DE1049855B

DE1049855B - Verfahren zur Herstellung von Methylenhydrophenanthrenen

Info

Publication number: DE1049855B
Application number: DENDAT1049855D
Authority: DE
Inventors: Zürich Dr. Hans Heusser Kreuzungen und Dr. Rudolf Anliker Zürich Dr Leopold Ruzicka (Schweiz)
Original assignee: Ciba AG
Current assignee: BASF Schweiz AG
Publication date: 1959-02-05

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

kl 12 ο 25

INTERNAT. KL. C 07 C

,T"

AUSLEGESCHRIFT 1049 855

C13774IVb/12o

ANMELDETAG: 6. OKTOBEB 1956

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

CQ 7 J

5. FEBRUAR 1959

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur I^jer-. stellung von neuen 2-Methylenhydrophenanthrenen aus 2-Methylhydnophenanthrenen, welche in 2-Stellung eine quatemäre Ammoniumgrüppe und in 1-Stellung den Rest — (CH₂)W—R₃ aufweisen, worin« = 2 oder 3, R₃ eine Nitrilgruppe oder den Rest CjOX und X eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxymethylgruppe oder eine Methylgruppe bedeutet, durch Erhitzen in Gegenwart von Alkalien, z. B. Alkalihydroxyden, und gegebenenfalls Verlängerung des Substituenten in 1-Stellung um 1 oder 2 Kohlenstoff atome nach an sich bekannten Methoden, wie nach Arndt und Eistert durch Reaktion eines geeigneten Säurechlorids mit Diazomethan und Silberoxyd, oder durch UmsetzungmitCadmiunidimcthyl

Die verwendeten Ausgangsstoffe sind im Ringsystem gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der folgenden Strukturformel

CH,

Verfahren zur Herstellung von Methylenhydrophenanthrenen

(CH₁),,- R₁

in der η '= 2 oder 3, R₁ eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Ox3'gruppe, R_n eine Nitrilgruppe oder einen Rest COX, in dem X eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxymethyigruppe oder eine Methylgruppe ist, und R₄ eine quaternärc Ammoniumgnippe bedeutet.

Die im Ringsystem ungesättigten Verbindungen können eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen, vorzugsweise eine vom. Kohlenstoffatom 8 a ausgehende Doppelbindung.

Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, .· Hamburg 36, Neuer Wall 10 .

■ ' Beanspruchte Priorität:

.Schweiz vom 13. Oktober 1955 und 13. Juli 1956:

Dr. Leopold Ruzicka, Zürich,

Dr= Hans Heusser, Kreuzungen,

und Dr. Rudolf Anliker, Zürich (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

30

35

. Die Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden, insbesondere durch Persaureoxydation.oder durch Beckmannschc Umlagerung der Oxime aus 17-Oxostcroiden bzw. 17a-Oxo-D-homosteroiden herstellen. Aus den Oximen von 17-Oxosteroiden oder ^a-Oxo-D-hornosteroiden erhält man z. B. Lactame der Formel II bzw. VII, welche gemäß folgendemSchema weiter umgewandelt werden können:

H	1	- /^N(·	CH₈)₃J
			COOH j
^ CH₂^	,.CH₂
IH

,Ν(· CH₃)J

COOH

Arndt-Eistert-Methode

NOH

VII

Die Verlängerung der Seitenkette am Kohlenstoffatom 1 ζ. B. nach der Methode von Arndt und Eistert (vgl. P. Karrer, Lehrbuch der organischen Chemie, 12. Auflage, 1954, S. 195) sowie Umwandlungen im RingA lassen sich sowohl vor als auch nach der Einführung der Methylendoppelbindung durchführen. So kann z. B. ein J^8a-Hydrophenanthren-7-olin ein J⁸-Hydrophenanthren-7-on und dieses gewünschtenfalls iix ein Δ ^8a-7-Äthylendioxyderivat übergeführt werden. Die Verlängerung der Seitenkette um 1 Kohlenstoffatom kann auch in der Weise geschehen, daß man die Carboxylgruppe des Substituenten in 1-Stellung zur Carbinolgruppe reduziert, z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid, und einen aktiven Ester des Carbinols, wie ein Halogenid oder einen p-Toluolsulfonsäureester, mit Kaliumcyanid umsetzt.

