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Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der allgemeinen Formel
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worin X eine Hydroxymethylen-, Carbonyl- oder ketalisierte Carbonylgmppe bedeutet und die Wasserstoffatome H in den Stellungen 8,9 und 14 und die Äthylgruppe in Stellung 13 am Ring C in der transanti-trans-Konfiguration und das Wasserstoffatom H in Stellung 10 in cis-Stellung zur Äthylgruppe sind, insbesondere zur Herstellung von 17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on, welches darin besteht, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X eine Hydroxymethylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine geschützte, z.
B. eine ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet, Y eine Carbonylgruppe in Verbindung mit einer Doppelbindung ist, die in Stellung 5 endet, oder eine geschützte Carbonylgruppe in Verbindung mit ungesättigten Bindungen in
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den Ringen A und B, die durch strichlierte Linien angezeigt sind, wobei mindestens eine der Gruppen X oder Y eine geschützte Carbonylgruppe darstellt und die Gruppe in Stellung 17 sich in einer der beiden Konfigurationen befindet und die Konfigurationen in den Stellungen 8,9, 13 und 14 wie oben angegeben sind, mit einer Säure oder Base hydrolysiert wird und in den erhaltenen Verbindungen der allge- meinen Formel I gegebenenfalls eine Carbonylgruppe X durch Umsetzung mit einem Alkohol ketalisiert oder in an sich bekannter Weise zu einer Hydroxymethylengruppe reduziert wird.
Durch das erfindungsgemässe Verfahrenhergestellte neue Steroide sind z. B. 17ss-Acetyl-13ss-äthyl- gon-4-en-3-on, das in der Racematform die zehnfache progestative Aktivität von Progesteron besitzt, und dessen Isomeren 17a-Acetyl-13ss-äthylgon-4-en-3-on, das in der Racematform progestative Aktivität besitzt, wobei es oral verabreicht, die gleiche Wirksamkeit besitzt wie bei parenteraler Verabreichung.
Unter dem Begriff "Y eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet", ist eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder ein Carbonsäurerest zu verstehen, der durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel an das Kohlenstoffatom 3 des Ringes A gebunden ist, wobei im Ring A zwei Doppelbindungen vorhanden sind, von denen eine in 3-Stellung und die andere in 5-Stellung endet ; aber auch zwei gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen, die gegebenenfalls auch miteinander verbunden sein können, die an das Kohlenstoffatom des Ringes A durch Sauerstoff oder Schwefel gebunden sind, wobei im Ring A eine einzelne Doppelbindung vorhanden ist, die in Stellung 5 endet.
Beispiele für Y sind Alkoxy (z. B. Methoxy oder Äthoxy), Methoxy-methoxy, Dihydroxypropyloxy, Alkylthio (z. B. Äthylthio), Aralkylthio (z. B. Benzylthio), Acyloxy (z. B. Acetoxy), eine disubstituierte Aminogruppe (z. B. N-Pyrrolidyl), Alkylendioxy (z. B. Äthylendioxy), Alkylendithio oder Alkylenthiooxy.
So können die Ausgangsverbindungen 11 beispielsweise sein : 3-Enoläther, 3 - Enolacylacylate, 3-Enolthioäther und 3-Enamine, Ketale, Thioketale oder Hemithioketale der entsprechenden 3-Ketone oder Ketale, Thioketale oder Hemithioketale von 4,5- oder 5 (10)-en-3-Ketonen.
Unter dem Begriff"X eine geschützte Carbonylgruppe" ist ein Ketal-, Hemithioketal-, Thioketalund Enoläthergruppe, die mit Säure abhydrolysiert werden, eine Enamingruppe, die durch schwache Säure oder in einigen Fällen unter neutralen oder basischen Bedingungen hydrolysiert wird, oder eine Enolestergruppe, die durch Säure oder Base hydrolysiert werden kann, zu verstehen.
Die Hydrolyse wird gewöhnlich mit Säure durchgeführt ; wenn jedoch die Schutzgruppe eine Estergruppe ist, kann sie auch durch eine Base hydrolysiert werden und bestimmte Enamine können unter neutralen oder basischen Bedingungen hydrolysiert werden. Die Doppelbindungen sind im Ring A derart angeordnet, dass durch die Hydrolyse der schützende Teil der Gruppe Y entfernt und diese und jede Doppelbindung, die in Stellung 3 endet, in eine Carbonylgruppe umgewandelt werden. Unter hinreichend sauren oder unter basischen Bedingungen wird die Doppelbindung, die in Stellung 5 endet, in die 4,5-Stellung umgelagert, wenn sie sich nicht schon dort befindet. Gewöhnlich werden starke Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, oder Alkalien verwendet. Eine schwächere Säure, wie eine organische Säure (z. B.
