DE2237143A1

DE2237143A1 - Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17alpha-yl)-propionsaeuregamma-lacton und dessen 1-dehydro-derivat

Info

Publication number: DE2237143A1
Application number: DE2237143A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Irmscher; Josef Dr Kraemer; Herbert Dr Nowak
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1972-07-28
Filing date: 1972-07-28
Publication date: 1974-02-14
Also published as: GB1444272A; JPS4943962A; FR2198937A1; SE383155B; CH593997A5; FR2198937B1; SE7310379L; NL7310227A; ES417147A1; ATA658873A; CA1019722A; DK131574B; AU5852773A; BE802974A; AT340609B; FI50985C; AU474287B2; DK131574C; US3900467A; FI50985B

Description

BOECHST AKTIENGESELLSCHAFT . 2237143 voarmals Meister Lucius & Brüning ■ '

Aktenzeichen: HOS 72/F

Datum: z£. Juli 1972 Dr/B/hka

Verfahren zur Herstellung von ß~(3~Eeto—7¹C-acetyl"fcöhiio— 17ß-liydroxy-4-aindiO s t em-17Ä-- und dessen 1 -Deliydro-Derivat

Es wurde gefunden, dass das "wegen seiner Antialdostexan-Wlrkung "bekannte ß~(3-Keto- 7°i--acetyXtJh.io-17ß-liydrox3^-4-andarosten-17^-yl) -propi onsäure^Iacton ( Spironolacton) und sein 1-Deh.ydr ο-Derivat- naeli einem neuen, vorteilhaften und überraschenden Verfahren hergestellt werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Hexstellung von ß-(3-Ke10-7^-acetylthio- i^ß-hydroxy-^-androsten-17ö£-yl) -propionsäure -$~- Iac ton und dessen I-Behydro-Dearivat, bei dem man i^-Ket-osteroide der allgemeinen Formel I

in der R OH, 0-Acyl, O-Alkyl· oder 0-Aryl und R„ Wasserstoff ist oiler

worin R₁ und R zusammen einen Ketal-, HemitJaiolcetal-, ketal-, Enamin-, Enolester- oder Enolaetlierrest

bedeuten, - mit einem in situ erzeugten Organametal!derivat der Formel II

X-R M-(CH ) -CH (II)

worin X und X¹ gleich oder verschieden sein können und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
M ein Alkalimetallatom bedeuten und R und R¹ gleich oder verschieden sein können und einen Kohlenwasserst of frest mit 1 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 10 C-Atomen, bedeuten,

worin R und R¹ auch miteinander verbunden sein können, sodass sie zusammen mit den Atomen X und X¹ und der CH-Gruppe einen Ring bilden, in welchem Falle R und R¹ vorzugsweise 2 bis C-Atome enthalten, umsetzt und das erhaltene ■jf-Hydroxyacetal bzw. -hemithioacetal bzw. -thioacetal der allgemeinen Formel III

-R'

(III)

9807/10.82, -3-

BAD ORIGINAL

2237U3

±ix d.ex- R₁ OH, 0~Älkyl oder O-Aryl und

R Wasserstoff ist oder

R und R zusammen sowie X, X¹, R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nach an sich bekannten Methoden solvolysiert sowie in den so erhaltenen Steroidhalbacetalen die in der-Halbacetalgruppe gegebenenfalls befindliche Hydroxygruppe gleichzeitig oder anschliessend verestert oder veraethert, die so erhaltene Verbindung der Formel IV

(IV)

worin R₁ OH und R Wasserstoff oder
R und RO,

R Acyl, Acetylthio oder Alkyl bedeuten, nach an sich bekannten Methoden entweder durch übliche Oxydation der freien 3-Hydroxygruppe und Dehydrierung" oder - wenn schon im Ring A die 3-Ketogruppe vorliegt - nur durch Dehydrierung in die entsprechenden 6-Dehydro-Derivate der allgemeinen Formel V

worin R„ die oben genannte Bedeutung besitzt, überführt,
diese anschliessend mit Thioessigsäure umsetzt, und das so

A 0 9 8 0 7 / 10 8 2

-h-

erhaltene Dithioacetat der Formel VI

^g O

(Vl)

in saurer Lösung zum entsprechenden ^-Lacton der Formel oxydiert

(VIl)

und gegebenenfalls anschliessend in an sich bekannter Weis» durch chemische oder mikrobiologische Dehydrierung ein© Doppelbindung in 1,2-Stellung einführt.

Bei den & -3-Ketonen der obigen Formel I ist di# Lage d#r Doppelbindung en) in ihren Derivaten wie folgt!

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2237H3

beim Ketal A

4 · beim Hemithioketal £±

h beim Thioketal ^v

beim Enamin ^ ^lJ

beim Enolester Z^-**-*

beim En.olaeth.er Δ. '

k 6
Bei deiiÄ ' -Dienon-Derivaten (Ketal, Hemithioketal

und Thioketal) ist die Lage der Doppelbindungen in ⁴⁶

Entsprechend ist die Lage der Doppelbindung en) bei den Verbindungen der oben angegebenen Formel JII.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens verfährt man in der Weise, dass man Androstenolon mit in situ erzeugtem ß-Lithiumpropionaldehydaethylenacetal umsetzt, das so erhaltene 4⁰-Hydroxyacetal mit methanolischer Salzsäure solvolysiert, in dem erhaltenen Zwischenprodukt die 3-Hydroxygruppe nach Oppenauer oxydiert, die Ketoverbindung dehydriert,

- k 6
an die erhaltene ^. ' -Dienonverbindung Thio-

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2237U3

essigsäure anlagert und das Dithioacetat unter Bildung von ß-(3-Keto-7oc-acetylthio-17ß-hydroxy-4-androsten-17ö<,-yl)-propionsäure-"1^1acton oxydiert. Als Dehydrierungsmittel ver wendet man vorzugsweise Chloranil und zur Oxydation in der letzten Stufe wird bevorzugt CrO„ in Aceton oder Eisessig angewendet.

Die bevorzugte Ausführungsform des erfxndungsgemässen Verfahrens wird durch das nachstehende Formelschema erläutert:

Li

-cn

CH OH / HCl

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-6-

CH,

·^ Oxydation

Il

CH₀CSH
A³

-7-

CrO / Aceton

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner neue Verbindungen der oben angegebenen Formel III, die wertvolle Zwischenprodukte zur· Herstellung auch anderer Steroide als Spironolacton darstellen.

