diacetoxy - 21 - fluorpregna-4,6 - dien - 20 - on. 3/ί - Acetoxy - 6 - chlor - 21 - fluori7a-hexanoyloÄyprcgna-4,6-dicn-20-on und 3/i-A.cet· oxy-6-chlor-17a-hexanoyloxyprcgna-4,6-dien-20-on und deren Hydrolysen- und Oxydationsprodukte.
In ähnlicher Weise liefert das aus dem bekannten 3/ί, 1 Iß-DiacetoxySn-hydroxyandrostan-6-on durch Behandlung mit Thionylchlorid hergestellte 3/1,17/>'-DiaceloxyandrosM-en-o-on mit Phosphorpentachlorid o-Chlor-S^n/i-diacetoxyandrost-^o-dien. In gleicher Weise liefert das bekannte 3/i-Acetoxycholest-4-en-6-on mit Phosphorpentachlorid S/i-Acetoxy-o-chlor-
cholesta^o-dien, aus welchem die 3//-Hydroxylverbindung 6 - Chlor - 3/f - hydroxycholesta - 4,6 - dien durch milde alkalische Hydrolyse gewonnen werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand
ίο nachstehender Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 3/i-Acetoxy-6-chlorpregna-4,6-dien-20-on
Ein Gemisch von 10,8 g 3/i-Acetoxypregn-4-en-6,20-dion, 10,8 g Phosphorpentachlorid und 518 ml Benzol wurde 1 Minute bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurden 4,4 ml Dioxan und 52 ml Benzol zugesetzt, und es wurde wieder 30 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurden 12 ml Pyridin zugegeben. Das entstandene Pyridinhydrochlorid wurde abfiltriert, gut mit Äther gewaschen und das Filtrat mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei rohes 3/i-Acetoxy-6-chlorpregna-4,6-dien-2C-on zurückblieb. Die chromatographische Reinigung an dem unter dem Handelsnamen »Florisil« bekannten synthetischen Adsorptionsmittel lieferte die reine Chlorverbindung, deren Ultraviolettspektrum für die Grup-
pierung charakteristische Absorplionsmaxima bei 238, ' 243 und 251 ιτίμ lieferte; IR-Absorptionsmaxima bei 1725, 1700, 1607 und 1640 cm"1.
Die Hydrolyse dieser Verbindung nach dem Verfahren von Beispiel 3 lieferte den Alkohol 6-Chlor-
3/ihydroxypregna-4,6-dien-20-on. UV-Absorptionsbande bei Ämax = 244 ηΐμ.
Beispiel 2
-V-Acetoxy-S-chlor-nu-methylpregna-4,6-dien-20-on
Ein Gemisch von 2,375 g S/i-AceloxyWumy prcgn-4-en-6.20-dion. 2,375g Phosphorpentachlorid und 110 ml trockenem Benzol wurde 30 Minuten
45. bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen und die Benzollösung mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Chromatographie und Kristallisieren aus Methanol erhielt mar reines 3/i-Acetoxy-6-chlor-17(i-methylpregna-4,6-dien 20-on mit dem F. 139 bis 14FC und O]0 = -67".
Analyse Tür C24H33O3Cl:
Gefunden ... C 70,94. H 8,28. Cl 8.70%: berechnet ... C 71,18, H 8,21. Cl 8.75%.
Bei einem anderen Ansatz wurde ein Gemisch voi 1 g 3/J-Acctoxy-17«-methylpregn-4 en-6.20-dion, 1 : Phosphorpentachlorid und 50 ml trockenem Bcnzc 1 Minute bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf setzt
man 0.4 ml trockenes Dioxan, gelöst in 5 ml Benzol, r. und ließ die Reaktion weitere 30 Minuten vor sie gehen.
Das Rcakiionsgemisch wurde in eiskalte TNaifiurr bicarbonatlösung gegossen. Die organische Schiel
wurde abdekantiert, basenfrei gewaschen, getrockm und eingedampft. Der Rückstand war ein gelbes Har das bei der Chromatographie an »FlorisU« und hie! auffolgenden Kristallisation aus Methanol 3/i-Acctox;
6-chlor-17a-methylpregna-4,6-dien-20-on mit dem F. 136 bis 141°C lieferte.