Oxalsäure) kann dann für die Hydrolyse verwendet werden, wenn sich die Doppelbindung schon in Stellung 4,5 befindet.
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lischer Oxalsäure bei 300 C ein 5 (10)-en-3-Keton, das durch Behandlung mit stärkerer Säure oder mit einer Base leicht zu einem 4,5-en-3-Keton isomerisiert werden kann ; ein derartiges Verfahren wird oft an Stelle der direkten Hydrolyse unter stärkeren sauren Bedingungen, wie mit 6n wässeriger Salzsäure bei 800 C, angewendet.
Überdies kann eine 17 ss -Acetylseitenkette durch Säuren oder Basen, sterisch umgelagert werden, wobei eine Mischung von überwiegend 17a-Acetyl und weniger 17 ss-Acetylverbindung erhalten wird.
Die ausgangsverbindungen können auch nach bekannten Verfahren z. B. aus 3-Alkoxy-13ss-äthyl-go- na-1, 3, 5 (10)-trien-17-onen hergestellt werden (s. brit. PatentschriftNr. 1, 010, 051). Dieskannbeispiels- weise durch 17-Äthinylierung (s. brit. Patentschrift Nr. 1, 041, 277), darauffolgende Umwandlung des erhaltenen 17a-Äthinyl-17B-ols durch Acylieren, Behandlung mit N-Bromacetamid, wobei eine
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Anderseits kann Deacetoxylierung des 17a-Acetyl-17ss-acetoxy-zwischenproduktes vor der Birchreduktion durch Behandlung mit Calcium in flüssigem Ammoniak bewirkt werden, wobei ein 17ss-Ace- tyl-13ss-äthyl-3-acyloxygona-l, 3, 5 (10)-trien-zwischenprodukt erhalten wird, das der Birchreduktion als solcher unterworfen werden kann, wobei ein 17ss- ( < x-Hydroxyäthyl)-3-alkoxy-13ss-äthyl-go- na-2, 5 (10)-dien erhalten wird, oder es kann ketalisiert und dann der Birchreduktion unterworfen wer-
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bei ein 17-Acetyl-16, 17-en-zwischenprodukt,. erhalten wird, das seinerseits zu einem 17ss-Ace- tyl-13ss-äthyl-3-alkoxy-gona-l, 3, 5 (10)-trien hydriert wird ;
die letztere Verbindung kann, wie oben erwähnt, der Birchreduktion unterworfen werden.
Ausgangsverbindungen, worin X eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet, können leicht aus den entsprechenden 17-Acetylgona-l, 3, 5 (10)-trienverbindungen hergestellt werden, indem zunächst das gewünschte geschützte Derivat gebildet und dann der Ring A des Moleküls in einen solchen umgewandelt wird, der eine Gruppe Y, wie oben beschrieben, aufweist. Beispielsweisekann ein3-Alkoxy-13ss-äthyl- -gona-1,3,5(10)-trien-17-on zu einem 17α-Äthyl-17ss-ol äthliert werden, das zu einem 17-Äthyli- dinzwischenprodukt dehydriert wird und dieses wird seinerseits (z.
B. durch Hydroborierung) zu einem 17ss-(α-Hydroxyäthyl)-3-alkoxy-13ss-äthyl-gona-1,3,5(10)-trien hydriert. Letzteres kann zu einer 17ss-Acetylverbindung oxydiert werden und diese kann, um die Carbonylgruppe zu schützen, ketalisiert und danach der Birchreduktion unterworfen werden, worauf die Ketalgruppe während der nachfolgenden Hydrolyse mit Säure gemäss der Erfindung entfernt wird.