Der erste Verfahrensschritt des erfindungsgemässen Verfahrens ist besonders überraschend. Bekanntlich reagieren Acetale mit metallorganischen Verbindungen, wobei unter Substitution am C-Atom der acetalisierten Carbonylgruppe Aether entstehen:

Z-CH

■ 0Z.

¹OZ,

+ Z MgX

-OZ.

^Z3

+ Z₂OMgX

(Z > Z und Z bedeuten Alkylreste)

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-8-

-3-

In Übereinstimmung damit werden metallorganische Verbindungen, 'die Acetalgruppen enthalten, nicht als existenzfähig angesehen und ihre Verwendung zur Herstellung von Aldehyden., die interessante Synthesen erlauben würden, ist noch nicht möglich gewesen. Vielmehr wird angegeben (vergl. Bull. Soc.. Chim. France, Serie 5, Band 2 (1935), Seite 2143), dass ß-Chlorpropionaldehyd-dimethylacetal mit Methylmagnesiumbromid in der für Acetale normalen Weise reagiert, wobei 1-Chlor-3-methoxy-butan entsteht:

ClCH CH CH + CH MgBr £ ClCH₀CH₀CH

OCH ^_x-OCH

Entsprechend würde man erwarten, dass bei einem Versuch, ein halogeniertes Aldehydacetal in die entsprechende metallorganische Verbindung überzuführen, diese mit sich selbst reagierte, wobei hochmolekulare Produkte entstünden. Diese Erwartung konnte experimentell bestätigt werden: Lässt man Lithium mit ß-Brompropionaldehydaethylenacetal in Aether unter den üblichen Bedingungen der Bildung von lithiumorganischen Verbindungen reagieren, so überzieht sich selbst bei tiefen Temperaturen die Metalloberfläche mit einem gelben Niederschlag, und die Reaktion bleibt stehen; in der Lösung kann kein organisch gebundenes Lithium nachgewiesen werden.

Es wurde nun gefunden, dass sich die metallorganischen Verbindungen aus Oi-Lalogenpropionaldehyd-acetalen darstellen und zur Umsetzung mit Steroidcarbonylverbindungen verwenden lassen, wenn man die Carbonylverbindüng mit dem Metall zusammen in Gegenwart eines Lösungsmittels vorlegt und das W-halogenierte Acetal allmählich zugibt, wobei die in situ

409807/ 1 082 ^J -9-

2237H3

—ΙΟ-entstehende metallorganisch^ Verbindung sofort mit der Carbonylverbindung reagiert und so der Selbstreaktion entzogen wird.

Eine solche Verfahrensweise ist für metallorganische Umsetzungen unüblich und nicht naheliegend. Vielmehr wird bei metallorganischen Reaktionen, z.B. bei Grignard-Reaktionen oder lithiumorganischen Reaktionen stets das Metall in einem Lösungsmittel vorgelegt und zunächst mit der umzusetzenden Halogenverbindung versetzt, wonach man die Reaktion zwischen diesen beiden Partnern zu Ende führt und möglichst noch überschüssiges Metall abtrennt. Erst dann wird die metallorganische Verbindung mit der Carbonylverbindung umgesetzt, häufig erst, nachdem man eine Gehaltsbestimmung der die metallorganische Verbindung enthaltenden Lösung durchgeführt hat*

Bei der Verfahrensweise nach der ersten Stufe des vorliegenden Verfahrens wären zweierlei Störungen zu erwarten. Einmal springt die Reaktion eines Metalls mit einer organischen Halogenverbindung häufig schwer an. In Gegenwart der Carbonylverbindung sollte durch die weitere Verdünnung der Reaktionskomponenten das Einsetzen der Reaktion noch mehr erschwert werden. Zum anderen war nicht vorauszusehen, dass sich ein Metall, namentlich ein Alkalimetall und ein Oxosteroid in einem Lösungsmittel zusammen vorlegen lassen wurden, ohne miteinander zu reagieren. So ist es z.B. bekannt, dass man Ketosteroide mit Alkalimetallen in inerten Lösungsmitteln, wie flüssigem Ammoniak, zu Steroidalkoholen reduzieren kann. Für solche Oxosteroide, die Hydroxygruppen enthalten, war ausserdem Alkoholatbildung zu erwarten.

So war es überraschend, dass sich bei der ersten Verfahrensstufe Ausbeuten bis zu 90 $ der Theorie erzielen liessen.

Für die Durchführung der ersten Stufe des Verfahrens ist die

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- yt-

-11-

Struktur der Reste R und R von untergeordneter Bedeutung, da diese (von R = OH; R = H abgesehen) lediglich die Funktion von in der Steroidchemie üblicherweise verwendeter Schutzgruppen für die 3-Hydro- bzw. 3-Ketogruppe haben, die im-wedjberen Verlauf des Verfahrens wieder abgespalten werden.

Geeignete Ausgangssteroide sind beispielsweise: 4-Androsten-3 ₅17-dion, 3-Pyrrolidino-3,^-androstadien-i7-on, 3-Piperidino-3 , 5-a-Hdrostadien- 17-on, 3-Morph.olir.io-3 » 5-androStadien-17-on, 3--A.ethylendioxy-5-androsten-17-on, 3-Aethylendithio-5-a-ndrosten-17-on, 5-Androsten-3>17-dion-3-raono-aethylenhemithioketal, 3-Aethoxy~3,5-a-ndrostadien-17-on, 3-Acetoxy-3,5-^androstadien-17-on, 5~-Androsten-3ß-ol-17-on "(Androstenolon) , 5~-Aj^^cirosten-3ß-ol-17-on-3-a-.cetat (Androstenolonacetat) und 5-Androsten-3ß-ol-17-on-3-'fcetrahydropyranylaether.

Gegebenenfalls vorhandene Acyloxygruppen können im Verlauf der Reaktion verseift werden.

Folgende Halogenacetale der Formel

OR

OR'

Y = Cl, J oder Br .

(R und R¹ haben die angegebene Bedeutung) kommen in erster Linie als Ausgangsstoffe in Betracht: ß-Chlorpropionaldehyddimethylacetal, -diaethylacetal, -aethylenacetal; ß-Brompropionäldehyd-dimethylacetal, -diaethylacetal, -aethylenacetal . -■ - - ;

Die folgenden Thioacetale und die diesen entsprechenden

409807/ 1 082 -11-

22371Λ3

-α-

Heinithioacetale sind gleichfalls als Ausgangsstoffe gut geeignet: ß-Chlorpropionaldehyd-dimethylthioacetal, -diaethylthioacetal, -aethylenthioacetal; ß-Brompropionaldehyddimethylthioacetal, -diaethylthioacetal, -aethylenthioacetal .