In ähnlicher Weise wurde ein Gemisch von 1 g 3ß - Acetoxy - 17« - methylpregri - 4 - en - 6,20 - dion, 1 g Phosphorpentachlorid und 50 ml Benzol 1 Minute gerührt. Hierauf wurden in regelmäßigen Zeitabständen (3 Minuten) kleine Mengen einer Lösung von 0,35 ml Pyridin in 5 ml Benz;ol zugegeben. Nach 30 Minuten wurde der Rest der Pyridinlösung zugegeben. Die Reaktion wurde, wie oben beschrieben, aufgearbeitet und lieferte 3/?-Acetoxy-6-chlor-17a-methylpregna-4,6-dien-20-on mit dem F. 136 bis 139° C.
In ähnlicher Weise wurde ein Gemisch von 200 mg 3 β - Acetoxy - 17a - methylpregn - 4 - en - 6,20 - dion, 200 mg Phosphorpentachlorid und 10 ml Tetrachlorkohlenstoff 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und am Ende der Reaktion 0,1 ml Pyridin zugegeben. Fs wurde wie oben beschrieben aufgearbeitet und aus Methanol kristallisiert, wobei man 3/i-Acetoxy - 6 - chlor - 17a - methylpregna - 4,6 - dien - 20 - on mit dem F. 138 bis 143° C erhielt.
In gleicher Weise wurde ein Gemisch von 200 mg 3ß - Acetoxy - 17a - methylpregn - 4 - en - 6,20 - dion, 200 mg Phosphorpentachlorid und 10 ml Äthylacetat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und am Ende der Reaktion 0,1 ml Pyridin zugegeben. Man arbeitete, wie oben beschrieben, auf und erhielt 3/J-Acetoxy-6-chlor-17a-methylpregna-4,6-dien-20-on, das durch Dünnschichtchromatographie mit einem auf andere Weise hergestellten Präparat der gleichen Verbindung identifiziert wurde.
Beispiel 3
6-Chlor-3/Miydroxy-17«-methylpregna-4,6-dien-20-on
Eine Lösung von 5,3 g S/ithylpregna-4,6-dien-20-on (hergestellt wie im Beispiel 2 beschrieben) und 1,37 g Kaliumbicarbonat in 215 ml Methanol und 21,5 ml Wasser wurde 30 Minuten unter Stickstoff zum rückfließenden Sieden erwärmt.
Der noch warmen Lösung wurde Wasser zugesetzt und der ausgeschiedene Feststoff filtriert und getrocknet. Dieser schmolz bei 187,5 bis 188,5CC. Durch weiteres Umkristallisieren aus Methylenchlorid— Hexan konnte der Schmelzpunkt des 6-Chlor-3/i-hydroxy-17ri-methylpregna-4,6-dien-20-ons nicht gesteigert werden. Das Ultraviolettspektrum zeigte Absorptionsmaxima bei 237, 244 πΐμ (f = 22 590), 252 und 287πΐμ(, = 67,4).
Beispiel 4
o-Chlor-ö-dehydro-17«-methylprogesteron
Einer Lösung von 500 mg 6-Chlor-3/i-hydroxy-17«-methylpregna-4,6-dien-20-on (hergestellt wie im Beispiel 3 beschrieben) in 60 ml Aceton wurde bei 0" C 1 ml 8 n-Chromsäurelösung zugegeben. Das Gemisch wurde sofort auf eine Mischung von Eis und Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde säurefrei gewaschen, getrocknet und abgedampft, wobei er einen amorphen Rückstand hinterließ, der chromatographisch und durch Kristallisation aus Hexan gereinigt wurde. Man erhielt so reines 6-Chlor-6-dehydro-17a-methylprogesteron mit dem F. 122 bis 124° C. Das Infrarotspektrum dieser Verbindung war identisch mit einem auf anderem Wege hergestellten 6 - Chlor - 6 - dehydro - 17a - methylprogesteron.
