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Verfahren zur Herstellung von neuen 9ss, 10 a-Steroiden
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besondere eine geringere Natrium- oder Wasserretention haben (USa-Patentschrift Nr. 2. 808. 415).
Bei sämtlichen vorstehend erwähnten Verbindungen ist in den Stellungen 10 und 13 des Steroidskelettes eine Methylgruppe vorhanden, ausgenommen bei den mit Östron verwandten Verbindungen, die keine 10-Methylgruppe aufweisen.
Es wurden auch steroide Verbindungen mit interessanter pharmakologischer Wirkung hergestellt, die ebenso wie Östron keine Methylgruppe in Stellung 10 aufweisen (sogenannte 19-Norverbindungen). Von diesen Verbindungen können erwähnt werden : 9α-Halogen-11ss,17ss-dihydroxy-17α-methyl-19-norandroostan-3-one.
Diese Verbindungen sollten starke anabolische und androgene Eigenschaften aufweisen (USA - Patent- schrift Ni. 2. 806. 863). Eine ähnliche Wirkung sollten in der 17-Stellung acylierte 19-Nortestosterone aufweisen (USA-Patentschrift Nr. 2, 798,879).
Es ist weiter bekannt, dass 19-Norandrostanolon einige Male stärker als Progesteron wirksam ist und dass Ester von 19-Norandrostanolon mit niedrigeren aliphatischen Karbonsäuren geringere androgene Eigenschaften als z. B. Testosteron aufweisen, dagegen einen wichtigen Teil der anabolen Wirkung der androgenen Hormone behalten haben (USA-Patentschrift Nr. 2, 756, 244). Obgleich, wie aus vorstehendem hervorgeht, viele steroide Verbindungen bekannt sind, die entweder eine Methylgruppe in Stellung 10 oder keine Methylgruppe in dieser Stellung des Steroidskelettes aufweisen, ist dem Einfluss der a- oder ss-Konfiguration der 10-Methylgruppe auf die pharmakologischen Eigenschaften von Steroiden keine Aufmerksamkeit gewidmet.
In dieser Beziehung sei bemerkt, dass bei sämtlichen oben erwähnten 10-Methylverbindungen die Methylgruppe eine ss-Konfiguration hat. Es sind auch verhältnismässig viele andere steroide Verbindungen bekannt, bei denen die 10-Methylgruppe eine a-Konfiguration hat, aber von
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Verbindungen, dieS¯1123 [1936] und Journal of the Chemical Society 1938, S. 869, beschrieben worden sind. All diese bekannten 10 (a) -Methylsteroide haben in der 17-Stellung des Steroidskelettes ein Kohlenwasserstoffradikal mit 8 oder 9 Kohlenstoffatomen, die denjenigen von Cholesterin oder Ergosterin gleich sind.
Die Verbindungen nach der Erfindung.
Beim Zustandekommen der Erfindung wurde gefunden, dass eine 10a-Methylgruppe den Steroiden sehr überraschende und besondere Eigenschaften erteilen kann, die von den entsprechenden Verbindungen mit einer 10 ss-Methylgruppe abweichen.
Dementsprechend werden gemäss der Erfindung pharmazeutische Präparate vorgesehen, die ein Steroid enthalten, dessen Methylgruppe in der 10-Stellung a-Konfiguration besitzt.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin li ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe, R, ein Ketosauerstoffatom oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, R, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Rs
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ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, ein Halogenatom oder eine gegebene nfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, f ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Ketosauerstoffatom,
1\0 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist, wobei an einer oder mehreren Stellen AI, 2,3, 4, 5, 6, 15 oder 16 Dop-
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können. Die Konfiguration des Steroidskelettes an den Kohlenstoffatomen 8,9, 10,13 und 14 ist die gleiche wie in Dihydro-isolumisteron.
Unter dem Begriff "verestert" soll im folgenden die Veresterung mit einer aliphatischen, aromatischen oder gemischt aliphatisch-aromatischen Carbonsäure mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen verstanden werden ; unter dem Ausdruck"veräthert"soll dieVerätherung mit einem aliphatischen oder gemischt aliphatisch-aromatischen Alkohol mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen zwar hormonell wirksam sind, aber im allgemeinen keine androgene und im allgemeinen keine östrogene Wirkung haben oder aber diese beiden Eigenschaften nur in untergeordnetem Ausmass zeigen.
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:droxy-A4-dehydro-. Wenn die oben erwähnten Verbindungen verätherte Hydroxygruppen enthalten, so können diese Gruppen aus mit niedrigeren aliphatischen Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol,
Propanol-2, Butanol oder gemischten aliphatischen-aromatischen Alkoholen, z. B. Benzylalkohol, ver- ätherten Hydroxygruppen bestehen.
Wenn diese Hydroxygruppen verestert sind, so können sie aus mit organischen Säuren veresterten Hy- droxygruppen bestehen.
Wenn die Verbindungen mindestens ein Halogenatom enthalten, so sind dies vorzugsweise Fluoroder Chloratome.