Die Reste R und R', die im Endprodukt des Verfahrens nicht erscheinen, können breit variiert werden und beispielsweise noch folgende Bedeutungen haben: n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, Isoamyl, Hexyl, Cyclohexyl, Decyl, Phenyl» Benzyl; die Reste R und R· können ferner zusammen eine Aethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Propylen-(1,2)- oder Phenylen-(1,2)-grUppe bedeuten.

Die Reaktion wird gewöhnlich so durchgeführt, dass man das Ausgangssteroid unter Stickstoff in einem Lösungsmittel löst, das Alkalimetall, besonders Natrium oder Kalium, vorzugsweise jedoch Lithium, in Form von Schnitzeln, Spänen, Staub oder Granulat hinzufügt und das halogenierte Acetal bzw. Thioacetal, das auch in einem Lösungsmittel gelöst sein kann, portionsweise zugibt oder zutropft. Als Lösungsmittel kommen alle für metallorganische Reaktionen üblichen in Frage, vorzugsweise die aliphatischen und cycloaliphatischen Aether wie Diaethylaether, Diisopropylaether, Tetrahydrofuran, Dioxan, aber auch Anisol, Benzol, Toluol oder Gemische dieser Lösungsmittel Tintereinander. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -100 C und dem Siedepunkt des angewendeten Lösungsmittels. Die Reaktion wird vorzugsweise bei tiefen Temperaturen, etwa zwischen - 60 und +5 C durchgeführt und anschliessend durch Erwärmenlassen auf Raumtemperatur oder auch durch Erwärmen bzw. Kochen zum Abschluss gebracht.

Die Reaktionsdauer beträgt je nach der angewandten Ausgangs-

409807/1082 -12-

2237.U3

verbindlang und den· angewandten Temperaturen etwa 5 Minuten bis Zh Stunden, in der Regel etwa 0,5 bis-3 Stunden. In vielen Fällen empfiehlt es sich, mit einem Überschuss an Halogenacetal bis zu 10 Mol zu arbeiten. Die Aufarbeitung erfolgt vorzugsweise durch Einrühren der Reaktionslösung in · Eiswasser. An dessen Stelle ist es natürlich möglich, auch Lösungen von Salzen, z.B. von Ammoniumchlorid, oder verdünnte wässrige Säuren zu verwenden. In allen Fällen ist es günstig, unter Kühlung zu arbeiten. Die Reaktionsprodukte werden in üblicher Weise, z.B. durch Filtrieren oder Extrahieren, aus dem Reaktionsgemisch entfernt.

Die als Primärprodukte erhaltenen ^-Hydroxyacetale bzw. -hemithioacetale oder -thioacetale werden anschliessend nach an sich bekannten Methoden solvolysiert, wobei cyclische Steroidhalbacetale entstehen. Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Säurekatalysatoren und eines Lösungsmittels wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diaethyleiiglykol-dimethylaether durchgeführt. Als Katalysatoren sind geeignet anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Selendioxyd, SuIf onsäur.en, wie p-Toluolsulf onsäure , Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Citronensäure oder Ameisensäure. Es ist leicht möglich, die Solvolyse unter solchen Bedingungen durchzuführen, dass dabei geschützte Ketogruppen in Freiheit gesetzt werden, beispielsweise solche, die in Form eines Ketals, Enolaethers oder Enamins geschützt sind. Hat man als Ausgangsprodukte halogenierte Hemithioacetale oder Thioacetale verwendet, so kann die Solvolyse der primär erhaltenen ^-Hydroxyhemithioacetale bzw. -thioacetale nach allen für Thioacetale üblichen Methoden erfolgen. Beispielsweise kann man das Produkt mit Säure hydrolysieren oder aber auch mit Hilfe von Quecksilber(II)-verbindungen, vorzugsweise von Quecksilber(II)chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines

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Protonenfängers wie Cadmiumcarbonat, unter nicht sauren Bedingungen spalten.

Die durch Solvolyse entstandenen Steroidhalbacetale liegen normalerweise in ihrer cyclischen Form und nicht als ^-Hydroxyaldehyde vor, und können durch folgende Formel

St 0

t0 )

worin St den Steroidrest bedeutet,

charakterisiert werden. Die Hydroxylgruppe kann dabei in QC- oder ß-Stellung vorliegen. In manchen Fällen werden bei der Reaktion beide Isomere erhalten; es ist dann möglich, wenn man es wünscht, sie mit Hilfe der üblichen Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie zu trennen.

Nach der Erfindung ist es ferner möglich, die in den Reaktionsprodukten befindliche freie Hydroxygruppe der Acetalgruppe zu veraethern oder zu verestern. Solche Veraetherungen bzw. Veresterungen erfolgen in an sich bekannter V/eise. Eine Veraetherung kann z.B. durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln, wie Alkoholen in Gegenwart von Säuren, mit Alkylhalogeniden oder -sulfaten bewerkstelligt werden. Es ist auch möglich, die Veraetherung in der Weise vorzunehmen, dass man die Steroidhalbacetale nicht als solche isoliert, sondern durch geeignete Wahl des Solvolysemediums die Veraetherung bzw. Veresterung im gleichen Reaktionsmedium vornimmt. Beispielsweise kann man das oben erhaltene ^-Hydroxyacetal (ill) in Gegenwart eines Alkohols wie Methanol oder Aethanol mit einer der angegebenen Säuren behandeln und aus dem Reaktionsgemisch direkt den entsprechenden Alkylaether (iV) isolieren.

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2237H3 - /C-

In diesen Alkylglykosiden kann die Alkylgruppe 1 bis 5 C-Atome besitzen; sie bedeutet vorzugsweise Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Amyl oder Isoamyl.

Als Vejresterungsmittel sind alle Alkanearsonsäuren mit 1 bis 12 C-Atomen bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, aber auch cycloaliphatische und aromatische Säuren. Zur Veresterung geeignete Derivate.sind ausser den. freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene. Für Urnesterungsmethoden sind auch niedere Alkylester geeignet.

An sich kommt jedoch dem Rest R„ in Formel IV keine wesentliche Bedeutung zu, da er im Verlauf des Verfahrens wieder abgespalten wird und im Endprodukt nicht mehr erscheint.

