AT208525B - Verfahren zur Herstellung von Aldosteron und seinen Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Aldosteron und seinen Derivaten 
Aldosteron, welches bekanntlich schon in kleinsten Dosen eine besondere Wirkung auf den Elektro-   [ytstoffwechsel   zeigt, wird auf Grund seines chemischen Verhaltens durch die folgenden, offenbar im Gleichgewicht stehenden Formeln beschrieben : 
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Die technische Gewinnung dieses hochwirksamen Hormons begegnete beträchtlichen Schwierigkeiten, da einerseits die in Nebennieren vorkommenden Mengen zu gering sind, um grössere Mengen von Aldosteron auf extraktivem Wege in wirtschaftlicher Weise gewinnen zu können, und da es anderseits bisher nicht gelungen ist, Aldosteron aus andern in der Natur vorkommenden Steroiden   partialsynthet1sch   herzustellen. Es war deshalb ein grosser Fortschritt, als es erstmals gelang, diesen Wirkstoff auf totalsynthetischem Wege aufzubauen.

   Die Synthese, welche von einer die Ringe   A, B und C   enthaltenden tricycliichen Verbindung ausgeht, umfasst mehr als 20 Stufen. Die   Ausbeuten in den letzten   Stufen der oben erwähnten Synthese, welche in folgendem Formelschema   (I-rn)   dargestellt sind, waren bisher unbeFriedigend. 
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   Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, mit dem sich die Ausbeute bei der Umwandlung von Ketalen vom Typus der Verbindung I in Aldosteron bzw. Aldosteron-21-ester um ein Mehrfaches steigern lässt. Das neue Verfahren besteht darin, dass man in einem   (18#11)-Lacton einer #5-3, 20-Bis-(alkylen-   
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 -llss, 21-dihydroxy-pregnen-18-säurepen in 3-und 20-Stellung durch saure Hydrolyse in Freiheit setzt und gegebenenfalls die 21-Acyloxygruppe alkalisch verseift. 



   Für die Reduktion des genannten Lactons verwendet man das Lithiumaluminiumhydrid in einer Menge, die gerade ausreicht um die verfahrensgemässe Reduktion zum Cyclohemiacetal durchzuführen ; dabei muss berücksichtigt werden, dass auch die freie 21-Hydroxylgruppe mit dem Reduktionsmittel unter Wasserstoffentwicklung reagiert. Man verwendet also vorteilhaft zirka 1/2 bis 3/4 eines Mols Lithiumaluminiumhydrid pro Mol Lacton. Das Reaktionsprodukt kann in der üblichen Weise isoliert und mit reaktionsfähigen Derivaten von   Carbonsäuren, z. B. Säureanhydriden   oder Säurehalogeniden in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin umgesetzt werden.

   Besonders vorteilhaft ist es aber, das bei der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid entstehende Metallsalz direkt mit einem Säureanhydrid oder -halogenid zu acylieren, da dabei die Bildung unerwünschter Nebenprodukte weitgehend vermieden wird. 



  Auf diese Weise erhält man die 18,21-Diacylate in sehr guter Ausbeute. In diesen Verbindungen ist die 18-Acyloxygruppe ausserordentlich leicht verseifbar, z. B. schon durch Erwärmen mit wasserhaltigen Lösungsmitteln, wie Aceton, Methanol usw. 



   Für   die verfahrensgemässe Acylierung   lassen sich reaktionsfähige Derivate von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen, araliphatischen oder heterocycli-   sehen Carbonsäuren verwenden ; beispielsweise der Ameisensäure,   Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie   ss-Trimethylpropionsäure,   der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren,   z. B.   der 
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Myristin-,säuren, von substituierten Carbonsäuren, wie   ss-Ketocarbonsäuren,   z.   Bder Acetessig-, Propionylessig-,     Butyrylessig- oder Caprinoylessigsäure   oder von Aminosäuren.

   Man erhält bei der Acylierung die ent- sprechenden 18,21-Diacylate und 21-Monoacylate der Aldosteron-3, 20-diketale. 