Für Beispiele von Verbindungen nach der Erfindung sei auf die folgende Namensliste und auf den nachfolgenden biologischen Beschreibungsteil verwiesen.
In der folgenden Liste sind beispielsweise Verbindungen angegeben, die erfindungsgemäss hergestellt werden können.
Diese Verbindungen enthalten den Ausdruck"Lumi-". Dies gibt an, dass die Konfiguration der 10-Methylgruppe die gleiche ist wie bei Lumisterin. Im übrigen darf angenommen werden, dass die Struktur des Skelettes dieser"Lumisteroide"die gleiche ist wie diejenige von Lumstanol. Hierüber besteht jedoch keine Sicherheit.
3a-Hydroxy-ll, 20-dioxolumipregnan-3-hemisuccinat M-Lumipregnen-3 ss-ol-20-on 4- Hydroxylumiprogesteron 4-Chlorlumiprogesteron 6α-und ss-Fluorlumiprogesteron 6a- und B-Fluor-17a-acetoxylumiprogesteron 6α- und ss-Methyllumiprogesteron 6α- und -Methyl-11α-hydroxylumiprogesteron
A -Dehydrolumiprogesteron
11 ss-Hydroxy-lumiprogesteron Über die absolute Konfiguration der Wasserstoffatome am Kohlenstoffatom 9 dieser Verbindungen besteht noch keine Sicherheit. Früher wurde angenommen, dass in den von Lumisterin abgeleiteten Ver-
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of the Chem. Soc. 1958,7) führten jedoch zu einem entgegengesetzten Schluss, der in dieser Erfindung übernommen ist.
Über die Konfiguration des Wasserstoffatoms am Kohlenstoffatom 8 bei von Lumisterin abgeleiteten Verbindungen nach der Erfindung, bei denen die A7-Doppelbindung in eine gesättigte Bindung übergegangen ist, lässt sich nichts Gewisses sagen. Aller Wahrscheinlichkeit nach ist diese ss-orientiert.
In den Formeln der Verbindungen nach der Erfindung ist die 10a-Methylgruppe des Steroidmolekttls stets durch eine gestirchelte Linie angegeben, was bedeutet, dass diese Gruppe in bezug auf die Ebene des Steroidmoleküls die a-Stellung einnimmt.
Vollständigkeitshalber sei noch erwähnt, dass alle andern Substituenten an den Verbindungen nach der Erfindung, soweit dies nicht näher angegeben wird, die a- und B-Stellung einnehmen können. Im
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Hinblick darauf, dass sich die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen vom Dihydro-lumisteron ableiten, werden sie auch durch das Vorwort"Lumi-"gekennzeichnet.
Wie bereits erwähnt, haben die Verbindungen nach der Erfindung im allgemeinen keine androgene und keine östrogene Wirkung. Diese beiden Eigenschaften in Kombination mit der spezifischen Wirkung jeder einzelnen Substanz beeinflussen die selektive Wirkung der Substanzen in stark positivem Masse. Aus diesem Grunde ist die Erfindung besonders wichtig bei Anwendungen, bei denen androgene und/oder östrogene Wirkung als unerwünschte Nebenwirkungen betrachtet werden.
Eine Gruppe aus den Verbindungen nach der Erfindung umfasst progestativ wirksame Stoffe. Es ist sehr merkwürdig, dass diese Verbindungen ihre Wirkung nicht nur nach Injektion, sondern auch bei oraler Verabreichung ausüben. Als eine weitere Besonderheit sei erwähnt, dass diese Gruppe von Stoffen keine anti-östrogene Wirksamkeit aufweist. Diese Gruppe von Stoffen umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel :
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wobei Rg eine Ketogruppe, eine Hydroxy- oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, eine Doppelbindung in der 4-Stellung oder zwei Doppelbindungen in den 4-und 6-Stellungen oder zwei Doppelbindungen in den 3-und 5-Stellungen vorliegen, in welchem Falle Ra eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe darstellt.
Beispiele dieser Verbindungen sind durch folgende Formeln angedeutet :
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Von den Äthergruppen seien erwähnt die Äther niedrigerer aliphatischer Alkohole, aliphatisch-aromatischer Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Propylalkohol, Butanol oder Benzylalkohol.
Die verschiedenen biologischen Wirkungen wurden in den nachfolgenden Versuchen festgestellt.
1) Androgene und anti-androgene Wirksamkeit. Diese Wirkungen sind am Gewicht der Samenblase, dem Gewicht der Ventralprostata sowohl bei infantilen als auch bei kastrierten männlichen Ratten gemessen, die gegebenenfalls mit einer androgenen Substanz vorbehandelt waren.
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2. Östrogene und anti-östrogene Wirksamkeit. Diese Wirkungen sind am Uterusgewicht infantile und kastrierter weiblicher Ratten gemessen, das durch einen Vaginalabstrich erwachsener weiblicher Ratten und die Vaginalöffnung infantiler weiblicher Ratten bestimmt ist, wobei die Ratten gegebenenfalls mit einer androgenen Substanz vorbehandelt waren.