Es ist ferner möglich, veraetherte oder veresterte Hydroxygruppen der Halbacetalgruppe in üblicher Weise in Freiheit zu setzen. So kann man beispielsweise, wie oben beschrieben, die entsprechenden Methylaether isolieren und diese anschliessend mit verdünnter Salzsäure (in Wasser / Dioxan) behandeln.

Die Herstellung einiger Steroidhalbacetale ist in der französischen Patentschrift 1,33^>968 beschrieben. Gegenüber dem dort angegebenen besitzt das erfindungsgemässe Verfahren (i - IV) eine Reihe von Vorteilen. So umfasst es eine geringere Anzahl von Reaktionsstufen und ist breiter anwendbar; beispielsweise lasst es sich auch in Gegenwart von Glykolgruppierungen durchführen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV liegen, ebenso wie die im Verfahren nachfolgenden Verbindungen, z.B* V und VI,

409807/1082 -¹^.

als nicht ausreichend kristallisierbares Gemisch der Diastereomeren vor, da im cyclischen Halbacetal ein neues asymmetrisches C-Atom vorliegt. Um Ausbeuteverluste zu vermeiden, verzichtet man daher im allgemeinen auf die Isolierung kristalliner Produkte und isoliert stattdessen die entsprechenden Rohprodukte.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV geschieht nach an und für sich bekannten Methoden entweder

durch übliche Oxydation der freien 3-Hydroxygruppe im alkalischen oder neutralen bis schwach sauren Medium und anschliessende Dehydrierung, z.B. mit Chloranil, oder,

wenn schon im Ring A die freie 3-Ketogruppe vorliegt, nur durch Dehydrierung, z.B. mit Chloranil, oder,

wenn die 3-Ketogruppe im Ring A als Enolaether (z.B. als 3-Aethoxy-3»5~^i¹drostadien-Typ) vorliegt, ebenfalls durch direkte Dehydrierung, z.B. mit Chloranil, oder 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,^-benzochinon,
zu den entsprechenden 6-Dehydro-Derivaten (v).

Zur Oxydation einer freien 3-Hydroxygruppe können u.a. die bekannten Methoden nach Oppenauer (z.B. Umsatz mit Aluminiumisopropylat / Cyclohexanon / Toluol) und Sarett (z.B. CrO_ / Pyridin), wie sie in "Steroid Reactions" von Carl Djerassi, Holden-Day Inc., San Francisco 1963, S. 89 ff., erwähnt werden, verwendet werden.

k
Die Dehydrierung der Δ -3-Ketonstruktur bzw. der Enolaether

k
von entsprechenden £\ -3-Ketonen zu den entsprechenden

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6-Dehydroderivaten erfolgt ebenfalls in an sich, bekannter Weise. ("Steroid Reactions" yon Carl Djerassi, Holden-Day Inc., San Francisco 1903, S. 227 ff.) mittels Chloranil oder 2, 3-Dichloro-5 > o-dicyäno-1 , 4-benzochinon in Lösungsmitteln wie z.B. t-Butanolj Methanol, Xylol, Benzol, Toluol, Dioxan, Amylalkohol, Essigsäureaethylester. Vorzugsweise wird in siedenden Lösungsmitteln gearbeitet. Die Aufarbeitung erfolgt vorzugsweise durch Chromatographie der Reaktionslösung an Aluminiumoxyd. Natürlich ist es auch möglich, die Aufarbeitung durch Einrühren der Reaktionslösung in Wasser und nachfolgende Extraktion mit dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel vorzunehmen und das Rohprodukt nach seiner Isolierung anschliessend in geeigneter Weise zu reinigen.

Die Herstellung des Dithioacetats VI aus den Verbindungen der allgemeinen Formel V geschieht in der Weise, dass man das Steroid in Thioessigsäure als Lösungsmittel erwärmt, vorzugsweise auf Siedetemperatur.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht weiterhin darin, dass das so erhaltene Dithioacetat VI in saurer Lösung unter Abspaltung der Thioacetylgruppe im Cyclo-lialbacetal zum Spironolacton VII oxydiert wird.

Es war nicht anzunehmen, dass die Oxydation zum ß-(3-Keto-7*C-acetylthio-17ß-hydroxy-4-androsten-17oc-yl)-propionsäure- |"-lacton VII in saurem Medium möglich sein würde, da unter diesen Bedingungen mit einer Eliminierung von Thioessigsäure*gerechnet werden musste. Da normalerweise Δ -3-Keto— steroide unter dem Einfluss von Protonen enolisiert werden und die in dem so entstehenden Enol allylständige Acetylgruppe einer Eliminierung besonders leicht zugänglich'ist, musste man vielmehr annehmen, dass unter Abspaltung von

*in T&i-Stellung _

409807/1082 ~¹⁷"

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-•-

—ijr-

Thioessigsäure die Bildung des 3-Keto-^,6-dien-Systems entsprechend dem folgenden Reaktionsmechanismus begünstigt sein würde:

-CO-CH,

S-CO-CH,

+ HS-COCH,

Überraschenderweise bleibt jedoch bei der Oxydation nach dem Verfahren der Erfindung die Thioacetylgruppe erhalten. Das war umso weniger anzunehmen, als im allgemeinen über ein Hetero-atom gebundene Substituenten in Toc-Stellung in einem 3-Keto-ⁱf-en-steroid wenig stabil sind. So ist z.B. eine 7&-Acet-oxygruppe in einem solchen Steroid erfahrungsgemäss so instabil, dass sie häufig schon unter mildesten Bedingungen, beispielsweise schon bei einer Chromatographie an alkalifreiem Aluminiumoxyd, eliminiert wird unter Bildung des entsprechenden -3-Keto-4,6-diens (vergl. z.B. Helvetica Chimica Acta, Band 38, Seite 387, 1955). Eine 7oc-Hydroxygruppe eines 3-Keto-4-en-steroids wird bekanntlich sowohl im sauren als auch im alkalischen Medium sehr leicht unter Eliminierung von HO und unter Ausbildung einer 6,7-Doppelbindung abgespalten.