Aus der Verbindung der Formel V erhält man über das entsprechende Säurechlorid und durch Umsetzung mit Dimethylcadmium oder Lithiummethyl das Methylketon der Formel IX, welches für die Herstellung 18oxigenierter Steroide besonders geeignet ist. Aus den den Verbindungen VI und V entsprechenden Nitrilen gelangt man durch Umsetzung mit Methylmagnesiumhalogemden ebenfalls zu den Methylketonen der Formel IX.

Durch Epoxydation der exocyclischen Doppelbindung und Aufspaltung des entstandenen Epoxyds mit einer Halogenwasserstoffsäure sind Halogenhydrine der Teilformel

CH„0H

— Hal CH₂-COCH₃

-CH,

XH₂

welches ein bekanntes Zwischenprodukt zur Synthese von Aldosteron darstellt.

Die Verfahrensprodukte sind im Ringsystem gesättigte oder ungesättigte 2-Methylenhydrophenanthrene der Formel

herstellbar, welche, gegebenenfalls vor oder nach Oxydation der Oxymethylgruppe zur Carboxylgruppe und Veresterung, durch intramolekulare Alkylierung zu 18oxigenierten Steroiden cyclisiert werden können. Falls diese Verbindungen in 11-Stellung keine Hydroxylgruppe aufweisen, kann diese z. B. auf mikrobiologischem Wege eingeführt und mit der Carboxylgruppe laktonisiert werden. Man erhält auf diese Weise z. B. das (18 -*- H)-Lakton der J⁴-3,20-Dioxo-ll/J-oxypregnen-18-säure,

(CH₂),,-R₃

worin der η — 2 oder 3, R₁ eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe, R₃ eine Nitrilgruppe oder den Rest COX und X eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxymethylgruppe oder eine Methylgruppe bedeutet. Sie sollen als Zwischenprodukte zur Herstellung von in 18-S teilung substituierten Steroid-Verbindungen, wie oben beschrieben, insbesondere zur Herstellung des hochwirksamen Nebennierenrindenhormone Aldosteron dienen.

Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen näher beschrieben.

Beispiel 1

400 mg J⁸MjS-(/f-Carboxyäthyl)-2a-amino-2jS,4bß-dimethyl -1,2,3,4^(1,4^,5,6,7,8,10,1Oa₁S - dodecahydrophenanthren-7/?-ol werden in 10 cm³ Methanol gelöst und durch Zugabe der berechneten Menge metbanolischer Kalilauge neutralisiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das Kaliumsalz im Hochvakuum gut getrocknet. Das in 10 cm³ absolutem Methanol gelöste Kaliumsalz versetzt man mit 50 g Methyljodid und erhitzt das Gemisch 3 Tage am Rückflußkühler. Während dieser Zeit wird unter ständiger Kontrolle der p_H-Wert durch kleine Zugaben von 0,5n methanolischer Kalilauge (insgesamt 10 cm³) über 7 gehalten. Am Ende der Reaktion wird die nun schwach saure Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den gelben, öligen Rückstand

5 6

nimmt man in Chloroform auf und filtriert das ungelöste die Kristalle unter Gasentwicklung in Lösung gehen. Die

Kaliumiodid ab. Das rohe quaternäre Ammoniumjodid leichtgelb gefärbte Lösung wird dann bei 15° C im Vakuum

(655 mg) wird in 10 cm³ Äthylenglykol und 5 cm⁸ Wasser eingedampft, der Rückstand in 4 cm⁸ absolutem Benzol

gelöst und nach Zusatz von 2,5 g Kaliumhydroxyd gelöst und bei 0° C in 30 cm³ 4°/₀ige ätherische Diazo-

5 Stunden unter Stickstoff auf USO bis 17O⁰C erhitzt. Das 5 methanlösung eingetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden

Einsetzen der Reaktion kann durch die Entwicklung von bei O⁰C stehengelassen. Nach dem Eindampfen im Vakuum

Trimethylamin erkannt werden. Die kalte Lösung wird werden 430 mg rohes Diazokcton erhalten, das zur Reini-

darauf durch Extraktion mit Chloroform aufgearbeitet. gung, in wenig Benzol gelöst, durch Aluminiumoxyd

Aus dem sauren Anteil lassen sich 191 mg kristallisiertes filtriert wird. Das Diazoketon wird in 30 cm³ absolutem

J⁸M/H/?'-Carboxyäthyl)-2-methylen-4b/9-methyM,2,3,4, io Methanol gelöst und einer Suspension von frisch bereitetem

4aa,4b,5,6,7,8,10,10a|3-dodecahydrophenanthren-7_j3-olvom Silberoxyd (aus 10 cm⁸ 0,1 n-Silbsrnitratlösung) in

F. = 184 bis 185° C gewinnen. Die Verbindung kristalli- Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter

siert aus Methylenchlorid—Aceton; [aß" =—83°C Feuchtigkeitsausschluß 2 Stunden am Rückflußkühler

(c = 0,829 in Äthanol). erhitzt und anschließend mit Aktivkohle behandelt. Nach

Infrarotabsorptionsspektrum (in Parafünöl): Banden 15 dem Filtrieren und Eindampfen der Lösung verbleiben

bei 3300 cm" !(> CH- OH), 1692 cm"¹ (—COOH) und 420 mg eines farblosen amorphen Rückstandes, der

bei 1648 cm-¹ und 895 cm"¹ (> C = CH₂). folgende physikalische Eigenschaf ten · aufweist: Ultra-

Das z!^8a-l/3-(jö'-Carboxyäthyl)-2-methylen-4b^-methyl- violettabsorptionsmaximum bei 242 ηιμ (log ε = 4,17);

l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10a/? - dodecahydrophenanthren- Banden im Ultrarotabsorptionsspektrum bei 896;

7^-ol läßt sich z. B. wie folgt verestern: ao 1647 cm"¹ (> = CH₂); 1622 und 1676 cm-¹ (α,/7-unge-

200mg Methylensäure werden in einem Gemisch von sättigtes Keton); 1737cm-¹ (Ester). Das so erhaltene

10 cm³ Methanol und 4 cm³ 1 n-Salzsäure 3 Tage bei Umsetzungsprodukt stellt das Δ*-l/?-(y'-Carbomethoxy-

Zimmertempcratur stehengelassen. Der nach der Auf- propyl)-2-methylen-4b_jÖ-methyl-l,2,3,4₎4aa,4b,5,6,7₍9,10,

arbeitung erhaltene Neutralanteil (190 mg) liefert aus lOaß-dodecahydrophenanthren^-on dar.

Petroläther Kristalldrusen des Methylesters vom F. = 76 35 156 mg <d⁸-lj9-y'(-Carbomethoxypropyl)-2-methylen-

bis 77°C; [a]g = — 85°C (c = 0,80 in Chloroform). 4b^-methyl-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,9,10,10a^-dodecahydro-

Bei der Verseifung dieses Esters mit 4°/₀iger methano- phenanthren-7-on werden in 4 cm³ Methanol gelöst und lischer Kalilauge kann in quantitativer Ausbeute die nach Zugabe von 3 cm³ einer W/jigen wäßrigen Pott-Methylensäure vom F. == 185°C zurückerhalten werden. aschelösung ¹Z₂ Stunde am Rückflußkühler gekocht. Die

Die Dehydrierung der Hydroxylgruppe in 7/?-Stellung 30 erhaltene freie Säure, deren Oxim bei 195 bis 196° C

zur Oxogruppe unter gleichzeitiger Wanderung der schmilzt, wird nach dem Trocknen im Hochvakuum in

Doppelbindung von der 8a,9- in die 8,8a-Steilung kann 10 cm⁵ absolutem Benzol aufgenommen und bei 0⁰C mit