In den obigen Formeln I und II hat eine starke Linie, die ein Atom oder eine Gruppe mit dem Steroidkem verbindet, keine Bedeutung in bezug auf die Konfiguration, sondern wird lediglich dazu verwendet, die Stellung im Kern anzuzeigen, bei welcher das Atom oder die Gruppe gebunden ist. So sind in der obigen Formel die 13 und 13a-Verbindungen nicht separat unterschieden. Wenn das Produkt nicht durch eine Totalsynthese erhalten wurde, die eine Abtrennungsstufe mitumfasst, und unter Verwendung der Terminologie der Horeau-Reichstein - Convention (Fieser & Fieser, Steroids, [1959] t :'
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kularer Mischung oder in Racematform vorhanden, wobei ein Enantiomer (+) oder rechtsdrehend und das andere (-) oder linksdrehend sind.
In den nachfolgenden Beispielen sind derartige Racemate gemäss der oberwähnten Convention als (+)-13ss-Verbindungen bezeichnet.
Vorzugsweise wird beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial ein abgetrenntes 13ss-oder d-Enantiomer verwendet. Erfindungsgemäss werden insbesondere Enantiomere hergestellt, die die 13ss-Alkylgruppe in An- oder Abwesenheit ihrer 13a- oder 1-Enantiomere aufweisen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel1 :17-Acetyl-13ss-äthylgon-4-en-3-on0,2g17-Acetyl-13ss-äthyl-3-methoxygo- na-2, 5 (10) -dien, äthylenketal wurden 1 h lang bei 200 C mit 1 ml lOn Salzsäure in 20 ml Methanol und 1 ml Wasser gerührt. Nach Zusatz von Wasser und Extrahieren mit Äther wurden 0,17 g eines Gum" mis erhalten, der auf Aluminiumoxyd chromatographiert und aus Äthylacetat kristallisiert wurde, wobei 0,05 g 17-Acetyl-13ss-äthylgon-4-en-3-on erhalten wurden, Fp. 137 bis 1410 C, Infrarotabsorption 5,9 und 6, u.
Das Ausgangsprodukt wurde folgendermassen hergestellt :
0,7 g 17ss-Acetyl-13ss-äthyl-3-methoxygona-l, 3, 5 (10)-trien in 25 ml Toluol und 7 ml Äthylen- glykol wurden mit 0,05 g p-Toluolsulfonsäure 18 h lang bei kontiniuerlicher Entfernung von Wasser am Rückfluss gehalten. Der gekühlten Lösung wurde Äther zugesetzt, worauf mit Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 17-Acetyl-13ss-äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien, äthylenketal (eine Mischung von 17ss-und 17a-Isomeren) in Form eines Gummis erhalten wurde, wobei keine Carbonylabsorption im Infrarotspektrum festgestellt wurde.
0, 3 g des vorerwähnten Äthylenketals in 5 ml Dioxan wurden einer gerührten Lösung von 0, 15 g Lithium in 100 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt. Nach 30 min wurden 8 ml Methanol und danach 0, 5 g Lithium in kleinen Stücken zugesetzt. Nach Zusatz von Wasser und Extrahieren mit Äther wurden 0, 2 g 17-Acetyl-13ss-äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien, äthylenketal als Gummi erhalten, der ohne Reinigung als Ausgangsprodukt verwendet wurde.
Beispiel 2: 17α und 17ss-acetyl-13ss-äthylgon-4-en-3-on 0,5 g 17-Acetyl-3,3-di-
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eine kurze Aluminiumoxydsäule chromatographiert und aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei 0, 3 g 17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on erhalten wurden. Fp. 138 bis 142 C ; IR : 5, 9, 6p. Der Mutter- laugenrückstand wurde mehrere Male aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei 0, 06 g des 17a-Isomeren erhalten wurden.
Fp. 97 bis 1000 C, IR : 5, 87, 5, 96, 6, 16/li UV : 240 mp (e 16300).
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nol, das 9 ml Wasser und 0,66 g Oxalsäuredihydrat enthielt, so lange gerührt, bis sich der Feststoff löste, und bei Raumtemperatur 1 h gehalten. Das Produkt wurde durch Extrahieren mit Äther und Kristall lisieren aus Methanol isoliert, wobei 0,2 g 17ss-(1#-Hydroxyäthyl)-13ss-äthylgon-5(10)-en-3-on erhalten wurden, Fp. 150 bis 1590 C, IR : 5, 85je..