4
Da von Toc-Acetylthio-Δ -3-keto-steroiden bekannt ist, dass sie im alkalischen Medium unter Bildung des entsprechenden 3-Keto-4,6-diens Thioessigsäure abspalten (vergl. Journal of Organic Chemistry, Band 26, Seite 3922, I961) war infolgedessen auch bei einer· Reaktion im sauren Bereich zu erwarten, dass sich die "Jbt-Acetylthioverbindungen analog den

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-18-

-η-

joe -Hydroxyverbindungen verhalten und das 3-Keto-4,6-dien bilden würden. Im vorliegenden Fall bleibt jedoch überraschenderweise die Acetylthiogruppe in 7ßC-Stellung erhalten.

Die Oxydation kann grundsätzlich mit allen Oxydationsmitteln erfolgen, die in saurer Lösung Aldehyde zu Säuren oder Cyclohalbace^tale zu Lactonen oxydieren. Besonders geeignete Oxydationsmittel sind Chromtrioxyd in saurer Lösung, insbesondere in niederen Alkancarbonsäuren, wie Essig-, Propion- oder Buttersäure als Lösungsmittel, oder auch Chromschwefelsäure in Aceton.

Andere Oxydationsmittel, die für die Reaktion verwendet werden können, sind z.B. Salpetersäure oder salpetrige Säure bzw. Stickoxyde, insbesondere Distickstofftetroxyd, ferner Hypohalogenite, insbesondere HOBr, HOCl oder N-Bromsuccinimid bzw. N-Chlorsuccinimid in saurer Lösung. Weiterhin lässt sich die Oxydation mit saurer Permanganat1ösung, insbesondere schwefelsaurer Kaliumpermanganatlösung, oder auch unter Verwendung von Persäuren, z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Perephthalsäure, durchführen.

Die Oxydation wird im allgemeinen in inerten organischen Lösungsmitteln wie Eisessig, Acetanhydrid, , Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Reaktion auch in Anwesenheit, von Wasser erfolgen. Der Zusatz von lasser ist besonders dann von Vorteil, wenn Salpetersäure, salpetrige Säui-e oder Permanganate als Oxydationsmittel verwendet werden.

Die Reaktionstemperaturen bewegen sich in der Regel zwischen

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O und 80 C. Die Reaktionszeiten liegen je nach Oxydationsmittel und Reaktionstemperatur zwischen 10 Minuten und k8 Stunden. Die nach üblicher Extraktion gewonnenen Rohprodukte werden anschliessend chromatographisch gereinigt.

Die 1,2-Dehydrierung des ß-(3-Keto-7<*-acetylthio-17ßhydroxy-4-androsten-17°£-yl)-propionsäure-J^lactons kann auf chemischem oder mikrobiologischem Wege erfolgen. Als chemische Dehydrierungsmittel eignen sich insbesondere 2,3~Dichlor-5>6-dicyan-benzochinon oder Selendioxyd. Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5>6-dicyan-benzochinon arbeitet man zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Siedepunkt von etwa 30 bis 150 C. Als Lösungsmittel sind z.B. geeignet: Aethanol, Butanol, tert. Butanol, tert. Butylessigsauremethylester, Essigsäuremethylester, Dioxan, Eisessig, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton usw. Es ist vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch geringe Mengen Nitrobenzol zuzumischen. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 48 Stunden, je nach verwendetem Lösungsmittel und eingesetztem Ausgangsmaterial. Zweckmässigerweise wird die Umsetzung bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt .

Bei Verwendung von Selendioxyd als Dehydrierungsmittel sind als Lösungsmittel tert. Butanol, Essigsäureaethylester oder tert. Amylalkohol geeignet. Die Reaktion kann durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden, Die Umsetzung gelingt in guter Ausbeute durch Kochen des Reaktionsgemisches am Rückfluss. Die Umsetzung ist nach etwa 12 bis k8 Stunden beendet. Das ausgefallene Selen wird abgetrennt und aus dem Filtrat das erhaltene 1,2-Dehydrier\mgsprodukt isoliert.

Für die mikrobiologische 1,2-Dehydrierung können Mikro-

4 0 9 8 0 7/1082 -²°-

Organismen verwendet werden, die z.B. den folgenden Gattungen angehören:

Alternaria, Calonectria, Colletotriclium, Cylindrocarpon, Didymella, Fusarium, Ophiobolus, Septomyxa, Vermicularia; Micromonospora, Nocardia, Streptomycesj Alcalxgenes, ; •Bacillus, Corynebacterium, Mycobacterium, iProtaminobaeter, Pseudomonas. Besonders geeignet sind Bacillus Sphaericus yar, fusiformis, Corynebacterium. simplex und Fusarium solani.

Zur Dehydrierung wird das Ausgangsmaterial einer Submerskultur des betreffenden Mikroorganismus zugesetzt, die in einer geeigneten Nährlösung bei optimaler Temperatur und starker Belüftung nach den üblichen Methoden der Fermentationstechnik wächst. Statt wachsender Kulturen sind bei sonst gleicher Technik auch Aufschwemmungen der Mikroorganismen in Pufferlösung brauchbar. Die Umsetzung wird chromatographisch verfolgt und die Fermentationslösung nach restloser Umsetzung des Ausgangsmaterials z.B. mit Chloroform extrahiert.

Gegenüber dem bekannten Verfahren zur Herstellung von Spironolacton (ve.rgl. Ehrhart / Ruschig "Arzneimittel", Seite 953 und 1000 (1968)) besitzt das vorliegende Verfahren den Vorteil, dass zu dessen Herstellung weniger Stufen erforderlich sind, das Arbeiten mit dem schwierig und gefährlich zu handhabenden Acetylen entfällt und ausserdem Spironolacton in höherer Ausbeute erhalten wird.

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Beispiel 1:

a) in eine Rührapparatur werden 5>6 1 Tetrahydrofuran (THF) gegeben. 225 S Androstenolon werden darin gelöst und , 56,2 g in kleine Stücke geschnittenes Lithium zugefügt. Die Mischung wird auf 0 C abgekühlt, dann wird unter Stickstoffeinleitung innerhalb einer Stunde eine Lösung von 425 g ß-Chlorpropion-aldehydaethylenacetal in 56O ml THF zugetropft. Man lässt 3-1/2 Stunden bei 0° C, anschliessend 9 Stunden bei Zimmertemperatur nachrühren. Die Mischung wird in 25 1 Eiswasser eingerührt, die entstandene Fällung abgesaugt, auf der Nutsche mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.