   Es war bereits bekannt, dass von den beiden Ketalen in   3- und 20-Stellung,   welche sich von   #4-3,20-Dioxo-21-acyloxy-pregnen-Verbindungen   ableiten, die Ketalgruppe in 3-Stellung leichter, z. B. schon mit verdünnter Essigsäure, spaltbar ist. Die Spaltung des 20-Ketals bei diesen Verbindungen gelang bisher aber nur mit Hilfe von Mineralsäuren z. B. Schwefelsäure in wässerigen Lösungsmitteln, wie wässerigem Methanol. Obwohl bei 18-unsubstituierten Pregnanen dieses Verfahren mit gutem Erfolg angewendet wurde, liefert es bei Aldosteron-3-20-diketalen sehr schlechte Ausbeuten, da das freie Aldosteron durch Mineralsäuren weitgehend in inaktive Produkte umgewandelt wird.

   Es wurde nun gefunden, dass sich bei den   verfahrensgemäss   erhaltenen 3,20-Diketalen der Aldosteron-18,21-diacylate   oder -21-   monoacylate beide Ketalreste überraschenderweise schon durch blosses Erhitzen mit wässerigen Carbonsäuren, insbesondere aliphatischen Carbonsäuren,   z. B.   wässeriger Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure usw. spalten lassen. Dabei entstehen die entsprechenden   Aldosteron-21-monoacylate in sehrguter   Ausbeute. Da bei der verfahrensgemässen Ketalspaltung ein vorhandener 18-0-Acylrest gleichzeitig hydrolysiert wird, kann von Diketalen von 18, 21-Di-O-acyl- oder   21-0-Monoacylaldosteron   oder Gemischen von Mono- und Diacyl-Verbindungen ausgegangen werden. 



   Die Verseifung der verfahrensgemäss erhaltenen   Aldosteron-21-monoacylategelingt   nur unter bestimmten Bedingungen mit guter Ausbeute, vorzugsweise mit Hilfe alkalischer Agentien. Aber auch bei Verwendung der letzteren ist die Ausbeute an reinem Aldosteron unter den für die Verseifung ähnlich gebauter 18-unsubstituierter 20, 21-Ketolester üblichen Bedingungen unbefriedigend. Es wurde nämlich gefunden, dass auch unter milden Bedingungen beim Aldosteron überraschenderweise eine Isomerisierung am Kohlenstoffatom 17 eintritt. Zur Erzielung hoher Ausbeuten bei der Verseifung von Aldosteron-21monoacylaten ist es deshalb notwendig, die Bedingungen so zu wählen, dass zwar die Verseifung möglichst vollständig ist, anderseits aber die Isomerisierung vermieden wird. Dies wird vor allem durch eine Verkürzung der sonst üblichen Reaktionszeit erreicht.

   Sie ist abhängig vom PH des Reaktionsmediums und von der Reaktionstemperatur. Bei Temperaturen von   15 - 250   C genügen bei Verwendung von Alkalimetallcarbonaten in homogener Lösung schon wenige Minuten, bei Verwendung von   Alkalimetallbicarbona-   ten einige Stunden. 

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 eines sauren Katalysators bereitet. 



   Die nach dem Verfahren des vorliegenden Patentes erhaltenen 18,21-Diacylate und 21-Monoacylate von Aldosteron-3,20-bis-alkylenketalen sind neu. Sie stellen racemische oder optisch aktive Verbindungen dar. Sie bilden wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Aldosteron-21-monoacylate und der freien Aldosterone. 



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : Einer Lösung von 893 mg des   (18-1.-11)-Lactons   der d,   1-#5-3, 20-Bis-äthylendioxy-   11B, 21-dihydroxy-pregnen-18-säure in 50   cm*   Tetrahydrofuran (mit Lithiumaluminiumhydrid entwlssert und destilliert) setzt man unter Rühren in trockener Stickstoffatmosphäre innerhalb 15 Min. 3, 35 cms 0,   4Qm-Lithiumaluminiumhydridlösung   in Tetrahydrofuran zu und rührt das Gemisch alsdann noch 3 3/4 Std. bei   20-23 .   Hierauf wird das Reaktionsgut unter Eiskühlung auf eine Mischung von 13,4   cm*   m-Kaliumnatriumtartratlösung und 2,7 cms 0, 5n-Weinsäure ausgegossen, das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert und die zurückbleibende wässerige Suspension mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.

   Die Auszüge werden mit   m-Kaliumnatriumtartratlösung   und Wasser gewaschen, vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ist farblos und wird beim Aufnehmen in Äther alsbald vollständig fest. Zur Bestimmung des Umsetzungsgrades wird eine Probe des Rohprodukts (5,00 mg) im Infrarot- 
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 beträgt der Anteil an nicht umgesetztem Ausgangsmaterial zirka 4 %. 