3. Progestative Wirksamkeit. Diese Wirkung ist nach subkutaner, intramuskulärer oder oraler Ver- abreichung an infantile weibliche Kaninchen mit einem Gewicht von 600 bis 800 g am Uterusaspekt und nach der Technik von Clauberg beurteilt.
4) Anabolische Wirksamkeit. Diese Wirkung ist am Einfluss im renotropen Versuch (Gewichtszunahme der Niere) bei kastrierten erwachsenen männlichen Mäusen beurteilt. Dies deshalb, da der Versuch mit
Hilfe des Musculus levator ani geschlechtsabhängig ist, was bedeutet, dass der Musculus levator ani nicht an Gewicht zunimmt, wenn keine männliche Wirkung vorhanden ist, welche Eigenschaft bei den Ver- bindungen gemäss der Erfindung fehlt.
5) Anti-ovulatorische Wirkung. Diese Wirkung ist an erwachsenen weiblichen Ratten gemessen, die nach vorhergehender Verabreichung und während dieser Verabreichung der betreffenden Substanz während zweier Sexualzyklen mit männlichen Partnern in Kontakt gebracht worden sind, wonach das Auftreten einer Befruchtung 14 Tage, nachdem die männlichen Partner entfernt waren, beurteilt ist.
6) Anti-phlogistische Wirksamkeit. Diese Wirkung ist dadurch gemessen, dass bei erwachsenen männ- lichen Ratten Wattestücke subkutan angebracht worden sind, was zur Folge hat, dass der Körper hierauf mit einer Entzündungswirkung reagiert. Unter der Einwirkung verschiedener Stoffe (Hydrocortison) wird diese Entzündungswirkung zunichte gemacht. Die erwähnte Entzündungswirkung bedeutet eine Verstärkung der normal auftretenden Entzündungswirkung.
Nachstehend werden Eigenschaften einer Anzahl von Verbindungen nach der Erfindung aufgeführt.
Das Lumiprogesteron (Formel Vni) hat keine androgene und keine östrogene Wirkung. Es ist oral progestativ und nicht anti-östrogen. In dieser Beziehung sei bemerkt, dass Progesteron androgen und nicht oral wirksam ist und dass die progestative Wirkung 5 mal schwächer als diejenige von Lumiprogesteron ist. Weiter hat Lumiprogesteron eine starke Hemmwirkung auf die Ovulation, welche Eigenschaft bei
Progesteron fehlt.
Das Ass-Dehydrolumiprogesteron (Formel XXVII) ist parenteral progestativ wirksam, u. zw. 5,4 mal stärker als Lumiprogesteron. Die oral progestative Wirksamkeit von AB-Dehydrolumiprogesteron ist mehr als das 20-fache derjenigen von Lumiprogesteron. Das L !. 6-Dehydrolumiprogesteron hat keine androgene und keine östrogene Wirkung. Auch ist es nicht anti-östrogen wirksam. Weiter ist die Verbindung nicht anabolisch wirksam und hat eine stärkere Antiovulationswirkung als Lumiprogesteron.
Verfahren zum Herstellen der Verbindungen nach der Erfindung
Die wirksamen Verbindungen nach der Erfindung, aus welchen Heilmittel hergestellt werden können, und die Zwischenprodukte können nach Verfahren hergestellt werden, die im allgemeinen für die Herstellung der entsprechenden 10 ss-Methyl-9a-steroide bekannt sind. Eine der sich bei dieser Synthese ergebenden Schwierigkeiten ist die Einführung der 10a-Methylgruppe, weil bisher kein geeignetes Verfahren zum Umsetzen einer 10 ss-Methylgruppe in eine 10a-Methylgruppe für jede beliebige Verbindung aus der Steroidreihe besteht. Deshalb wird für die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung vorzugsweise ein Ausgangsprodukt angewendet, in dem die 10a-9ss-Methylkonfiguration bereits vorhanden ist.
Bekannte Steroide mit einer lOa-Methyl-9ss-gruppierung sind u. a. Lumisterol und Lumistero.
(Diese Verbindungen ergeben sich bei der U. V.-Bestrahlung von Ergosterol bzw. 7-DehydrochoIesterol).
Die erwähnten Lumisteroide sind sehr geeignete Ausgangsstoffe für die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung.
Selbstverständlich gibt es weitere Möglichkeiten für die Herstellung von Lumisteroiden, die sich zum Herstellen von Verbindungen nach der Erfindung eignen. Es kann z. B. beim Vorhandensein anderer als der für das Kohlenstoffatom 17 erwähnten Seitenketten die Lumistruktur durch Bestrahlung von D5, 7entsprechenden Verbindungen eingeführt werden.
Es ist z. B. denkbar, von Verbindungen auszugehen, bei denen die Seitenkette eine Hydroxygruppe ist oder von Verbindungen, bei denen die Seitenkette ein Sapogenin, z. B. Diosgenin, darstellt.
Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Steroidverbindungen erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin li bis R und lao die obige Bedeutung haben und Q ein Wasserstoffatom, eine sekundäre Amino- gruppe, eine 0-Acylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine niedrige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und QV ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine niedrige ali- phatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, mit einem Oxydationsmit- tel wie Ozon, Chromtrioxyd, Alkalichromat oder Kaliumpermanganat oxydiert werden.
Die Herstellung erfolgt dadurch, dass Verbindungen der Formel D unter gelinden Bedingungen oxy- diert werden, damit die Seitenkette am Kohlenstoffatom 17 nicht völlig abgebaut wird. Hiezu geeignete
Oxydationsmittel sind z. B. Ozon, Chromtrioxyd, Natrium- oder Kalium- oder Ammoniumbichromat und Kaliumpermanganat. In der Regel erfolgt die Oxydation mit Ozon unter neutralen Bedingungen, jedoch die Oxydation mit den andern vorerwähnten Mitteln kann sowohl unter sauren als auch unter alkalischen Bedingungen stattfinden. Die Temperatur der Reaktion wird vorzugsweise verhältnismässig niedrig gewählt, d. h. zwischen -100 -und +1000C.
Für die Oxydation mit Ozon findet in der Regel eine etwas niedrigere Reaktionstemperatur Verwendung als für die Oxydation mit den andern vorerwähnten Mitteln. Bei Anwendung von Ozon liegt die übliche Reaktionstemperatur zwischen--100 und +30 C, vorzugsweise zwischen-80 und +100C. Für die andern Oxydationsmittel kann die Reaktionstemperatur etwas höher sein, z. B. zwischen-20 und +100 C, jedoch vorzugsweise zwischen-10 und +300C. Weiter empfiehlt es sich, die zu oxydierende Verbindung zur Verhütung einer Hydrolyse des Enamins langsam und in Teilen zum Oxydationsmilieu zuzusetzen, und auch die Oxydation unter Anwendung nicht oxydierbarer Verdünnungsmittel durchzuführen.
Als solche Verdünnungsmittel kommen insbesondere oxydationsbeständige aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe in Betracht, z. B. Petroläther, Ligroin, Benzin, Benzol, Toluol, Mesitylen.
Weiter haben sich als sehr geeignet erwiesen halogenierte niedrigere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylendichlorid, Äthylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Monochlorbenzol.
Die Oxydation kann sowohl unter homogenen als auch unter heterogenen Bedingungen stattfinden.
Die zu oxydierende Verbindung kann sowohl in gelöstem als auch in suspendiertem Zustand vorhanden sein. Wenn die zu oxydierenden Verbindungen in suspendiertem Zustand der Reaktion unterworfen werden, wird vorzugsweise ein polares Lösungsmittel, z. B. Wasser, als Medium benutzt.
Die Oxydation mit Chromtrioxyd kann sowohl unter alkalischen, neutralen als auch sauren Bedingungen erfolgen. Die Alkalität des Reaktionsmilieus wird z. B. dadurch erzielt, dass dem Gemisch der
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peridin, Chinolin, Diäthylanilin, Dimethylanilin usw.
Wird die Reaktion unter sauren Bedingungen durchgeführt, so erfolgt dies vorzugsweise in Eisessig oder einer andern aliphatischen flüssigen Karbonsäure oder Gemisch, z. B. Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pentankarbonsäure, Hexankarbonsäure, Heptankarbonsäure, Isobuttersäure usw. Es kann die Reaktion jedoch auch in Gegenwart einer anorganischen Säure, vorzugsweise Schwefelsäure durchgeführt werden.
Erfolgt der oxydative Abbau mit Kalium- oder Natrium- oder Ammoniumbichromat, so ist es erwünscht, dass die Reaktionsbedingungen sauer sind. Dies wird z. B. durch Zusatz von Schwefelsäure oder Essigsäure erreicht.
Oxydation mit Kaliumpermanganat kann gleichfalls unter alkalischen, neutralen oder sauren Bedingungen erfolgen. Hiebei können die Reaktionsbedingungen die gleichen sein wie vorstehend für die Oxydation mit Chromtrioxyd angegeben worden ist.
Weil die Oxydation mit Ozon quantitativ verläuft, empfiehlt es sich, nicht mehr Ozon durch die die
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zu oxydierende Verbindung enthaltende Flüssigkeit hindurchzuleiten, als für die erwünschte Oxydation erforderlich ist. Für die Oxydation mit den andern vorstehend erwähnten Mitteln kann ein geringer Überschuss an Oxydationsmittel Anwendung finden.
Die Konzentration der zu oxydierenden Verbindung ist nicht an enge Grenzen gebunden. Gute Er-
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werden. Bei Anwendung eines Überschusses an Oxydationsmittel ist es vorteilhaft, dieses zunächst mit einer ausreichenden Menge eines niedrigeren aliphatischen Alkohols, z. B. mit Methanol oder Äthanol, zu reduzieren. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser ausgegossen, wonach dieses Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird, so dass das erhaltene Keton nahezu in reinem Zustand abgetrennt wird. Wenn die Oxydation mit Ozon erfolgt, ist es erforderlich, dass das primär erzeugte
Oxydationsprodukt (ein Ozonid) zersetzt wird. Diese Zersetzung kann mit Reduktions- oder Oxydationsmitteln vollzogen werden.