Das Rohprodukt wird aus 2,2 1 Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 172 g ß-(3ß, 17ß-Dihydroxy-5-androsten-1¹JiK-yl)-propionaldehyd-aethylenacetal Fp. 180 - 182° C.

b) 25 g feingeschnitzeltes Li-Metall in 2,5 1 abs. THF wurden mit 100 g Androstenolon versetzt, auf -50 C abgekühlt. Bei -50 C wurden in einer Stunde 25O g ß-Brompropionaldehyd-aethylenacetal in 250 ml absolutem THF zugetropft unter CaCl„-N -Schutz. Eine Stunde wurde bei -50 C gerührt. Dann wurde 20 Minuten ohne Kühlung gerührt, durch Glaswolle mit N„ vom Li-Metall abgedrückt in ein Vorratsgefäss. Dann wurde in 12 1 Eis-HpO gegossen. Die Fällung wurde abgesaugt, neutral■gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Die Fällung wurde anschliessend aus Aceton umkristallisiert.

Ausbeute: 83 g ß-(3ß, 17ß-Dihydroxy-5-androsten-17ocyl)-propionaldehyd-aethylenacetal

Fp. 180 - 182° C.

409807/1082

-22-

2237U3

Analog a) werden 40 g Androstenolon mit ß-Brompropionaldehyd-aethylenacetal zu 38,3 g ß-(3ß, I7ß-Dihydroxy-5-andrοsten-1 ?bd-yl) -propionaldehyd-aethylenacet al umge■ setzt.

Fp. 180 - 182° C (aus Aceton);
²° -66° (CHCl₃).

Beispiel 2; ·

In der in Beispiel 1 a) beschriebenen ¥eise werden 20 g Androstenolon mit ß-Chlorpropionaldehyd-diaethylmercaptal zu 12 g ß-(3ß, ITß-Dihydroxy-S-androsten-IToC-ylJ aldehyd-diaethylmercaptal umgesetzt.

Doppel-Fp. 67 - 72° C und 102 - 110° C (aus Aceton).

Beispiel 3:

Wie in. Beispiel 1 a) beschrieben, werden 5 S 3-Pyxrolidino-3,5-androstadien-17-on mit ß-Brompropionaldehyd-dimethylacetal umgesetzt, wobei 4,8 g ß-^-Pyrrolidino-17ß-kydroxy~ 3, 5-androstadien-17oC-yl)-P^^>°pionaldehyd-dimeth3riacetal erhalten werden.

Beispiel 4:

Nach dem in Beispiel 1 a) angegebenen Verfahren werden 5 g 3-Aethylendioxy-4,6-androstadien-17-on zu 3j>A f?

ß- (3-Aethylendioxy-17ß-hydroxy-4, 6-androstadien-17aC-yl)

'. 409 8 07/1082

2237H3

propionaldehyd-aethylenacetal umgesetzt.

5»

Analog zu Beispiel 1 b) werden 5 S 3-Aethoxy-3ι5-androstadien-17-OII zu 2,5 g ß-(3-Aethoxy-17ß-hydroxy-3(5-androstadien-TJPC-yl)-propionaldehyd-aethylenacetal umgesetzt.

Beispiel 6:

1 g ß-( 3ßf 1 7ß-Düiydroxy-5-androsten- 17<X.-yl) -propionaldehyd-r aethylenacetal lirird in 31 g Methanol suspendiert und auf 0 C abgekühlt. Dann werden 4,2 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und das Gemisch h Minuten geschüttelt. Die klare Lösung wird in 300 ml Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,". getrocknet. Das gebildete ß-(3ß»17ß-Dihydroxy-5-androsten-17o£-yl)-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid wird aus Methanol umkristallisiert (Fp. 100-114 C je nach Reinheit wechselnd) oder als Rohprodukt weiter eingesetzt.

Beispiel 7s

Analog zu Beispiel 6 werden 2 g ß-^-Pyrrolidino-17ß-hydroxy-31 5-androstadien-17<£-yl) -propionaldehyd-dimethylacetal mit methanolischer Salzsäure umgesetzt, wobei man die Reaktion

*und zur Trockne eingedampft

-24-

409807/108 2

2237U3

in der Siedehitze durchführt. Nach Umkristallisation aus Aether erhält man .1,2 g ß-(3~Keto-17ß-hydroxy-4-androsten-17>X.-yl) -propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid vom Fp. 108 - 110° C;
(<xl)^° + 91° (Chloroform);

1 ' = 241 up E ] ^fi
A.max . ν 1 cm

Beispiel 8;

0,5 g ß-(3ß> 17ß-Dihydroxy-5-androsten-17öc-yl)-propionaldehydaethylenacetal werden in 8 ml Dioxan und 8 ml Methanol gelöst, mit 2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 40 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 6 beschrieben erhält man 280 mg ß-(3ß-, 17ß-Dihydroxy-5-androsten-17<*--}^rl) -propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid vom Fp. 98 - 112° C.

Beispiel 9?

500 mg ß-(3ß,17ß-Dihydroxy-5-androsten-17oc-yl)-propionaldehyd-aethylenacetal werden in 20 ml Methanol gelöst, mit 25 mg Oxalsäure versetzt und 2-1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 6 beschrieben erhält man ß-(3ß, 17ß-Dihydroxy-5~androsten-17oc-yl) -propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid'vom Fp. 98 - 107° C.

Beispiel 10; ...

500 mg ß-(3ß,17ß-Dihydroxy-5-androsten-17<£-yl)-propionaldehyd-aethylenacetal in 20 ml Methanol und 10 ml Dioxan

40980 7/1082

-25-

2237Η3

werden mit 25 mg Oxalsäure versetzt und 27 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 6 angegeben erhält man 16O mg ß-( 3ß» 17ß-Dihydroxy-5-a-ndrosten-17C£-yl)-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid vom Fp. 106 - 120° C.

Beispiel 11:

Eine Suspension von 5°0 mg ß-(3ß,17ß-Dihydroxy-5-androsten-IT^-yl)-propionaldehyd-aethylenacetal in 20 ml Methanol wird mit 25 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird, wie in Beispiel 6 angegeben, aufgearbeitet und das Rohprodukt an 30 g basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das ß-(3ß, 17ß-Dihydroxy-5-androsten-17^-yl) -propionaJ-debyd-cyclohalbacetal-methylglykosid wird mit Benzol / Chloroform 9 : 1 eluiert und aus Methanol umkristallisiert.
Fp. 93 - 101° C.