7,. B. wie folgt durchgeführt werden: einer Lösung von 2 cm³ Oxalylchlorid in 5 cm³ Benzol

1,87 g zl^8a-l|Ö-(/?'-Carbomethoxyäthyl)-2-methylen- versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei O⁰C stehenge-

4b/J-methyl-l,2,3,4,4aα,4b,5,6,7,8_>10,10a/?-dodecahydro- 35 lassen und anschließend im Vakuum zur Trockne einge-

phenanthren-7/J-ol werden in 100 cm³ absolutem Toluol dampft. Das erhaltene Säurechlorid wird in 20 cm³

und 25 cm³ frisch destilliertem Cyclohexanon gelöst und absolutem Benzol gelöst und unter Rühren bei 40⁰C in

nach Zugabe von 1 g tertiärem Aluminiumbutylat 30 cm³ einer ätherischen Lösung von Cadmiumdimethyl

1 Stunde am Rückflußkühler gekocht. Anschließend wird (hergestellt aus 2,3 g Magnesium, 30 cm³ Äther, 20 g das Reaktionsgemisch auf Eiswasscr gegossen, mit 40 Methylbromid und 12 g Cadmiumchlorid) eingetropft.

2 η-Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 2 Stunden Das Rohprodukt wird einer Wasserdampfdestillation am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Anschließend unterworfen und anschließend an 60 g Aluminiumoxyd wird die Lösung auf Eis gegossen, mit 2n-Schwefelsäure (Aktivitätsstufe III) chromatographisch gereinigt. Die angesäuert und mit Äther ausgeschüttelt. Die neutralen Petroläther-Bcnzol-1 : 1-Fraktionen liefern das Δ ^aAß-{ß'- 45 Anteile (110 mg) weisen im Ultraviolettabsorptions-Carbomethoxyäthyl)-2-methylen-4b/?-rnethyl-l,2,3,4,4aa, Spektrum ein Maximum bei 242 πιμ (log « = 4,15) auf. 4b,5,6,7,9,10,10a/?-dodecahydrophenanthren-7-on,welches Im Infrarotabsorptionsspektrum sind folgende Banden im Ultraviolettabsorptionsspektrum ein Maximum bei zu beobachten: 895; 1649cm-¹ (> = CH₂); 1625 und 240 πιμ (log ε = 4,2) aufweist. Die Carbomethoxy- 1681 cm"¹ (α,β-ungesättigtes Keton) und bei 1715; 1220; gruppe im erhaltenen Ketoester läßt sich wie folgt 50 1170cm-¹.

hydrolysieren: /— C — C H_s\

Zu einer heißen Lösimg von 1,5 g des rohen Ketoesters I Il I

in 40 cm³ Methanol werden 30 cm³ einer lOO/pigen \ O /
wäßrigen Pottaschelösung gegeben und die Mischung

30 Minuten unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt. 55 Diese Verbindung stellt das A ⁸-l/?-(y'-Acetylpropyl)-2-me-

Die Auftrennung in saure und neutrale Anteile ergibt 1,34g 1hylen-4b/^methyl4,2,3A4aa,4b,5\6,7&10^0a$-dodeca-

dcs J⁸-l/S-(/3'-Carboxyäthyl(-2-mcthylen-4b/S-methyl- hydrophenanthren-7-ondar. DasDisemicarbazonschmilzt

l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,9,10,10a/i - dodecahydrophenanthren- bei 204°C.