Als Reduktionsmittel kann z. B. Zinkpulver in Essigsäure oder Eisenpulver in Schwefelsäure Verwendung finden. Weiter können aliphatische oder aromatische Aldehyde, wie im Kapitel I (bei der Zersetzung des Ozonides) erwähnt, Anwendung finden. Diese werden vorzugsweise angewendet, wenn gelinde Reduktionsbedingungen erforderlich sind, z. B. beim Vorhandensein eines 3-Keto-ss4, 6-Systems.
Als Oxydationsmittel für die Zersetzung eines Ozonides kommt z. B. Wasserstoffperoxyd oder eine alkalische Lösung von Kaliumpermanganat in Betracht.
Wenn im Ring A oder B des Steroidskelettes eine Doppelbindung vorhanden ist, die nicht mit der 3-Ketogruppe in Konjugation steht, so empfiehlt es sich, diese Doppelbindung vor Angriff durch die vorstehend erwähnten Oxydationsmittel zu schützen. Dies Ist jedoch im allgemeinen im Falle einer A7-Doppelbindung nicht erforderlich. Dieser Schutz und die nachfolgende Regeneration zum ursprünglichen System des Steroidskelettes kann in der in Kapitel I beschriebenen Weise erfolgen.
Geeignete Ausgangsverbindungen für die Herstellung von Verbindungen der Formel E sind im allgemeinen die Verbindungen der Formel D, für die QV ein Wasserstoffatom und QIV ein sekundäres Aminoradikal, dessen N-Atom an das Kohlenstoffatom gebunden ist, an das auch QV gebunden ist, oder ein O-Acylradikal ist. Das sekundäre Aminoradikal ist vorzugsweise die Piperidinogruppe, aber Radikale niedrigerer aliphatischer sekundärer Amine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen haben sich auch als sehr geeignet erwiesen.
Als solche seien erwähnt : Diäthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl- oder Diisobutylamin. Weiter können hydroxylierte Derivate dieser Amine Verwendung finden, z. B. Diäthanolamin, Dipropanolamin.
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Acylgruppe das Radikal einer aliphatischen Karbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Als solche muss vorzugsweise alsO-Acylgruppe dieo-CO-CH;-(acetyl)-Gruppe erwähnt werden und weiter die Propionyl-, Butyryl- und Valerylgruppe.
Die biologisch aktiven Verbindungen nach der Erfindung können in der üblichen Weise zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Wenn die Verbindungen oral wirksam sind, können sie In der üblichen Weise zu Tabletten oder Dragees verarbeitet werden. Beispielsweise macht man Tabletten von 200 mg, die 1 bis 10 mg wirksamen Stoff und weiter ein Trägermaterial, z. B. Lactose oder Stärke, ein Gleitmittel, z. B. Talk und/oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.
Für die Herstellung von Injektionsflüssigkeiten können die wirksamen Verbindungen in Wasser gelöst oder dispergiert werden, gegebenenfalls unter Zusatz eines Puffers, eines Lösungsfördermittels oder eines Dispergiermittels.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. Im Hinblick darauf, dass das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsprodukte bisher nicht bekannte Verbindungen verwendet, sei zunächst die Herstellung dieser Ausgangsprodukte in den Beispielen la bis le kurz angegeben.
Beispiel la : Unter kräftigem Rühren wurden 125 gA4, 7, 22-Lumistatrien-3-on
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bei +10 C in 2, 2 l trockenem Propanol-2 gelöst, das vorher mit trockenem Salzsäuregas gesättigt worden war. Nachdem noch während 1/2h ein langsamer Strom Salzsäuregas hindurchgeführt worden war, wurde die Lösung möglichst schnell unter Rühren in ein Gemisch aus festem Natriumbikarbonat und einer gei sättigten Bikarbonatlösung gegossen, welche Lösung durch Rühren von 4 kg Natriumbikarbonat in 8 l Was- ser erhalten worden war. Nach einiger Zeit wurde die gelbe Isopropanolschicht abgetrennt und die Salz- schicht wurde mit 2 X 1 l Petroläther extrahiert.
Die gesammelten Schichten wurden darauf mit einer
Natriumbikarbonatlösung und Wasser (dreimal) gewaschen, darauf über Natriumsulfat getrocknet und nach
Filtrieren zur Trockene gedampft. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum hatte ein Maximum bei 287 mou ;
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Der erhaltene Rückstand wurde in 250 ml siedendem Petroläther (40 bis 600) gelöst, während einiger Stunden bei -50C und schliesslich über Nacht bei -250C kristallisieren gelassen.