   927 mg des obigen Rohproduktes liefern aus Methylenchlorid-Tetrahydrofuran eine kleine Spitzenfraktion des d,   l-#5-3, 20-Bis-äthylendioxy-11,18;   18,   21-   (bis-oxido)-pregnens in Form farbloser, verwachsener Nädelchen vom Smp.   265 - 2670.   Das   IR.-Absorptionsspektrum   in Methylenchlorid-Lösung ist im Hydroxyl- und Doppelbindungsbereich praktisch leer. Die Acetylierung der Mutterlauge mit Pyridin und Essigsäureanhydrid und Aufarbeitung wie im Beispiel 2 angegeben liefert ein Gemisch des im folgen- 
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 hydrid reduziert. Nach beendeter Reaktion versetzt man die Lösung mit 4,75   cm3   Acetanhydrid und rührt das Ganze 48 Stunden in trockener Stickstoffatmosphäre.

   Das trüb gewordene Reaktionsgemisch wird hierauf im Vakuum bei   20 - 250   eingedampft, wobei zur Entfernung des überschussigen Acetanhydrids als Schleppmittel Toluol zugesetzt wird. Den halbfesten Rückstand übergiesst man mit 100   cm3   m-Kaliumnatriumtartratlösung und 100 cm3 Methylenchlorid und schüttelt den verschlossenen Kolben wahrend 30 Min. Man trennt alsdann die wässerige Phase ab und zieht sie noch zweimal mit je 50 cm'Methylenchlorid aus. Die organischen Lösungen werden mit m-Kaliumnatriumtartratlösung und mit Wasser gewaschen, vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der farblose Rückstand kristallisiert aus Äther. Er wird in 10 ems Benzol gelöst   und an 12, 1 g Sil1cagel ("Davison, THRU 200")   nach der Durchlaufmethode chromatographiert.

   Zur Eluierung verwendet man pro Fraktion je 40   cms   der folgenden Lösungsmittel : 
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<tb> 
<tb> Frakt. <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> Benzol
<tb> " <SEP> 3 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> Benzol-Äther- <SEP> (99 <SEP> : <SEP> 1) <SEP> 
<tb> it <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 6 <SEP> " <SEP> " <SEP> (95 <SEP> : <SEP> 5)
<tb> 11 <SEP> 8"" <SEP> (75 <SEP> : <SEP> 25)
<tb> to <SEP> 9 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> is <SEP> (50 <SEP> : <SEP> 50)
<tb> 
 

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<tb> 
<tb> Frakt. <SEP> 11 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> Äther
<tb> " <SEP> 13+14 <SEP> Äther-Essigester- <SEP> (99:1)
<tb> 15+16 <SEP> " <SEP> " <SEP> (95: <SEP> 5)
<tb> 17+18 <SEP> " <SEP> " <SEP> (75 <SEP> : <SEP> 25) <SEP> 
<tb> 19+20"" <SEP> (50 <SEP> :

   <SEP> 50)
<tb> 
 
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    - 89 - 16   kristallisieren beim Aufnehmen in Äther und enthalten die Hauptmenge des eingesetzten Materials. 



  Sie werden zunächst einzeln aus Äther mit Methylenchlorid als Lösungsvermittler fraktioniert umkristallisiert. Aus den Fraktionen 9 und 10 erhält man so insgesamt 32,3 mg 18,21-Diacetat in feinen farblosen Stäbchen vom Smp. 200-206,5 . 



  I. R.-Absorption in CH2Cl2: kein (0-H) ; 5,   7511 (Ester-C=O) ;   9,   04 iL   (Ketal). 



   Bei Auflösen des 18,21-Diacetat in Methylenchlorid, anschliessender Filtration und Umkristallisieren aus heissem Aceton, tritt infolge Zutritt von Wasser bereits teilweise Hydrolyse zum 21-Monoacetat (s. unten) ein. 



   Aus den Fraktionen   12 - 15   lassen sich in der oben erwähnten Weise insgesamt 28, 1 mg reines 21-Monoacetat in farblosen, an den Enden abgeschrägten Prismen vom   Doppel-Smp. 182, 5-186 /   198, 5-201, 5  isolieren. Umkristallisieren aus heissem Aceton ändert den Smp. nicht. 