Beispiel 12:

5OO mg ß-(3ß > 17ß-Dihydroxy-5-androsten-17*i.-yl)-propionaldehydaethylenacetal in 20 ml Methanol werden mit 25 mg Selendioxyd versetzt und 27 Stunden unter Rückfluss gekocht» Nach Aufarbeitung und Chromatographie wie im vorstehenden Beispiel werden 90 mg ß-(3ß, 17ß-Dihydroxy-5-androsten-17«.-yl) ~ propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid vom Fp. 105 113° C erhalten.

409807/1082

-26-

Beispie]. 13i

2 g ß- ( 3-Pyrrolidino-17ß-hydroxy-3, S-androstadien-17öC-yl) -propionaldehyd-dimethylacetal werden in absolutem Dipxan gelöst mit 35 ffll 10 % Salzsäure versetzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Umkristallisation des erhaltenen ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4-androsten-17P^-yl)-propionaldehyd-cyclohalbacetals aus Aether:

Doppel-Fp. bei 161 - 190° C; . -

(öc) + 30° in Dioxan;

> 241 m/u, E \ *'
Ajmax / * 1

cm

Beispiel 14;

Analog zu Beispiel 13 werden 3 g ß-(3-Aethylendioxy-17ßhydroxy-4,6-androstadien-17°^-yl)-propionaldehyd-aethylenacetal zu 2,1 g ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17öC-yl)-propionaldehyd-cyclohalbacetal umgesetzt, wobei man die Reaktion in der Siedehitze durchführt. Nach Umkx-istallisation aus Aether / Petrolaether:
Fp. 163 - 165° C;
(OC)^ + 1° (Chloroform);

283,5 ψ«, E ] * 731 .
^J*^J / ' 1 cm ¹^

Beispiel 15i

5OO mg ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4-androsten-17°t-ylj-propionaldehyd-cyclohalbacetal werden mit 2,5 ml Pyridiri und 2,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 16 Stunden bei 25 C gerührt, Anschliessend wird auf 50 ml Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt zweimal mit je 20 ml gesät-

409807/1082

2237H3

tigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum bei 50 C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält so 400 mg 3-(3¹-Keto-17'ßhydroxy-4'-androsten-17 'QC-ylJ-propionaldehyd-cyclohalbacetal· 1-acetat als amorpher Rückstand.
IR: Acetatbande zwischen 1220 - 1270 cm" keine Bande bei 3^00 cm"¹ (Laktol-OH)

Beispiel 16:

175 g ß-(3ß»17ß-Dihydroxy-5-androsten-170L-yl)-propionaldehydcyclohalbacetal-methylglykosid werden in h 1 Benzol gelöst. Zur Entfernung eventuell vorhandenen Wassers werden aus der Lösung 400 ml abdestilliert, dann werden 1, ^t 1 Aceton und

180 g Aluminium-tert.butylat zugefügt und die Mischung wird 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Beendigung der Kochzeit wird die Mischung mit einer Lösung von 180 ml Essigsäure in 1,4 1 Wasser versetzt. Man lässt 30 Minuten rühren, anschliessend absitzen und trennt die wässrige Schicht im Scheidetrichter ab. Die Benzolschicht wird noch dreimal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und auf Rückstand eingeengt. Das amorphe Rohprodukt (ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4-androsten-17°C-yl)-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid) wird ohne weitere Reinigung zur Dehydrierung (Beispiel 17) eingesetzt.

UV: λ = 240 mu (CH₀OH), Ε -^Ί 5000. A.max / ^v 3 ' '

Beispiel 17 '·

181 g des gemäss Beispiel 16 erhaltenen ß-(3-Keto-17ß~hydroxy-4-androsten-1 7⁰^yI)-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methyl-

2P

409807/1082

glykosids und 149 g Chloranil in 7,8 1 Methanol werden 2-1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird anschliessend im Vakuum abdestilliert, der Eindampfrückstand in Benzol aufgenommen und auf eine Säule von 3 »6 kg Aluminium oxyd gegeben. Man eluiert die Säule mit Benzol, wobei beson-; ders anfangs die Vorlage häufiger gewechselt wird. Die einzelnen Eluatfraktionen werden dünnschichtchromatographisch untersucht, dann die steroidhaltigen Fraktionen vereinigt und auf Rückstand eingeengt. Der so erhaltene Rohrückstand (ß-(3-Keto-17ß-hydxoxy-4, 6-androstadien-17*i-yl)-pi"opionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid) wird ohne weitere Reinigung zur Darstellung des 3-(3'-Keto-7 '«1-thi ο acetyl-17'ßhydroxy-4'-androsten-17'06-yl)-propionaldehyd-cyclohalbacetal-1-thioacetat (Beispiel 18) eingesetzt.

UV: ι ■= 285 rau (CH₀OH), E —-Ί 9000 . /\_max / ^v 3 ' '

Beispiel 18: - ■

115 g ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17⁰^yI)-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid und 782 g Thioessigsäure werden zusammen 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die überschüssige Thioessigsäure wird im Vakuum abdestilliert und der Eindampfrückstand durch längeres Belassen am Vakuum so weit wie möglich von Thioessigsäure befreit. Der amorphe Rückstand (3-(3 ' -Keto-7 '<*--thioacetyl-17 « ß-hydroxy-4¹ androsten-17 V,-yl)-propionaldehyd-cyclohalbacetal-i-thioacetat) wird ohne weitere Reinigung zur Oxydation (Beispiel 20) eingesetzt .
Ausbeute: 1^2 g

UV:^ = 238 - 240 mu (CH_qOH), E<^-17000 /^ max . / _3

IR: 1090 - 114O cm"

40980 7/1082 ~²⁹~

Beispiel 19:

2237H3

400 mg 3-( 3 '-Keto-17 ' ß-hydroxy-4¹-androsten-17'ad-yl)-propionaldehyd-cyclohalbacetal-1-acetat werden mit 0,4 ml Thioessigsäure versetzt und h Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die

Reaktionsmischung wird in 20 cm wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 50 C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält 400 mg amorphes 3-(3·-Keto-TOC-thidacetyl-17'ß-hydroxy-4·-androsten-17 Oc-yl)-propionaldehyd-cyclohalbacetal-1-thioacetat.

