DE1137011B - Verfahren zur Herstellung von 20, 21-Ketolen der Pregnanreihe und Estern derselben - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 20,21-Ketolen der Pregnanreihe und Estern derselben aus Zl¹⁶-20-Oxo-pregnen-21-säureestern. Letztere sind, ausgehend von in 17-Stellung unsubstituierten 16-Ketonen, nach einem bekannten, hier nicht beanspruchten Verfahren leicht zugänglich, nach welchem ein entsprechendes 16-Keton mit einem Oxalester kondensiert, das Kondensationsprodukt, vorzugsweise nach Umwandlung der 21-Esterfunktion in eine Amid-, ζ. B. Morpholidgruppe, zum 20-Enolacetat acetyliert und schließlich die Ketogruppe in 16-Stellung katalytisch oder mit Natriumborhydrid zur Hydroxylgruppe reduziert wird. Durch alkalische Verseifung und Veresterung erhält man die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Δ ¹⁶-20-Oxo-pregnen-21-säureester.

Besondere Bedeutung besitzt das erfindungsgemäße Verfahren für die Herstellung von in 18-Stellung substituierten 20,21-Ketolen der Pregnanreihe, da die entsprechend substituierten Zl¹⁶-20-Oxo-pregnen-21-säureester auf totalsynthetischem Wege leicht zugänglich sind. Aus dem Zl⁵'^ie-3-Äthylendioxy-l 1/8,18-tetrahydropyranyloxy - 20 - oxo - pregnadien - 21 - säuremethylester läßt sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auf einfache Weise das hochwirksame Aldosteron herstellen, welches bekanntlich für die Regulierung des Mineralstoffwechsels große Bedeutung besitzt.

Es ist zwar bereits ein Verfahren zur Umwandlung der genannten Ester in 20,21-Ketole beschrieben worden. Es besteht darin, daß man in den Δ 16-20-Οχο-pregnen-21-säureestern zuerst die 16(17)-ständige Doppelbindung durch katalytische Hydrierung absättigt, den entstandenen Ketoester mit Lithiumaluminiumhydrid zum 20,21-Diol reduziert und schließlich die 21-ständige Hydroxygruppe selektiv verestert, ζ. Β. acetyliert, und dann die freie 20-ständige Hydroxygruppe mit einem Oxydationsmittel, z. B. mit dem Pyridin-Chromtrioxyd-Komplex, wieder zur Ketogruppe oxydiert. Dieses Verfahren erfordert mehrere Stufen; die Totalausbeute ist deshalb relativ niedrig.

Es wurde nun gefunden, daß man auf wesentlich einfachere Weise zu 20,21-Ketolen der Pregnanreihe und Estern derselben gelangen kann, wenn man in an sich bekannter Weise einen zl¹⁶-20-Oxo-pregnen-21-säureester in einem neutralen Medium hydriert, den gebildeten Δ ¹⁷<²⁰>-20-Hydroxy-pregnen-21-säureester, gegebenenfalls nach Veresterung oder Verätherung der enolischen 20-ständigen Hydroxylgruppe, in einem hydroxylfreien Medium mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und das erhaltene Enolderivat entweder in 20-Stellung zum freien 20-Keton hydroly-Verfahren zur Herstellung

von 20,21-Ketolen der Pregnanreihe

und Estern derselben

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt. Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 12. Juni und 30. Juni 1959

(Nr. 74 360 und Nr. 75 083)

Dr. Albert Wettstein, Riehen,
Dr. Karl Heusler und Dr. Peter Wieland,

Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

siert und gegebenenfalls in 21-Stellung nach bekannten Methoden verestert oder in umgekehrter Reihenfolge behandelt.