7-ons vom F. = 158°C. Nach dem Umkristallisieren aus Beisoiel 2

Aceton—Isopropyläther schmelzen die so erhaltenen ⁶<>

Prismen bei 166° C. Das Ultraviolettabsorptionsmaximum In einem Kolben, versehen mit Vibromischcr und in reinem Alkohol liegt bei 242 ηΐμ (log ε = 4,26). einem Rückflußkühler, werden 1,11g Natriumsalz des Die Seitenkette in l/?-Stellung kann z. B. wie folgt auf- i4^8a-l/J-(/-Carboxypropyl)-2a-amino-2/?,4b/?-dirnethylgebaut werden: 7,7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,lOa/2-dodeca-400 mg <d^s-l/i-(/S'-Carboxyäthyl)-2-methylen-4b/3-me- Ss hydrophenanthrens in 50 cm³ absolutem Methanol gelöst thyl -1,2,3,4,4aet, 4b, 5,6,7,9,10,10a/J - dodecahydrophen- und zusammen mit 7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und anthren-7-on vom F. =:166°C werden in 10 cm³ absolutem 100 g Methyljodid 70 Stunden unter Feuchtigkeitsaus-Benzol suspendiert und bei 5° C mit 2 cm³ Oxalylchlorid Schluß gekocht. Die Lösungsmittel werden im Vakuum bei in 5 cm³ Benzol versetzt. Man läßt die Suspension unter Zimmertemperatur entfernt. Den weißen, kristallinen öfterem Umschwenken 1 Stunde bei 10°C stehen, wobei ro Rückstand löst man in einem Gemisch von 20 cm³

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Äthylenglykol und 10 cm³ Wasser und erhitzt das Gemisch mit Diazomethan verestert. Der Methylester wird in

nach Zugabe von 5 g Kaliumhydroxyd in einem offenen 100 cm³ absolutem .Äther gelöst und in eine Suspension

Kolben langsam auf 150⁰C, wobei Trimethylamin und von 430mg Lithiumaluminiumhydrid in 10cm³ abso-

Wasser entweichen. Nach ^a/₂ Stunde wird ein Rückfluß- lutem Äther getropft. Anschließend kocht man die

kühler aufgesetzt und unter Einleiten von Stickstoff die ' 5 Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Das überschüssige

Badtemperatur weitere 4 Stunden.bei 150 bis 17O⁰C ge- Reduktionsmittel wird sorgfältig mit Eiswasser zersetzt,

halten. Dann gießt man die Lösung auf Eis, trennt Nach Zusatz von 1 g Diatomeenerde filtriert man das

neutrale Anteile mit Chloroform ab und extrahiert die Reaktionsgemisch und wäscht es mit Chlorofonn gut nach,

wäßrige Phase nach Zusetzen von 2n-Phosphorsäure Dj_e organische Phase wird mit Wasser neutral ge-

(p_H-Wert 7 bis 8) mit Chlorofonn. Der neutral gewaschene ίο waschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt

Extrakt hinterläßt nach dem Eindampfen 578 mg kristal- (1,272 g) kristallisiert aus Äther—Petroläther in Nadeln,

■lines Produkt. . Nach dreimaligem Umkristallisieren schmilzt das reine

Das reine Zl^8a-l^-(y'-Carboxypropyl)-2-methylen- Ά ⁸» - Iß - (y'-Hydroxypropyl) - 2 - methylen - 4b/J- methyl-

4b/g-methyl-7,7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, 7,7-äthylendioxy -1,2,3,4^0,4^5,6,7,8,10,^,3: dodeca-

lOa/9-dodecahydrophenanthren kristallisiert aus Aceton— *5 hydrophenantbren bei 95⁰C [ά]ο = —70° (Chloroform).

Isopropyläther in Nadeln vom F. = 148 bis 149⁰C; 500 mg der Hydroxyverbindung vom F. = 95° C

Mm=—45° (c = 0,935 in Äthanol). werden in 3 cm³ Pyridm gelöst und bei — 5° C mit

: Die erhaltene Ketalsäure läßt sich wie folgt in das im 345 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Das Reak-

Beispiel 1 beschriebene J⁸-l/?-(y'-Carboxypropyl)-2-me- tionsgemisch läßt man 12 Stunden bei 0° C stehen.