Eine Lösung von 4, 7 g des vorerwähnten 17ss-(1@-Hydroxyäthyl)-13ss-äthylgon-5(10)-en-3-ons in 350 ml Methanol, das 0, 235 g Oxalsäuredihydrat enthielt, wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, Nach Verdünnen mit Benzol, Waschen mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat, Wasser und Trennen im Vakuum wurde ein Feststoff erhalten. Durch Umkristallisieren aus Methanol, das einen Tropfen Pyridin enthielt, wurden 3, 78g 17ss-(1#-Hydroxyäthyl)-3,3-dimethoxy-13ss-äthylgon-5(10)-en erhalten. Fp. 170 bis 1760 C; IR: 2,91, 9,06, 9,45 ; keine UV-Absorption.
0, 8g des vorerwähnten 17ss-(1#-Hydroxyäthyl)-3,3-dimethoxy-13ss-äthylgon-5(10)-ens, 0,36 g Aluminiumisopropoxyd, 26 ml Toluol und 8 ml Cyklohexan wurden unter Stickstoff 3 h lang am Rückfluss gehalten. Das Produkt wurde durch Zusetzen von Wasser, Extrahieren mit Äther und Eindampfen zur Trockene isoliert, wobei 17ss-Acetyl-3,3-dimethoxy-13ss-äthyl-gon-5(10)-en in Mischung mit dem 17 a-Acetylisomer als Feststoff erhalten wurde, IR : 5, 90j.
Beispiel 3 : 0, 03 g 17ss-Acetyl-3-methoxy-13ss-äthylgona-3,5-dien wurden bei 200 C 1 h mit 1 ml lOn Salzsäure in 20 ml Methanol und 1 ml Wasser gerührt. Durch Zusetzen von Wasser, Ätherextraktion, Chromatographie durch Aluminiumoxyd und Kristallisieren des Produktes aus Äthylacetat wurden 0,01 g 17ss-Acetyl-13ss-äthylgon-4-en-3-on erhalten, Fp. 131 bis 1410 Ci IR : 5, 9. 6Jl.
Das Ausgangsprodukt wurde folgendermassen hergestellt
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schung wurde in Eiswasser gegossen. Das Produkt wurde durch Extrahieren mit Benzol und Kristallisieren aus Methanol, das eine Spur Pyridin enthielt, isoliert,wobei 17ss-(1#-Hydroxyäthyl)-3-methoxy-13ss- - äthylgona-3, 5-dien als kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Dieser wurde gemäss dem Verfahren nach Beispiel 2 der Oppenauer-Oxydation unterworfen, wobei nach Kristallisieren aus Methanol, das eine Spur Pyridin enthielt, 0, 03g 17ss-Acetyl-3-methoxy-13ss-äthyl-gona-3, 5-dienerhaltenwurden, Fp. 112 bis 1210 C; IR: 5,86, 6,07, 6,16, 8,54 ; UV: 236 m (#16 600), 250 m (# 16500).
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hielt, während 4 h hydrolysiert und danach in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und aus AcetonHexan kristallisiert, wobei 17ss-Acetyl-13ss-äthylgon-4-en-3-on erhalten wurde, Fp. 138 bis 1420 C.
Das Ausgangsprodukt wurde folgendermassen hergestellt :
Zu 0, 3 g 17ss-(1#-Hydroxyäthyl)-13ss-äthylgon-4- en-3-on in einer minimalen Menge von am Rückfluss erhitztem Methanol wurden vier Tropfen Pyrrolidin zugesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtem-
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Beispiel 5: 17ss-Acetyl-3,3-dimethoxy-13ss-äthyl-gon-5(10)-en wurde wie in Beispiel 2 mit methanolischer Salzsäure behandelt, wobei 2, 0 g 17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on erhalten wurden.
Das Ausgangsprodukt wurde folgendermassen hergestellt :
1 g 17ss-(1#-Hydroxyäthyl)-3,3-dimethoxy-13ss-äthylgon-5(10)-en (Beispiel 2), 10 ml trockenes umdestilliertes Dimethylsulfoxyd und 5 ml Essigsäureanhydrid wurden bei 200 C 24 h lang gerührt. Die Mischung wurde in eine Kaliumcarbonatlösung gegossen, mit Äther extrahiert und aus Methanol, das ein wenig Pyridin enthielt, kristallisiert, wobei 17ss-Acetyl-3, 3-dimethoxy-13ss-äthyl-gon-5 (10)-en erhalten wurde.