Die katalytische Hydrierung der als Ausgangsstoffe verwendeten ^l^ie-20-Oxo-21-carbonsäureester führt man vorzugsweise mit einem Palladiumkatalysator, z. B. Palladiumrohr, oder mit Palladium auf einer Trägersubstanz, wie Calciumcarbonat, Zinkcarbonat, Strontiumcarbonat, Tierkohle oder Bariumsulfat, durch. Überraschenderweise findet dabei, wenn man in einem neutralen Medium hydriert, nicht eine einfache Hydrierung der 16(17)-ständigen Doppelbindung statt, sondern es entsteht durch 1,4-Anlagerung an das «,^-ungesättigte Keton eine z!¹⁷<²⁰>-20-Hydroxyverbindung, welche im Ultraviolettspektrum durch die Absorptionsbande bei etwa 250 bis 255 ηιμ leicht nachgewiesen werden kann. Dieses Enol wird durch kleine Mengen Alkali oder Säure in das 20-Keton verwandelt. Die Hydrierung wird deshalb in einem neutralen Medium durchgeführt, vorzugsweise in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther oder Polyglykoldimethyläther. Auch Essigsäureäthylester und Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, sind verwendbar, vorausgesetzt, daß sie frei von sauren und alkalischen Verunreinigungen sind. Bei der Kristallisation oder bei längerem Stehen

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in den genannten Lösungsmitteln tritt bereits langsam Falls erwünscht, kann die erhaltene freie 21-ständige

teilweise Umwandlung des <d¹'<²⁰>-Enols in die Hydroxylgruppe vor oder nach der Hydrolyse ver-20-Ketoverbindung ein. estert werden. Man verwendet dazu reaktionsfähige

Vor der Reduktion der 21-Estergruppe kann die Derivate von gesättigten oder ungesättigten aliphatienolische Hydroxylgruppe verestert oder veräthert 5 sehen, von aromatischen, araliphatischen oder heterowerden. Die Veresterung gelingt leicht mit reaktions- cyclischen Carbonsäuren, beispielsweise der Ameisenfähigen Derivaten von Carbonsäuren, wie Anhydriden säure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, oder Halogeniden, in Gegenwart einer tertiären der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valerianorganischen Base, z.B. Pyridin oder Collidin. Man säure oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie erhält so z. B. die 20-Acetate, -Propionate oder -Ben- io jS-Trimethylpropionsäure, der Önanth-, Capryl-, PeI-zoate. Die enolische Hydroxylgruppe kann aber auch argon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylenveräthert, z. B. mit Dihydropyran in Gegenwart von säure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearin-Pyridin-hydrochlorid zum Tetrahydropyranyläther, säuren, z.B. der Ölsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder mit einem Alkyljodid, z. B. mit Methyljodid, oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Äthyljodid oder Isopropyljodid, gegebenenfalls in 15 Benzoesäure, der Hexahydrobenzoesäure, der Furaneinem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z.B. in 2-carbonsäure, der Nicotinsäuren, ferner von Dicarbon-Aceton, in Gegenwart eines alkalischen Konden- säuren, wie Oxal-, Bernstein- oder Glutarsäure, von sationsmittels, wie wasserfreiem Kaliumcarbonat oder substituierten Carbonsäuren, wie ^-Ketocarbonsäuren, Natriumhydrid, umgesetzt werden. Die Verätherung ζ. B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessigmit einem Alkylhalogenid kann auch so durchgeführt 20 oder Caprinoylessigsäure, oder von Aminosäuren, werden, daß man zunächst mit Hilfe von Triphenyl- Die Verbindungen des erfindungsgemäßen Ver-

methylnatrium das Natriumsalz des Enols herstellt fahrens sind Racemate oder optisch aktive Verbin- und dann mit Alkylhalogenid umsetzt. Es gelingt auch, düngen. Die Racemate können in bekannter Weise die 20-ständige Hydroxylgruppe mit Trimethylchlor- in ihre Antipoden gespalten werden, silan in Gegenwart von Pyridin zum Trimethylsilyl- 25 Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsäther umzusetzen. gemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsius-

Eine besonders hohe Ausbeute an Enolderivat, ins- graden angegeben, besondere an Enolester, erhält man, wenn man den Beisoiel 1