Durch Filtrieren wurden 80, 5 g A4, 6, 22-Lumistatrien-3-on
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO <SEP> : <SEP> C <SEP> 85.22% <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 63%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C85, <SEP> 67%, <SEP> H <SEP> 10. <SEP> 650/0 <SEP>
<tb> C <SEP> 85, <SEP> 68%, <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 77%.
<tb>
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noch drei kennzeichnende Banden bei 1586,1622 und 1661 cm* vorgefunden.
Beispiel 1b: Unter kräftigem Rühren wurde eine Lösung von 3, 0 g #4,6,22-Lamistatrien-3-on (Formel II) in 300 ml trockenem Diäthyläther zu 450 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt. Beim Zusatz des ersten Teils der Lösung kristallisierte die Substanz aus, aber wurde später, nachdem eine grössere Menge zugesetzt worden war, wieder gelöst. Darauf wurde unter kräftigem Rühren sehr vorsichtig eine Lösung von 420 mg Lithium in 100 ml Ammoniak zugetropft, bis keine spontane Entfärbung mehr auftrat. Nach dem Zutropfen von 90 ml trockenem Äthanol wurde noch während 30 min gerührt, mit Wasser verdünnt und das Reduktionsprodukt wurde in Diäthyläther aufgenommen. Die ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na.
SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei ein lichtgelbes Harz erhalten wurde.
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Das Harz wurde in 100 ml siedendem Äthanol gelöst und nach Zusatz von 6 ml 2n NaOH noch während 5 min gekocht, worauf schnell abgekühlt wurde. Durch Verdünnung mit Wasser, Aufnahme in Di- äthyläther, Waschen der Ätherschichten mit Wasser, Trocknen, Filtrieren und Eindampfen wurde schliesslich ein lichtbrauner, vollkommen fester Rückstand erhalten.
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Diese Substanz wurde in 25 ml reinem Benzol über 30g Al2O3(III) chromatographiert und mit demselben Lösungsmittel eluiert (insgesamt 75 ml), wobei oben in der Säule ein dunkelbrauner Ring zurückblieb. Das trockengedampfte Eluat wurde aus 45 ml Methanol bei +5 C umkristallistiert, worauf das filtrierte Produkt mit 20 ml Methanol von-25 C nachgewaschen wurde. Es wurden lange, lichtbraune Nadeln erhalten (1, 5 bis 2 cm Länge), Gewicht 2, 43 g, Schmelzpunkt 122 bis 124 C.
500 mg der Substanz wurden zweimal aus 3 ml Azeton bei-5 C umkristallisiert, wobei schliesslich 313 mg farblose Kristalle von A4, 22-Lumistatrien-3-on
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C23H44O: <SEP> C <SEP> 84, <SEP> 79%, <SEP> H11, <SEP> 1T% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 84, <SEP> 98%, <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 96%
<tb> C <SEP> 84,89%, <SEP> H <SEP> 11. <SEP> 030/0. <SEP>
<tb>
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A4, 22-Lumistadien-3-on(der Lumisterolreihe) mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 121 C erhalten wurde.
Einige Umkristallisierungen aus Petroläther (Siedegrenze 40 bis 600C), dem einige Tropfen Alkohol zugesetzt worden waren, und aus Diäthyläther erhöhten den Schmelzpunkt auf 122 bis 123 C
Die weiteren analytischen Daten der reinen Substanz waren :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C22H32O2: <SEP> C <SEP> 80,42%, <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 82%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C79, <SEP> 87%, <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 7'1/0 <SEP>
<tb> C80, <SEP> 06%, <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 81%.
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Das Infrarotspektrum hatte kennzeichnende Banden bei 1712, 1662 und 1610 cm-t.
Beispiel 1c: Eine Lösung von 300 mg des Aldehyds (Formel IV), der durch Ozonisierung von A4, 22-Lumistadien-3-on erhalten wurde, wurde in 5 ml trockenem Benzol nach Zusatz von 0, 11 ml trockenem, frisch destilliertem Piperidin und 1 bis 5 mg p-Toluolsulfonsäire während 3 h unter N an einem Rückflusskühler erwärmt, wobei das zurückfliessende Benzol zum Entfernen entstandenen Wassers durch BaO-Pulver in eine Extraktionskolonne getropft wurde.
Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, in Diäthyläther aufgenommen und
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wurde im Vakuum vollständig trockengedampft. Der harzartige Rückstand wurde bei -150C mit 3 ml Methanol gerührt und nach Kristallisierung noch während 2 h bei -250C gekühlt. Absaugen lieferte 285 mg Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 93 C einer Verbindung folgender Formel :
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<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C27H41NO: <SEP> C81,97%, <SEP> H10,45% <SEP> N3,54%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 81,72% <SEP> H10,64%, <SEP> N3,60%
<tb> C81,78% <SEP> H10,67%, <SEP> N3,66%.