Beispiel 5
3/i-Acetoxy-6-chlor-21 -fluor-17u-methylpregna-4,6-dien-20-on
Ein Gemisch von 4,15 g 3/<-Acetoxy-21 -fluor-17a-methylpregn-4-en-6,20-dion, 4,15 g Phosphorpentachlorid und 2000 ml Benzol wurde 1 Minute bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf fügte man eine Lösung von 1,6 ml Dioxan in 20 ml Pyridin zu und
• setzte das Rühren 30 Minuten fort. Dann fügte man 2,8 ml Pyridin zu und filtrierte das Pyridinhydrochlorid ab. Das Filtrat wurde mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein gelbes Harz zurückblieb. Durch Kristallisieren aus Methanol und aus Methylenchlorid—Hexan erhielt man reines S/J-Acetoxy-o-chlor-21 -fluor-17u-methylpregna-4,6-dien-20-on mit dem F. 172 bis 173° C und dem Xmax 236, 243 πΐμ (*■ = 25 800), 250, 290 ιημ (, = 77).
Analyse für C24H32O3ClF:
Gefunden ... C 67,90, H 7,71, Cl 8,17, F 4.44%; berechnet ... C 68,14, H 7,68, Cl 8,39, F 4,49%.
Die Hydrolyse dieser Verbindung in ähnlicher
Weise wie im Beispiel 3 lieferte den entsprechenden Alkohol o-Chlor^l-fluor-S/Miydroxy-na-methylpregna-4,6-dien-20-on: IR-Absorptionsbande bei 1717 und 1607 cm"1.
Beispiel 6 3/i,17<i-Diacctoxy-6-chlorpregna-4,6-dien-20-on
Ein Gemisch von 3 g 3^,17<j-Diacetoxypregn-4-en-6,20-dion. 3 g Phosphorpentachlorid und 150 ml Benzol wurde 1 Minute bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde eine Lösung von 1,2 ml trockenem Dioxan in 15 ml Benzol zugegeben und die Reaktion 30 Minuten fortgesetzt. Nach dieser Zeit wurden 2.2 ml Pyridin zugegeben, das entstandene Pyridinhydrochlorid abfiltriert und mit Äther gewaschen, das Filtrat mit kaltem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene gedampft. Es blieb ein Harz zurück, das aus Methanol und hierauf aus Methylenchlorid—Hexan umkristallisiert wurde und hierbei reines 3/<,17a-Diacetoxy-6-chlorpregna-4,6-dien-20-on mit dem F. 202,5 bis 204° C (Zersetzung). [«]„ = -895°. lieferte. lmax 236 mt (r = 22 200), 231, 283 m μ (r = 105).
Analyse für C25H33O5Cl:
Gefunden ... C 66,79, H 7.42, Cl 8,07, 8,06%; berechnet ... C 66,87, H 7,41, Cl 7,91%.
Beispiel 7
nn-Acetoxy-o-chlor^/i-hydroxypregna-4,6-dien-20-on
Ein Gemisch von 50 mg 3//.17u-Diacetoxy-6-chloi pregna-4,6-dien-20-on (hergestellt wie im Beispiel beschrieben), 13 mg Kaliumbicarbonat, 2 ml Methane und 0,2 ml Wasser wurde 30 Minuten zum rücl fließenden Sieden erwärmt. Hierauf wurde Wasse zugegeben, wodurch sich ein farbloser Feststoff m dem F. 210 bis 21Γ C (Zersetzung) ausschied. Durc Kristallisieren aus Aceton—Hexan konnte de
Schmelzpunkt nicht gesteigert werden. Das so erhaltene 17ij - Acetoxy - 6 - chlor - 3/i - hydroxyprcgna-4,6-dien-20-on, F. 218 bis 22Γ C (unter Zersetzung), zeigte im Ultraviolett Absorptionsmaxima bei 236. 243 ΐτίμU = 23400), 252 und 287 ΐημ(/ = 142).
Beispiel 8 n.i-Acetoxy-o-chlor-ö-dehydroprogesteron
Einer Lösung von 50 mg 17«-Acetoxy-3/i-hydroxy-6-chlorpregna-4,6-dien-20-on (hergestellt wie im Beispiel 7 beschrieben) in 5 ml Aceton setzte man bei 0 C unter Rühren 0,15 ml 8 n-Chromsäurelösung tropfenweise zu, goß hierauf das Gemisch sofort in Eiswasser und extrahierte es mit Methylenchlorid. Man wusch die organische Lösung säurefrei, trocknete sie und dampfte sie ein. Als Rückstand erhielt man I7.i-Acetoxy-o-chlor-ft-dehydroprogesteron; F. 208 bis 2100C.