/l^ie-20-Oxo-21-carbonsäureester hydriert und das erhaltene Hydrierungsprodukt unmittelbar anschließend, 30 500 mg d,l-zJ⁵>¹⁶-3-Äthylendioxy-lI/3,18-oxido-18-bevor eine teilweise Ketonisierung eintritt, verestert. tetrahydropyranyloxy-20-oxo-pregnadien-21-säure-Besonders vorteilhaft ist es daher, die katalytische methylester werden zu 100 mg vorhydriertem 10%ig^em Hydrierung in einem niedrigen Fettsäureanhydrid, Palladium-Bariumsulfat-Katalysator in 50 cm³ perz. B. Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, oxydfreiem Tetrahydrofuran gegeben und bei 30^c gegebenenfalls unter Zusatz eines Verdünnungsmittels, 35 bis zum Aufhören der Gasaufnahme unter Wasserwie Tetrahydrofuran oder Essigester, durchzuführen stoff gerührt. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und unmittelbar nach der beendeten Wasserstoffauf- und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum zur Trockne nähme das gebildete Enol durch Zugabe einer tertiären eingedampft. Durch Umkristallisation des RückBase, wie Pyridin oder Collidin, zur Hydrierlösung zu stands aus Äther erhält man 229 mg des d,l-A⁵-3-verestern. Auf diese Weise gelingt es, die Enolester in 40 Äthylendioxy-11/3,18 - oxido -18 - tetrahydropyranylpraktisch quantitativer Ausbeute herzustellen. oxy - 20 - oxo - pregnen - 21 - säure - methylesters vom

Für die verfahrensgemäße Reduktion mit einem Schmelzpunkt 220 bis 223° in kleinen Prismen. Aus komplexen Metallhydrid verwendet man solche Hy- der Mutterlauge scheiden sich beim Stehen Nädelchen dride, welche in einem hydroxylfreien Lösungsmittel vom Schmelzpunkt 175 bis 189° ab, welche neben dem Estergruppen reduzieren, also z. B. Lithiumaluminium- 45 obigen 20-Keton auch den d,l-Zl^5>17<²⁰⁾-3-Äthylendihydrid, Lithium-trimethoxy-aluminiumhydrid, Lithium- oxy -1 Iß, 18 - oxido -18 - tetrahydropyranyloxy - 20 - hyborhydrid, Magnesiumaluminiumhydrid, Calcium- droxy-pregnadien-21 -säure-methylester enthalten, borhydrid oder Lithiumgalliumhydrid. Als Lösungs- Diese Kristalle zeigen im UV-Spektrum ein Absorpmittel eignen sich vor allem cyclische oder offen- tionsmaximum bei 252 ταμ (ε ~ 5000) und im IR-kettige Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyl- 50 Spektrum Banden bei 2,85 μ, und 2,95 μ (Hydroxyl), äther, Glykoldimethyläther oder Polyglykoldimethyl- 5,82 μ (Ester) und 6,10 μ (Enoldoppelbindung). äther. Die freie oder mit einer Carbonsäure veresterte 70 mg dieses rohen Enols werden in einem Gemisch

enolische 20-ständige Hydroxylgruppe geht während von 0,7 cm³ Pyridin und 0,7 cm³ Essigsäureanhydrid der Reduktion in ein Metallenolatsalz über, während bei Raumtemperatur über Nacht acetyliert. Das die 21-Estergruppe zur Carbinolgruppe reduziert 55 Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und wird. das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert.

Bei der Zersetzung mit Wasser oder mit Säuren Man erhält aus den mit verdünnter Salzsäure und mit erhält man direkt die 20,21-Ketole. Wird die Reduk- Natriumbicarbonatlösung gewaschenen und getrocktion aber mit einem 20-Äther durchgeführt, so muß neten Extrakten 84mg Kristalle vom Schmelzpunkt dieser durch milde Säurebehandlung, z. B. durch 60 180 bis 192°, welche den d,l-,d⁵'⁷<²⁰>-3-Äthylendioxykurzes Erwärmen mit verdünnter Essigsäure, gespalten 1Iß, 18 - oxido -18 - tetrahydropyranyloxy - 20 - acetoxywerden. Der Trimethylsilyläther, welcher bei der pregnadien-21-säure-methylester enthalten. Im UV-Reduktion mit Metallhydriden ebenfalls unverändert Spektrum des kristallisierten Gemisches beobachtet bleibt, wird leicht durch Wasser, gegebenenfalls unter man ein Absorptionsmaximum bei 228 ιημ (ε = 5800). schwachem Erwärmen, gespalten. Bei der Behandlung 65 Für die Herstellung des Enolacetats ist es vorteilhaft, mit Säure, z.B. mit verdünnter Essigsäure, können das Enol nicht in kristallisierter Form zu isolieren, auch andere Schutzgruppen, z. B. Ketale oder Tetra- sondern das rohe Hydrierungsprodukt nach Abhydropyranyläther, gleichzeitig gespalten werden. trennung des schwerlöslichen Ketoesters direkt zu