    I.   R.-Absorption in   CHCl :   2,   79/2, 89 Jl (O-H) ;   5,73 li (Ester-C-0) ; 9,   05 li   (Ketal). 



   Bei Verwendung der entsprechenden Menge des gemischten Anhydrids der Ameisensäure und der Essigsäure, von Propionsäureanhydrid, Trimethylessigsäurechlorid, Cyclopentylpropionsäurechlorid, Phenylpropionsäurechlorid bzw. Bernsteinsäureanhydrid erhält man in völlig analoger Weise das 18,   21-Di- bzw.   



  21-Formiat, -Monopropionat,-Trimethylacetat,-Cyclopentylpropionat,-Phenylpropionat,-Hemisuccinat des Aldosteron-3, 20-diketals. 
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3 : Das d, 1-21-0-Acetyl-aldosteron kann wie folgt gewonnen werden :stallisiert den durch Abdampfen mit Äther von Toluol befreiten, festen Rückstand aus Aceton um. Es werden insgesamt 4, 20 mg reines d,l-21-O-Acetyl-aldosteron in farblosen, feinen Prismen vom Smp. 



     178 -1800   erhalten. Die Mutterlauge liefert nach erneuter Behandlung mit siedender 90 loger Essigsäure, Eindampfen und anschliessender präparativer   papierchromatographischer   Auftrennung im System Form-   amid/Cyclohexan-Benzol- (l :   2) in der nachstehend unter b) angegebenen Weise noch weitere 1, 63 mg vom Smp. 177-178 . b) Aus reinem   21-0-Monoacetyl-diketal :   Eine Lösung von 2, 497 g des in Beispiel 2 beschriebenen Monoacetats in 118 cm3 90%iger Essigsäure wird in Stickstoffatmosphäre im Ölbad 15 Min. gekocht. 



  Nach dem Abkühlen dampft man die Essigsäure an der Ölpumpe unter Zusetzen von insgesamt 75 cms Toluol vollständig ab und verdrängt das zurückgehaltene Toluol schliesslich durch Abdampfen mit Äther. 



  Aus dem kristallinen Rückstand lassen sich durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton als Spitzenfraktion 797 mg reines   d, 1-21-0-Acetyl-aldosteron   in farblosen, feinen Prismen vom Smp. 178 - 1800 erhalten. Der   Eindampfrückstand   der ersten Mutterlauge (991 mg) wird erneut während 15 Min. mit siedender 90%iger Essigsäure behandelt, die Lösung alsdann wie oben beschrieben eingedampft und der in 38,5 cm3 Methylenchlorid gelöste Rückstand auf 350 Blättern mit Formamid getränktem   Whatman-Papier   Nr. l (18,5 x 45 cm) 2 1/4 Std. im System   Formamid/Cyclohexan-Benzol- (1 :   2) chromatographiert. 



  Nach 24-sttindigem Antrocknen der Blätter an der Luft wird die stark UV.-absorbierende Zone vom Rf-Wert 0,16 ausgeschnitten, das Papier zunächst noch 16 Stunden bei 40  im Hochvakuum weitergetrocknet und alsdann mit insgesamt 1600 cms 20   %igem   wässerigem   Tetrahydrofuran eluiert. Den ge-   sammelten Extrakt dampft man unter vermindertem Druck auf ein Restvolumen von etwa 200   cm3   ein und schüttelt das wässerige Konzentrat mit Methylenchlorid mehrfach aus. Die Extrakte werden nach dem Waschen mit Wasser vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das gelbstichige, aus Äther vollständig kristallisierende Eluat wiegt trocken 321 mg. In derselben Weise wird der Eindampfrückstand der zweiten Mutterlauge (259 mg) papierchromatographisch aufgetrennt und liefert 127 mg Eluat.

   Zur Reinigung löst man beide Fraktionen zusammen in 45 cm3 Tetrahydrofuran und filtriert die 

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 Lösung durch eine Säule von 1, 125 g Aktivkohle. Das Filtrat hinterlässt beim Eindampfen einen farblosen   Rückstand,.   aus dem durch Umkristallisieren aus Aceton noch insgesamt 345 mg reines 21-Monoacetat vom Smp.   178 - 1800   gewonnen werden können. 



   Die aus Aceton erhaltenen Kristalle geben bei der Verbrennungsanalyse einen zu niedrigen C-Wert, was auf einen spektroskopisch im IR. nachweisbaren Gehalt an schwer entfernbarem Kristall-Lösungsmittel zurückzuführen ist. Auch aus siedendem Benzol kristallisiert die Substanz mit Lösungsmittel, das aber im Vakuum bei 125 - 1300 im Verlaufe von 11/2 Std. vollständig abgegeben wird. 