Die Infrarot- und Ultraviolettspektren dieser Verbindung waren identisch mit denen eines auf anderem Wege hergestellten 17n-Acetoxy-6-chlor-6-dehydroprogesterons. Andererseits rührte man ein Gemisch von 275 mg nu-Acetoxy-ö-chlor-Stf-hydroxypregna-4,6-dien-20-on, 300 mg Aluminiumisopropylat, 1.2 ml Aceton und 15 ml Benzol 24 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf verdünnte man die Benzollösung mit Äther und wusch mit kalter verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser. Nach dem Trocknen und Eindampfen blieb ein Harz zurück. Die Infrarot- und Ultraviolettspektren desselben deuteten auf einen Gehalt dieses rohen Produktes von etwa 30% nu-Acetoxy-o-chlor-6-dehydroprogesteron hin.
Beispiel 9
3/1.17p'-Diacetoxyandi ost-4-en-6-on (Herstellung der Ausgangsverbindung)
Einer Lösung von 6.6 g 3/H7(-;-Diacctoxy-5<i-hydroxyandrostan-6-on (hergestellt nach Leo K η off. Ann., 647. S. 53 £1961]) in 66 ml trockenem Pyridin wurde bei 0"C tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit, daß die Temperatur auf 00C verblieb, eine Lösung von 6,6 ml Thionylchlorid in 15 ml trockenem Pyridin zugesetzt.
Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0 C gerührt, hierauf in Eiswssser gegossen und der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und die organische Lösung mit verdünnter Schwefelsäure und hierauf mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.
Man trocknete und verdampfte das Lösungsmitte!, wobei man rohes 3/07/i-Diacetoxyandrost-4-cn-6-on mit dem F. 165 bis 1691C erhielt. Durch Kristallisieren aus Methanol erhielt man die reine Verbindung mit dem F. 172 bis 174°C, [.ι],- = 68.9 . Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Absorptionsmaximum bei 236 m.u (> = 6,930).
Analyse für C23H32O5:
Gefunden ... C 70.89. H 8.22%: berechnet ... C 71.10. H 8.30%.
6-Chlor-3/i, 17/)-diacetoxyandrost-4,6-dien
Ein Gemisch von 3,93 g 3,117^-Diacetoxyandrost-4-en-6-on. 3.93 g Phosphorpenlachlorid und 294 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurden 19,6 ml Pyridin zugegeben, und die Lösung wurde in Liswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Ätherlösung nacheinander mit Wasser.
ίο Natriumbicarbonat und wieder mit Wasser gewaschen.
Die orgarische Lösung wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Methanol behandelt und der Feststoff abfiltrierl. Dieser war 6-Chlor-3/Ü7/i-diacetoxyandrost-4,6-dien mit dem F. 159 bis 1610C. Durch weitere Kristallisation aus Methanol erhielt man die reine Verbindung mit dem F. 160 bis 161°C, [«]D = -73,7°. Das Ultraviolettspektrum zeigte Absorptionsmaxima bei 233.5, 243,
251 rau, mit Exlinktionskoeffizienten von 20 400. 22 900'und 15 500.
Analyse für C23H3104Cl:
Gefunden ... C 68.01. H 7,68, Cl 8.86%:
2s berechnet ... C 67,87. H 7,68, Cl 8,72%.
Beispiel 10
3p'-Acetoxy-6-chlorcholesta-4,6-dicn
Ein Gemisch von 1.79 g 3/i-Acctoxycholest-4-en-6-on [hergestellt nach M. H e i 1 b r ο η . C. R. H. .1 ο η e s. I. .Γ Spring. J. Chem. Soc. (1937), S. 8Oi]. 1.79 g Phosphorpertiachlorid und 90 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
v<; Hierauf wurden 9 ml Pyridin zugegeben, und die Lösung wurde in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die organische Lösung mit Natriumbicarbonat und hierauf mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.
Nach dem Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel wurde der gummiartige Rückstand an Aluminiumoxyd chromatographicrt.
Mit Gemischen von Benzol und Hexan wurde reines -V-Acetoxy-o-chiorcholesta^^-dien eluiert. Das Ultraviolettspektrum zeigte Absorptionsmaxima bei 236 243 und 251 τημ. mit Extinktionskoeffizienten vor 18 600, 21 200 und 14000: IR-Absorptionsbande bc 1726 und 1607 cm-1.