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acetylieren. Man erhält so aus 300 mg ά,1-Α^δ·^1β-3-Äthylendioxy-11/3,18-oxido -18 - tetrahydropyranyloxy-20-oxo-pregnadien-21-säure-methylester49mgd,l-Zl^B-3 - Äthylendioxy -1 Iß, 18 - oxido -18 - tetrahydropyranyloxy-20-oxo-pregnen-21-säure-methylester und durch Acetylierung der Mutterlauge mit 3 cm³ Pyridin und 3 cm³ Essigsäureanhydrid 280 mg rohes Enolacetat, aus dem sich durch Kristallisation aus Äther—Hexan 170 mg d,l-zJ⁵.¹⁷<²⁰>-3-Äthylendioxy-ll/?,18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy - 20 - acetoxy - pregnadien - 21-säure-methylester gewinnen lassen.

15 ml Essigsäureanhydrid werden mit 500 mg eines 10°/o igen Palladium-Bariumsulfat-Katalysators so lange unter Wasserstoff bei 30° gerührt, bis die Gasaufnahmegeschwindigkeit unter 1 ml je 5 Minuten sinkt. Dann gibt man 100 mg d,l-zl⁵>¹⁶-3-Äthylendioxy-ll/3, 18-oxido-1 S-tetrahydropyranyloxy^O-oxo-pregnadien-21-säure-methylester zu und rührt weiter unter Wasserstoff. Innerhalb 5 Minuten wird die für 1 Moläquivalent berechnete Wasserstoffmenge a uf genommen. Man setzt sofort 5 ml Pyridin zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und der Filterrückstand gut mit Toluol ausgewaschen. Das Filtrat wird bei etwa 1 mm Hg bis fast zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem fast reinen d,l-zl⁵'^X7(²⁰>-3-Äthylendioxy-ll/3,18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy - 20 - acetoxy - pregnadien - 21-säure-methylester und zeigt bei 229 ηιμ ein starkes Absorptionsmaximum (ε = 11 50Q). Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid—Äther und Benzol—Hexan gewinnt man das reine Enolacetat (91mg) vom Schmelzpunkt 166 bis 170°, welches im UV-Spektrum ein Maximum bei 228 ηιμ (ε = 12 500) und im I R-Spektrum Banden bei 5,67 μ (Enolacetat); 5,77 μ (Ester) und 6,00 μ (Enol) zeigt.