Beispiel 20:

1 g 3-(3^I-Keto-7'oc-acetylthio-17^Iß-hydroxy-4^I-androsten-17 ¹UCr-yl)-propionaldehyd-cyclohalbacetal-1 -thioacetat wird in kO ml Aceton gelöst und unter Rühren bei 1O C tropfenweise mit einer Lösung von 0,7 g Chromtrioxyd in 0,78 ml konzentrierter Schwefelsäure und 2 ml Wasser versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird noch einmal die gleiche Menge Chromtrioxydlösung zugetropft. Man rührt eine weitere Stunde, giesst in 350 ml Wasser, filtriert das ß-(3-Keto-7cc-acetylthio-17ß-hydroxy-4-androsten-17«<.-yl)-propionsäure-^-lacton ab und reinigt es durch Chromatographie an 25 g Kieselgel (Elution mit Benzol / Chloroform 7:3) und Umkristallisation aus Aether.
Fp. 208 - 209° C;

"λ = 237,5 rau; E ' ^
Amax / 1 cm

Ausbeute: 25Ο mg

409807/1082 ~³°~

2237H3

Beispiel 21:

2,76 g ß-(3-Keto-7ßi,-acetylthio-17ß-hydroxy-4-androsten-17öC-yl)-propionsäure-^-lacton werden in 110 ml Dioxan rait 2,91 S 2, 3-Dichlor-5 > ö-dicy^an-p-benzochinon 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man arbeitet mit Chloroform und Wasser auf und chromatographiert das Rohprodukt an 120 g Kieselgel. Mit Benzol / Chloroform 1 : 2 wird das. ß-(3-Keto-7OC-acetylthio-17ß-hydroxy-1,^-androstadien-IT^-yl)-propionsäure-^ lacton eluiert und aus Benzol / Petrolaether umkristallisiert.

Doppel-Fp. 133 und 19^° C;
(oc) -32° (Chloroform);

λ = 239 mu; E ] '° 4i0.
/\max ^J / ' 1 cm

409807/108 2 -31-

Claims

2237U3 ~ at-

Pa te η t a η s ρ r ii c ti e :

Verfahren zur Herstellung von ß-(3^Keto»'JlaC-acetylthio·» i7ß-hydroxy-^-androsten- 17*-~yl) -propionsäure«·^ Iac ton und dessen t-Dehydro-Derivat, dadurch gekennzeichnet, dtoss man 17-Ketosteroide der allgemeinen Formel I

in der R OH, O-Acyl, Q-Alkyl oder Q-Aryl, und

R Wasserstoff ' ist

oder worin R und R„ zusammen einen Ketal-_f Hemithioketal-j Thioketal-, Enamin-, Enolester- oder Enolaether-

rest

bedeuten, mit einem in situ erzeugten Qrganometallderxvat der Formel II

.X-R

M-(CH₂)₂-CH (II)

^X'-R«

worin X und X¹ gleich oder verschieden sein können und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, M ein Alkalimetallatom bedeuten und R und R¹ gleich oder verschieden sein können und einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen, vorzugsr weise 1 bis 10 C-Atomen, bedeuten, worin R und R¹ auch miteinander verbunden sein können,

409807/1082 **³²"

2237H3

sodass sie zusammen mit den Atomen X und X' und der CH-Gruppe einen Ring bilden, in welchem Falle R und R^f vorzugsweise Z bis. 6 C-Atome enthalten, umsetzt und das erhaltene /^Hydroxyacetal bzw. -hemithioacetal bzw. -thioacetal der allgemeinen Formel III

-X-R

'X'-R'

(III)

in der R OH, O-Alkyl oder O-Aryl und R Wasserstoff

ist oder

R und R zusammen sowie X, X¹, R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nach an sich bekannten Methoden solvolysiert sowie in den so erhaltenen Steroidhalbacetalen die in der Halbacetalgruppe gegebenenfalls befindliche Hydroxygruppe gleichzeitig oder anschliessend verestert- oder veraethert, die so erhaltene Verbindung der Formel IV

(IV)

worin
R und

OH und R_p Wasserstoff oder 0,

409807/10.8 2

-33»

.Acyl, Acetylthio oder Alkyl bedeuten, nach an sich

bekannten Methoden entweder durch übliche Oxydation der freien 3-Hydroxygruppe und Dehydrierung oder - wenn schon im Ring A die 3-Ketogruppe vorliegt nur durch Dehydrierung in die entsprechenden 6-Dehydro-Derivate der allgemeinen Formel V

( V)

worin R_ die oben genannte Bedeutung besitzt, überführt, diese anschliessend mit Thioessigsäure umsetzt, und das so erhaltene Dithioacetat der Formel VI

CH

(W)

in saurer Lösung zum entsprechenden if^-Lacton der Formel VII oxydiert

409807/1082

(VIX )

und gegebenenfalls anschliessend in an sielt bekannter Weise durch chemische oder mikrobiologische Dehydrierung eine Doppelbindung in 1,2-Stellung einführt.

2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,■dass

man Indrostenolon mit in situ erzeugtem ß-Lithiumparopionaldehydaethylenacetal umsetzt, das so erhaltene ^■Hydroxyacetal mit methanolischer Salzsäure solvolysiert, in dem erhaltenen Zwischenprodukt die 3~HydrQ>xy~ gruppe nach Qppenauer oxydiert, die Ketoverbindung; de'-hydriert, an die erhaltene h,6-Dienonverbindung Thioessigsäure anlagert und das Dithioacetat unter Bildung von ß-(3-Keto-'/ö<l-acetylthio-17ß-hydroxy-^-androsten- -propionsäure-T-lacton oxydiert.

Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2,' dadurch gekennzeichnet , dass man mit Chloranil dehydriert und zur Oxyda-tion in der letzten Stufe CrO„ in Aceton oder Eisessig anwendet.

Verbindungen der allgemeinen Formel III

-35-

4 0 9 8 0 7/1082

CPHj₉-CH

2' 2

2237H3

-X-R

(III)

in der R OH, O-Acyl, O-Alkyl oder O-Aryl und "R Wasserstoff ist oder

worin R. und R zusammen einen Ketal-, Hemithioketal-, Thioketal-, Enamin-, Enolester- oder Enolaetherrest

■ bedeuten, und worin

X und X¹ gleich oder verschieden sein können und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und R und R¹ gleich oder verschieden sein können und einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 10 C-Atomen, bedeuten, worin R und R' auch miteinander verbunden sein können, sodass sie zusammen mit den Atomen X und X¹ und der CH-Gruppe einen Ring bilden, in welchem Falle R und R¹ vorzugsweise 2 bis 6 C-Atome enthalten.

5· Verbindungen der allgemeinen Formel

409807/ 1 082