•thylen-lÄS^^aa^b.S.oJ^.lO.lOaß-dodecahydrophen- ao Nach Zufügen von 20 cm³ gesättigter Natriumhydrogen-

anthren-7-on überführen. carbonatlösung wird das Gemisch bei 0° C 10 Minuten

• 500 mg der Ketalsäure vom F. = 148 bis 149⁰C werden intensiv gerührt und anschließend mit Äther extrahiert, jn 10 cm⁸ Tetrahydrofuran gelöst, mit 5 cm³ Sn-Perchlor- Die Kristallisation des Extraktes aus Benzol—Petrolsäure versetzt und 4 Stunden bei Zinunertemperatur auf- äther liefert 700 mg p-Toluolsulfonsäurcester vom bewahrt. Durch Verdünnen mit Wasser und Ausschütteln ?5 F. = 108° C. Nach dreimaligem Umkristallisieren mit Äther wird das il⁸-l/i-(y'-Carboxypropyl)-2-methylen- schmilzt die reine Verbindung bei 115° C \α\» = —29° .!,^,S^^aa^b^.o^^.lO.lOa/? - dodecahydrophenanthren- (Chloroform). Banden im Ultrarotabsorptionsspektrum .7-on erhalten, welches sich in jeder Beziehung mit der im bei 902, 1647 cm"¹ (> C = CH₂); 1180 und 1355 cm"¹ Beispiel 1 beschriebenen Verbindung als identisch erweist. (Sulfonat) und bei 815 cm"¹ (1,4 disubstituiertes Phenyl). yitraviolettabsorptionsmaximumbei242n^(10ge=4,17); 3° 500 mg des p-Toluolsulfonsäureesters werden in 10 cm³ Banden im UltraiOtabsorptionsspektrum bei 896; absolutem Äthanol gelöst und zusammen mit 400 mg 1647 cm-¹ (>C = .CH₂); 1622 und 1676 cm"¹ (α,/3-un- Kaliumcyanid 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht, gesättigtes Keton); 1737 cm"¹ (Esterbande). Dabei geht das Kaliumcyanid allmählich in Lösung,

• 35gNatriuriisalzdeszl^8a-lje-(_ie'-Carboxyäthyl)-2a-amino- und gleichzeitig beginnt die Ausscheidung von p-toluol-2/?,4b//-dimethyl-7,7-ätbyle:ndioxy-l,2;3,4,4aa,4b,5,6,7,8, 35 sulfönsaurem Kalium. Das kalte Reaktionsgemisch gießt ■10,lQa/?-dodecahydrophenanthrens vom F. 301 bis 304° C man auf Eis und extrahiert es mit Chloroform. Das werden zusammen mit 400 cm³ absolutem Methanol, J^8a-l._/3-(y'-Cyanpropyl)-2-methylen-7,7-äthylendioxy-450 g Methyljodid und 100 g wasserfreiem Kaliumcar- ab/S-methyl-l^.S.^aa^b.S.oJÄlO.lOaß-dodecahyclrobonat unter heftigem Mischen mit einem Vibromischer phenanthren (255 mg) schmilzt nach dreimaligem Um-2 Tage unter Rückfluß gekocht. Nach 24 Stunden werden 4P kristallisieren aris Äther—Petroleumäther bei 140° C noch weitere 100 g Methyljodid zugesetzt. Das nicht [a\% = —69° (Chloroform). Banden im Ultrarotumgesetzte Methyljodid destilliert man ab und nitriert absorptionsspcktrum bei 901, 1647 cm.-¹ (> C = CII₂) das .Reaktionsgemisch durch Watte und wäscht mit una bei 2260 cm"¹ (gesättigtes Alkylnitril).
absolutem Methanol gut nach. Im Vakuum wird das Die l/3-(/S'-Carboxyäthyl)-Gruppe läßt sich auch wie Gemisch bis zur Trockne eingedampft Der Rückstand *⁵ folgt aufbauen:

wird in .600 cm³. Äthylenglykol gelöst, mit einer Lösung , 6,03 g J⁸M./H/3'~Carboxyäthyl)-2-methy]en-4b,3-mcyon 150 g Kaliumhydroxyd in ISO cm³ Wasser versetzt thyl-7,7-äthy]endioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,i0,10a|S-doundunter Stickstoff zunächst 1 Stunde auf 135° C erhitzt, decahydrophenanthren werden in 50 cm³ Methanol wobei ein Teil des Wassers zusammen mit Trimethylamin gelöst und mit 17,2 cm³ 1 η-Natronlauge neutralisiert, entweicht. Anschließend setzt man einen Rückflußkühler 5° Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft auf und hält das Gemisch, o¹/^ Stunden auf 175° C, gießt und 4 Stunden bei 120° C im Hochvakuum getrocknet. es nach dem Erkalten auf Eis tind entfernt neutrale Das feinpulverisierte Natriumsalz wird nochmals scharf Anteile mit Methylenchlorid. Die wäßrige, stark alkalische getrocknet, in 150 cm·? absolutem Benzol aufgeschlämmt, Lösung wird unter gutem Rühren mit 5n-Phosphorsäuie mit 3 cm³ Pyridin versetzt und auf 0° C gekühlt. Innerauf einen p_H-Wert .von 6,5; bis 7,0 eingestellt und mit 55 halb von 15 Minuten tropft man unter Rühren 40: g MethylenchloiiJd extrahiert. Aus der gut gewaschenen Oxalylchlorid zu und hält das Reaktionsgemisch 1 Stunde organischen- Phase lassen sich 23 g saure Anteile ge- bei 0⁰C. Bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel winnen, die nach der Kristallisation aus Aceton—Iso- im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch dreipropyläthcr 20,6 g Δ SM/S-^'-Carboxyäthyl^-methylen- maliges Zufügen und Verdampfen von Benzol getrocknet. 4bß-methyl-7,7-äthylendioxy-1,2,3,4^0,4^5,6,7,8,10, 66 Das in 150 cm³ Benzol gelöste Säurechlorid wird bei lOa/9-dodecahydrophenanthren liefern. Die reine Verbin- —10° C zu 120 cm³ 3°/_oiger ätherischer Diazomcthandung schmilzt nach dem Umkristallisieren bei 121⁰C lösung gegeben und 12 Stunden bei — 20° C aufbewahrt." [(£\°₀ = —66° (c = 0,970 in Chloroform). Banden im Ul- Die Lösung dampft man bei 10° C im Vakuum ein. Das trarptaebsörptionsspektruffi bei 896, 1647cm-¹(> =CH₂) rohe Diazoketon wird in 400 cm³ Benzol aufgenommen, und bei 1708 cm"'■ (—COOH). ⁶5 und durch 60 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III) ; Die erhaltene Säure läßt sich wie folgt um 1 Kohlen- filtriert. Das erhaltene Diazoketoii (5,7 g) schmilzt stoffatom 'verlängern: . . ^; unter Zersetzung bei 120 bis 130° C. : ··' 1,375 g J^-l^-i^'-CarboxyäthylJ.-^-methylen-^b/ä- Frisch gefälltes, mit Wasser und absolutem Methanol methyl-7,7-äthylendioxy-l^.S^^aa^b.S^^.S.lO.lOa/S- gewaschenes Silberoxyd wird in 200 cm» absolutem: dode^aiiydroph;enanthren werden, in Chloroform bei .0⁰C 70 Methanol aufgekocht, bis sich ein Silberspiegel bildet.

Das Diazoketon, in 500 cm³ absolutem Methanol gelöst, wird zugegeben und die Mischung unter Schütteln 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend gibt man zur heißen Lösung etwal g Aktivkohle und filtriert sie nach dem Erkalten durch Diatomeenerde. Der so gewonnene rohe Ester wird mit 200 cm³ 3°/_oiger methanolischer Kalilauge durch ³/₄stündiges Erhitzen auf 60° C verseift. Nach dem Extrahieren der neutralen Anteile stellt man die wäßrige Lösung mit 511-Phosphorsäurc auf einen p_H-Wert von 6,5 bis 6,8 ein und extrahiert sie mit Methylenchlorid. Durch Umkristallisieren aus Aceton— Isopropyläther lassen sich 3,2 g Zl^ea-l/?-(/-Carboxypropyl)-2-methylen-4b/S-methyl-7,7-äthylendioxy-l,2,3,4, 4aa,4b,5,6,7,8,10,lOa/5-dodecahydrophenanthren vom F. = 145° C gewinnen. Nach nochmaligem Umlösen schmilzt die reine Verbindung bei 147° C.