<tb>
Das Infrarotspektrum hatte eine starke Bande bei 1660 cm. ri, die erkennbar eine Bande mit niedrigerem Extinktionswert bei 1650 cm' überlappte. Neben einer Bande bei 1610 cm-1 gab es noch eine schwächere Bande bei 874 cm-l. Nachdem auf entsprechende Weise einige kleine Mengen Enamin hergestellt worden waren, wobei stets eine endgültige Substanz mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 960C erhalten wurde, wurde auf die Herstellung in grösserem Ausmass übergegangen. Dabei wurde mit grosser Ausbeute ein Enamin mit einem andern Schmelzpunkt (114 bis 115 C) erhalten. Wahrscheinlich ist dies auf cis-trans-Isomerie zurückzuführen.
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Eine Lösung von 10 g des Aldehyds nach Formel IV wurde in 180 ml trockenem Benzol mit 3,8 ml Piperidin und 30mg p-Toluolsulfonsäure während 3 h unter Stickstoff an einem Rückflusskühler gekocht.
Die kondensierte Flüssigkeit wurde mit pulverigem Bariumoxyd getrocknet. Das Reaktionsgemisch wurde darauf im Vakuum vollkommen trockengedampft, wobei ein Kristallrückstand von 12, 3 g erhalten wurde, der nach Umkristallisieren aus 10 ml Methanol 9, 3 g Enamin der Formel VI mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 107 bis 1110C ergab. Eine Menge der Substanz, die dann für weitere Verarbeitung eine hinreichende Reinheit hat, wurde für Analysezwecke noch einige Male aus Azeton umkristallisiert, worauf ein konstanter Schmelzpunkt von 114 bis 1150C erreicht wurde. Die andern gefundenen Analysewerte waren :
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<tb>
<tb> E <SEP> (-max241. <SEP> 5 <SEP> m <SEP> ) <SEP> = <SEP> 22 <SEP> 000, <SEP> [α]D23=-123 (CHCl3).
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C81,87%, <SEP> H <SEP> 10,49go, <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 52% <SEP>
<tb> C <SEP> 81,98%, <SEP> H10,47% <SEP> N3,63%
<tb>
Das Infrarotspektrum dieser Substanz unterschied sich nur in Einzelheiten von dem des Präparates mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96 C. Die für diese Substanz erwähnten kennzeichnenden Banden wurden auch hier vorgefunden.
Beispiel 1d : Einer Lösung von 1 g Aldehyd (Formel IV), der nach Beispiel lb erhalten wurde, in 50 ml frisch destilliertem Essigsäureanhydrid wurde 0,5 g frisch geschmolzenes Natriumazetat zugesetzt und das Gemisch wurde während 16 h in einer Stickstoffatomosphäre an einem Rückflusskühler gekocht.
Darauf wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck (während etwa 10 min) möglichst gut abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde in 25 ml Chloroform aufgenommen. Das nicht gelöste Natriumazetat wurde abfiltriert, das Filter wurde mit etwas Chloroform nachgewaschen und das Filtrat mit demselben Lösungsmittel bis zu 125 ml ergänzt, wobei eine Lösung der Verbindung nach folgender Formel erhalten wurde :
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Beispiel le ; Einer Lösung von 1 g Aldehyd (Formel IV). dr nach Beispiel 1b erhalten worden war. In 50 ml frisch destilliertem Essigsäureanhydrid wurde 0, 5 g frisch geschmolzenes Natriumazetat zugesetzt und das Gemisch wurde während 16 h in einer Stickstoffatmosphäre an einem Rilckflusskühler gekocht.
Darauf wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck (etwa 10 mm Hg) möglichst abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde in 25 ml Chloroform gelöst. Das nicht gelöste Natriumazetat wurde abfiltriert, das Filter wurde mit etwas Chloroform nachgewaschen und das Filtrat wurde mit demselben Lösungsmittel bis zu 125 ml ergänzt. Dabei wurde eine Lösung einer Verbindung der Formel VU erhalten.
Unter Eiswasserkühlung wurde die Lösung während 14 min ozonisiert, wobei pro Minute 10, 5 mg Ozon aufgenommen wurden. Darauf wurde nach Zusatz von 15 ml Essigsäure und 2 g Zinkstaub während 10 min geschüttelt und nach Filtrieren wurde die Lösung mit lCP/o NaOH-Lösung und Wasser gewaschen (bis zur neutralen Reaktion).
Die über Na, SO, getrocknete, filtrierte und trockengedampfte Lösung wurde darauf zur Hydrolyse etwaigen3-Enolazetats während 45 min an einem Rückflusskühler in 45 ml Methanol und 25 ml 2n HSO gekocht. Nach Konzentrieren im Vakuum bis zur Hälfte des Volumens wurde die organische Substanz inDiäthyläther gelöst und der Ätherextrakt wurde mit 10% NaOH-Lösung und Wasser (bis zur neutralen Reaktion) gewaschen, über NaSO getrocknet, trockengedampft und schliesslich mit 3 ml Diäthyläther kristallisiert. Das erhaltene Kristallisat wurde mit einem Gemisch aus Methylenchlorid +n-Hexan umkristallisiert, wobei 113 mg desStoffes mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 1630C erhalten wurden.