Zu einer Lösung von 146 mg d,l-zl⁵>¹⁷(²⁰>-3-Äthylendioxy -1 1/3, 18 - oxido -18 - tetrahydropyranyloxy - 20-acetoxy - pregnadien - 21 - säure - methylester, welcher auf Grund des UV-Spektrums (ε₂28 m.« ~ 5600) etwa 50 % des 20-Ketons enthält, in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Eiskühlung und Rühren im Stickstoffstrom 1 cm³ einer 0,95molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran. Dann wird 2 Stunden unter Schmelzenlassen des Eises gerührt und anschließend unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung mit 20 cm⁵ halbgesättigter Seignettesalzlösung versetzt. Nach Zugabe von mehr halbgesättigter Seignettesalzlösung und dreimaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid extrahiert man die organischen Lösungen mit halbgesättigter Seignettesalzlösung und Wasser, trocknet sie und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird über Nacht bei Zimmertemperatur mit einer Mischung von 2 cm³ Acetanhydrid und 2 cm³ Pyridin acetyliert, worauf mit Xylol versetzt, im Wasserstrahlvakuum eingedampft und diese Operation noch einmal mit Xylol und zweimal mit Benzol wiederholt wird. Darauf löst man das erhaltene fast farblose Öl in 10 cm³ Eisessig, taucht unter Überleiten von Stickstoff während 5 Minuten in ein Bad von 100°, gibt 1 cm³ Wasser zu und erhitzt weitere 8 Minuten auf 100°. Nach Verdünnen mit 100 cm³ Eiswasser und dreimaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid werden die organischen Lösungen mit 60 cm³ halbgesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand Chromatographien man im System Benzol—Formamid an 43 Blatt Filterpapier, wobei die stark UV-absorbierende, Blautetrazolium reduzierende und die gleiche Laufstrecke wie d,l-Aldosteron-21-monoacetat aufweisende Zone vom Rf-Wert 0,3 ausgeschnitten wird. Nach Zerkleinern wird mit 200 cm³ 20%igem Tetrahydrofuran angeteigt und dann abgenutscht. Diese Operation wiederholt man

ίο noch zweimal mit je 150 cm³ 20%igem Tetrahydrofuran und dreimal mit je 150 cm³ reinem Tetrahydrofuran, worauf die vereinigten Filtrate bei einer Badtemperatur von 40° im Wasserstrahlvakuum auf etwa 200 cm³ eingeengt werden. Darauf schüttelt man dreimal mit 50 cm³ Methylenchlorid aus, wäscht zweimal mit 40 cm³ Wasser, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton—Äther nach Entfärben mit 20 mg Aktivkohle, bekannt unter dem Handelsnamen Carboraffm erhält man 27 mg d,l-Aldosteron-21-monoacetat vom Schmelzpunkt 180 bis 181°. Durch papierchromatographische Reinigung der Mutterlauge können weitere 2,3 mg d,l-Aldosteron-21-monoacetat vom Schmelzpunkt 179,5 bis 180,5° gewonnen werden.

In analoger Weise erhält man aus 300 mg d,l-js,i6,i8.3. Äthylendioxy-11/3,18*-oxido-18*- methyl- 18-homo-20-oxo-14_j5-pregnatrien-21-säure-methylester durch Hydrierung mit 300 mg 10%igem Palladium-Bariumsulfat-Katalysator in 45 ml peroxydfreiem Tetrahydrofuran ein Rohprodukt, welches ein Absorptionsmaximum bei 255 ηιμ aufweist und den d,l-Zl⁵'¹⁷<²⁰M⁸-3-Äthylendioxy-ll/3,18jcoxido-lSa-methyl-lS-homo^O-hydroxy-Mß-preg- natrien-21-säure-methylester enthält. Durch Acetylierung mit Pyridin und Essigsäureanhydrid erhält man das entsprechende rohe 20-Acetat, welches analog den im Beispiel Ib) beschriebenen Angaben mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden kann. Nach Acetylierung des Rohprodukts mit Pyridin und Essigsäureanhydrid und Ketalspaltung, wie im Beispiel 1 b) angegeben, chromatographiert man das Rohprodukt im System Formamid—Benzol—Hexan (1:1) an Papier und gewinnt aus der Blautetrazolium reduzierenden Zone das d,l-Zl⁴-¹⁸-3,20-Dioxo-ll/3,18«-oxido-18«-methyl-18-homo-21 -acetoxy-14^-pregnadien.