«> B e ι s ρ 1 e 1 11
6-Chlor-3,; nydroxychoiesta-4.6-dien
Ein Gemisch von 1.1g 3,*>-Acetoxy-6-chlorcholesta 4.6-dicn. 251 mg Kaliumbicarbonal. 45 ml Methane und 4.5 ml Wasser wurde unter Stickstoff 30 Minutci zum rückfließenden Sieden erwärmt. Der noch warmei Lösung wurde Wasser zugesetzt und die entstanden' kristalline Verbindunc abfiltriert. Diese schmolz bc 181 bis 1R5"C.
Durch weiteres Kristallisieren aus Methanol crhiel man reines 6-Chlor-3;>'-hydroxycholesta-4.6-dien mi dem F. 179 bis 181 C. Das Ultraviolettspcktrur zeigte Absorplionsmaxima bei 237. 244 und 253 m; mit Exiinkiionskocffizienten von 18 200. 21 300 un
6f 14 200.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-4,6-dienverbindungen der Pregnan-, Androstan- oder Cholestanreihe mit der Partialstruktur der Ringe A und B
(D
"5
worin Y (H, OH), (R Acyloxy) oder Kerosauerttoff bedeutet, dadurch gekennzeich-Het, daß man ein entsprechendes 3/i-Acyloxy-/!4-6-ketosteroid mit der Partialstruktur der Ringe A und B
Acyl — O —L
(Π)
die in 11-Stellung nur durch Wasserstoff substitu-'iert sind, mit Phosphorpentachlorid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, das erhaltene 3//-Acyloxy-6-chlor-4,6-dien mit der Partiaistruk-
tur der Ringe A und B
40
Acyl —O
(111)
45 aromatische Kohlenwasserstoffe, niedrige aliphaiche Ster oder Chlorkohlenwasserstoffe, ins-ISonde" Benzol, aliphatisch Carbonsäureester f wenieer als 4 Kohlenstoffatomen im Saurei als 4 Kohlenstoffatomen im , oder Tetrachlorkohlen-
nVerfahrennach Anspruch 1 oder 2 dadurch ^kennzeichnet, daß man nach Beginn der Reaktion dem Reaktionsgemisch eine in d.esem lösliche BaTe oder Lewis-Base in Mengen von weniger als ? Moläquivalent, auf PCl5 bezogen, und in geringeren Mengen als den erforderlichen um die Reaktion zum Stillstand zu bringen zusetzt.
4 Verfahren nach Anspruch 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur bis zur Temperatur des ruckfiießendeT Siedens des Reaktionsgemisches .vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 30 C.
dTwrfahren nach Anspruch 1 bis 4. dadurch ^kennzeichnet, daß man ein Molverhaltnis von Phosphorpentachlorid zu Steroid von 1:1 bis 5 · 1 vorzugsweise von 5 : 1, anwendet.
6 Verfahren nach Anspruch 1 bis X dadurch siekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch nach Vollendung der Reaktion mn einer organischen in dem Lösungsmittel loslichen Base >n so chen" Mengen versetzt, daß die Reaktion zum Stillstand kommt, worauf man den entstandenen Niederschlag abfiltrierl und das Lösungsmittel abf Veifahren nach Anspruch 1 bis 6. dadurch ^kennzeichnet, daß man ein 3,;-Acyloxy-6-kctopregn-4-en der allgemeinen Formel
in an sich bekannter Weise in einem basischen Medium gegebenenfalls hydrolysiert und das erhaltene 6-Chlor-3/i-hydroxy-4,6-dien mit der Partialstruktur der Ringe A und B
HO"
(IV)
Cl
gegebenenfalls in an sich bekannter Weise oxydiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel worin R ein Wasserstoffatom, eine Acyloxy- oder "ine gcradkettige niedrige Alkylgruppc mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom bedeutet, oder ein 3/-.'J7,-/-Diacyloxyandrost-4-en-6-on der allgemeinen Formel
OR
Α^-°ΛΛ/
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acyloxy-
gruppe ist, oder ein 3/i-Acyloxy-cholest-4-en-6-on der allgemeinen Formel
Acyl—O
als Ausgangsverbindungen verwendet.
3/;-hydroxy-4,6-dien mit der Panialstruktur der Ringe A und B
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