   Das racemische   21-0-Acetyl-aldosteron   existiert auch in einer bei   204 - 2060   schmelzenden, lösungsmittelfreien Modifikation, die sich besonders leicht beim langsamen Erhitzen der oben beschriebenen benzolhaitigen Kristalle bildet. 



   Auf analoge Weise erhält man aus den 18, 21-Di-O-acetyl-diketalen von d-oder 1-Aldosteron das   d-bzw. 1-21-0-Acetyl-aldosteron.    
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 stumpft das UberschüssigeAlkali nach einer Einwirkungszeit von 4 Min. durch Einwerfen eines Stückchens Trockenes ab und engt hierauf die Reaktionslösung an der Wasserstrahlpumpe auf ein Endvolumen von zirka 0,75 cm3 ein. Während des Konzentrierens wird nach dem Entfernen des Methylenchlorids noch   l,   0 cm Wasser zugesetzt. Die entstandene Kristallsuspension nutscht man unter Nachspülen mit insgesamt 3,0   cms   eiskaltem Wasser ab und trocknet das Kristallisat im Vakuum über Calciumchlorid. Es werden so 31,15 mg praktisch reines   d,l-Aldosteron   in verwachsenen Plättchen vom Smp. 178 - 1800 erhalten. 



   Wie die papierchromatographische Analyse im System   Propylenglycol/Toluol   zeigt, enthält das Präparat noch eine geringe Menge (zirka   3 lu)   einer etwas langsamer wandernden,   UV.-absorbieren-   den Verunreinigung, welche Blautetrazolium ebenfalls reduziert. Zur Trennung wird das Material in 1, 60 cms Methylenchlorid gelöst und nach Auftragen auf 16 Blätter mit Propylenglycol getränkte Whatman-Papier Nr. 1 (Format 18,5 x 45 cm ; gewaschen mit Chloroform und Methanol) 20 Std. im System   Propylenglycol/Toluol   chromatographiert. Die Hauptbande wird ausgeschnitten und mit   20 % igem   wässerigem Tetrahydrofuran eluiert.

   Der in der üblichen Weise weiter aufgearbeitete Extrakt gibt beim Umkristallisieren aus Methanol-Wasser 15,7 mg reines d,   l-Aldosteron   in farblosen, verwachsenen Plättchen, welche sich beim langsamen Erhitzen oberhalb von 1200 in derbe Kristalle umwandeln, die schliesslich bei   197 - 2040   schmelzen. 
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 tionsgut kühlt man hierauf durch   Aussenktihlung   mit Eis ab, setzt 23,0 cms eiskalte 0, 5n-Essigsäure zu und engt das Gemisch im Vakuum bei einer Badtemperatur von   30 - 350   auf ein Restvolumen von etwa 10   cms   ein. Das anfallende Kristallisat wird nach 15 Minuten Stehen durch Absaugen von der Mutterlauge getrennt, mit ingesamt 25 cm3 eiskaltem Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet.

   Man erhält 323, 4 mg praktisch reines d, 1-Aldosteron in kleinen, farblosen Drusen vom F.   179-1810.   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von Aldosteron und seinen Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem   (18 -ll)-Lacton einer A5-3, 20-Bis-alkylendioxy-llB, 21-dihydroxy-pregnen-18-säure   oder dessen 21-Estern die Lactongruppe mit Lithiumaluminiumhydrid zum   (18-1-ll)-Cyclohemiacetal   reduziert, das erhaltene Produkt mit einem Acylierungsmittel behandelt und, gegebenenfalls nach Hydrolyse der 18-Acyloxygruppe, die geschützten Oxogruppe in   3-und 20-Stellung   durch saure Hydrolyse in Freiheit setzt, und gegebenenfalls die 21-Acyloxygruppe alkalisch verseift.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das bei der Lithiumaluminium- hydrid-Reduktion entstandene Metallsalz direkt mit einem Acylierungsmittel behandelt.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ketalspaltung durch Erhitzen mit einer aliphatischen Carbonsäure in wässerigem Medium durchführt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass man für die Verseifung eines Aldosteron- 21-monoacylats ein Alkalimetallcarbonat oder-bicarbonat verwendet.