Die Umwandlung der erhaltenen Säure ins entsprechende Methylketon kann wie folgt durchgeführt werden:

Zu einer Lösung von 550 mg ./l^8a-l/?-(y'-CarboxypiOpyl)-2-rnethylen-4b/?-methyl-7,7-äthylendioxy-l,2,3,4_J 4aa,4b,5,6,7,8,10,10/S-dodecahydrophenanthren in 60 cm³ absolutem Äther werden innerhalb von 15 Minuten 81 mg Lithiummethyl in 4,9 cm³ Äther unter Schütteln zugetropft. Bei Zimmertemperatur wird das Gemisch 3 Stunden gerührt. Das milchige Gemisch wird auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Aus der ätherischen Schicht lassen sich 329 mg kristallines Material isolieren, welches an Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III) chromatographiert wird. Mit Benzol—Petroläther (4:1) werden 250 mg reines .d⁸M/?-(<5'-Oxoamyl)-2-metl)ylen-4b_jÖ-methyl-7,7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, lOajö-dodecahydrophenanthren vom F. = 152° C erhalten, [a]² _D ^! = — 66° (Chloroform). Banden im Ultrarotabsorptionsspektrum bei 892, 1646 cm"¹ (> = CH₂) und bei 1710 cm"¹ (Methylketon). Die Benzol· und Benzol-Äther-(1:1 ^Fraktionen hefern 71 mg des entsprechenden Carbinols vom F. = 120° C.

Aus der wäßerig-alkalischcn Lösung können in üblicher Weise 200 mg Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden.

Claims

PatentansphochE:

1. Verfahren zur Herstellung von Methylenhydrophcnanthrenen, dadurch gekennzeichnet, daß man in im Ringsystem gesättigten oder ungesättigten

ίο

2-Mcthylhydrophenanthrenen der allgemeinen Formel

CH₉

in der η = 2 oder 3, R_x eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe, R₂ Wasserstoff oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe, R₃ eine Nitrilgruppe oder einen Rest — COX, X eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxymethylgruppe oder eine Methylgruppe und R₄ eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeuten, durch Erhitzen in Anwesenheit von Alkalien die 2ständige quaternäre Ammoniumgruppe unter Bildung einer exocyclischen Doppelbindung abspaltet, und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen den Substituenten in 1-Stellung um 1 oder 2 Kohlenstoffatome in an sich bekannter Weise, wie nach Arndt-Eistert durch Reaktion des Säurechlorids mit Diazomethan in Gegenwart von Silberoxyd bzw. durch Reduktion eines Carbonsäureesters mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid und Umsetzung des erhaltenen Carbinols bzw. von dessen Estern mit Kaliumcyanid bzw. durch Reaktion eines Säurechlorids mit Dimcthylcadmhim verlängert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial A^aa-lß-(SCbhl^Mbßdi^S

/y^/ßy
5,6,7,8,10,10a/?-dodecahydrophenanthren-7|5-ol,zl⁸al/HjS'-Caxboxyäthyl)-2/Mb/J-dime&yl-7,7-äthylen-

/y

phenanthren- bzw. J^8a-l/?-(y'-Carboxypropyl)-2/?,4b/?- dimetbyl-7,7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, lOajä-dodecahydrophenanthien^a-trimethylammoniumjodid verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Schweizerische Patentschriften Nr. 242 609, 245 880 bis 245 882, 254 446 bis 254 452, 252 529;

HeIv. Chern. Acta, Bd. 38, 1955, S. 1399 bis 1404 und 1404 bis 1412.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg (25 Seiten) ausgelegt worden.