Beispiel 2

320 mg d,l - A⁵'¹« - 3 - Äthylendioxy- i 1/5,18 - oxidolS-tetrahydropyranyloxy^O-oxo-pregnadien-^l-säure- methylester werden in 70 cm³ frisch destilliertem Essigsäureäthylester gelöst und nach Zugabe von 70 mg lO°/oigeni Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator bis zum Aufhören der Gasaufnahme unter Wasserstoff gerührt. Dann wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther erhält man 83 mg reinen d,l-zl⁶-3 - Äthylendioxy-11/3,18 - oxido -18 -tetrahydropyranyl oxy-20-oxo-pregnen-21 -säure- methylester vom Schmelzpunkt 220 bis 224°. Aus den Mutterlaugen scheiden sich insgesamt 133 mg des d,l-z!⁵-¹⁷<²⁰>-3-Äthylendioxy-1 l/S, 18 - oxido -18 - tetrahydropyranyloxy - 20 - hydroxypregnadien-21-säure-methylesters vom Schmelzpunkt 176 bis 189° (Zersetzung) ab.

200 mg kristallisiertes Enol werden in einei Mischung von 2,5 cm³ tert. Butanol und 5,0 cm³ Methyljodid gelöst und nach Zugabe von 500 mg geglühtem

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Kaliumcarbonat 4 Tage bei 60° unter Feuchtigkeitsausschluß am Rückfluß gerührt. Dann kühlt man ab, verdünnt mit Methylenchlorid und schüttelt die organische Lösung mehrmals mit Wasser aus. Man erhält durch Eindampfen der getrockneten Methylen- S chloridlösung 187 mg Neutralteil, welcher bei 235 ΐημ. ein schwaches Absorptionsmaximum aufweist und den d,l-^5,i7(20)_3_Äthylendioxy-ll|3,18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy - 20 - methoxy-pregnadien - 21 - säuremethylester enthält.

Eine Lösung von 153 mg des oben erhaltenen rohen Methyläthers in 50 cm³ Tetrahydrofuran gibt man unter Eiswasserkühlung und Rühren im Stickstoffstrom zu 280 mg Lithiumaluminiumhydrid und 5 cm³ Tetrahydrofuran, läßt 15 Minuten unter Eiswasserkühlung und 1 Stunde bei Zimmertemperatur rühren und versetzt dann tropfenweise unter Eiswasserkühlung mit einer Mischung von 5 cm³ Acetanhydrid und 5 cm³ Tetrahydrofuran. Dann läßt man 7 Stunden bei Zimmertemperatur rühren und anschließend 60 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Nach Zugabe von Wasser und dreimaligem Ausschütteln mit Äther werden die ätherischen Lösungen mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 5 cm³ Eisessig und erwärmt während 5 Minuten in einem Bad von 100°. Dann wird mit 0,5 cm³ Wasser versetzt, weitere 5 Minuten im Bad von 100° belassen und auf 50 cm³ Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid werden die organischen Lösungen mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Papier im System Formamid—Benzol erhält man eine im UV absorbierende, mit Blautetrazolium reduzierende Zone, welche den gleichen Rf-Wert wie Aldosteron-21-monoacetat aufweist.

Claims (5)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 20,21-Ketolen der Pregnanreihe und Estern derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Zl^lß-20-Oxo-pregnen-21-säureester in einem neutralen Medium katalytisch hydriert, den gebildeten A ¹⁷(²⁰>-20 - Hydroxy-pregnen - 21 - säureester, gegebenenfalls nach Veresterung oder Verätherung der enolischen 20-ständigen Hydroxylgruppe, in einem hydroxylfreien Medium mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und das erhaltene Enolderivat entweder in 20-Stellung zum freien 20-Keton hydrolysiert und gegebenenfalls in 21-Stellung nach bekannten Methoden verestert oder in umgekehrter Reihenfolge behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Λ ¹⁶-20-Oxo-pregnen-2!-säureester in einem niedrigen Fettsäureanhydrid, insbesondere in Essigsäureanhydrid, hydriert und unmittelbar nach beendeter Wasserstoffaufnahme ein tertiäres Amin, insbesondere Pyridin, zusetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid durchführt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man vor der Reduktion das freie 20-Enol acetyliert oder veräthert.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff einen in 18-Steliung substituierten Zl¹⁶-20-Oxopregnen-21-säureester, insbesondere Zf^5>1"-3-Äthylendioxy -1 Iß, 18-oxido - 18 - tetrahydropyranyloxy-20-oxo-pregnadien-21-säure-methylester, verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 840 581.

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