Der Stoff ergab keine Schmelzpunkterniedrigung mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Lumiprogesteron.
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[α]D20 =-61,5 (CHCl3). (Durchschnittswert von-62, 10 und-60, 90).
Beispiel l : Eine Lösung von 300 mg Enamin (Formel VI) (Piperidino-) des Aldehyds, der durch Ozonisierung von A4, 22-Lumistadien-3-on erhalten wurde, in 4, 5 ml trockenem, thiophenfreiem Benzol wurde bei -5 bis +5oC unter kräftigem Rühren in 45 min in einer Lösung von 453 mg Natriumbichromat (2 aq) in 4,5 ml Essigsäure und 3 ml Benzol zugetropft. Nach weiterem zweistündigen Rühren bei OOC wurde der dunkelfarbigen Lösung 0, 75 ml Methanol zugesetzt und bei der gleichen Temperatur wurde noch während 30 min gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde durch Ausgiessen in 25 ml Wasser und durch Extraktion mit Benzol verarbeitet. Die gesammelten Benzolextrakte wurden darauf hintereinander mit Wasser, 3 ml kalter 101o NaOH-Lösung (zweimal), Wasser, 3 ml kalter 10% Salzsäurelösung und Wasser (viermal) gewaschen. Aus
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vollkommen kristallinischer Rückstand erhalten.
Dieser wurde in 1ml Methylenchlorid gelöst, welcher Lösung bei Siedetemperatur 4 ml Petroläther zugesetzt wurden. Die bei -25oC durchgeführte Kristallisierung lieferte 150mg hellgelbe, harte Kristallblöcke mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 1630C (Lumiprogesteron) der folgenden Formel :
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Wiederholtes Umkristallisieren lieferte 130 mg mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 164 C.
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C21H30O2: <SEP> C80.20% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 62%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 79, <SEP> 90% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 75%.
<tb>
C79.89%. <SEP> H <SEP> 9. <SEP> 75%.
<tb>
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in 50 ml frisch destilliertem Essigsäureanhydrid wurde 0,5 g frisch geschmolzenes Natriumazetat zugesetzt und das Gemisch wurde während 16 h in einer Stickstoffatmosphäre an einem Rückflusskühler gekocht.
Darauf wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck (etwa 10 mm Hg) möglichst abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde in 25 ml Chloroform gelöst. Das nicht gelöste Natriumazetat wurde abfiltriert, das Filter wurde mit etwas Chloroform nachgewaschen und das Filtrat wurde mit demselben Lösungsmittel bis zu 125 ml ergänzt. Dabei wurde eine Lösung einer Verbindung der Formel VII erhalten.
Unter Eiswasserkühlung wurde die Lösung während 14 min ozonisiert, wobei pro Minute 10, 5 mg Ozon aufgenommen wurden. Darauf wurde nach Zusatz von 15 ml Essigsäure und 2 g Zinkstaub während
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darauf zur Hydrolyse etwaigen 3-Enolazetats während 45 min an einem Rückflusskühler in 45 ml Methanol und 25 ml 2n HSO gekocht. Nach Konzentrieren im Vakuum bis zur Hälfte des Volumens wurde die organische Substanz in Diäthyläther gelöst und der Ätherextrakt wurde mit 101o NaOH-Lösung und Wasser (bis zur neutralen Reaktion) gewaschen, über Na. SO4 getrocknet, trockengedampft und schliesslich mit 3 ml Diäthyläther kristallisiert.
Das erhaltene Kristallisat wurde mit einem Gemisch aus Methylenchlorid+n-Hexan umkristallisiert, wobei 113 mg des Stoffes mit eiem Schmelzpunkt von 160 bis 1630C erhalten wurden. Der Stoff ergab keine Schmelzpunkterniedrigung mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Lumiprogesteron.
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= -61, 50 (CHC1a) (Durchschnittswert von -62. 10 und -60, 90).Beispiel 3:a) 3,95 g Isolumisteron wurden in 150 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Dieser Lösung wurden 0,81 ml trockenes Pyridin zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde auf -800C gekühlt und darauf wurde in 26 min 14 mMol Ozon (d.H. 140% der theoretischen Menge) durchgeführt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch kräftig gerührt, worauf 15g p-Formalidehyd zugesetzt wurden. Unter dauerndem Rühren stieg die Temperatur im Verlauf von 4 h auf etwa Zimmertemperatur.
Nach Aufbewahrung über Nacht wurde der feste Stoff abgesaugt und mit Petroläther und Äther gewaschen. Die Lösung wurde darauf mit Wasser, kalter In NaOH und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na, SO wurde die Lö-
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Dieser Rückstand wurde aus Azeton kristallisiert und darauf noch zweimal umkristallisiert.
Das so erhaltene, reine 3-Keto-lumi-bis-not-chola-4,5-dien-22-al folgender Formel hatte einen Schmelzpunkt von 153 bis 1550C :
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Das U. V.-Absoptionsspektrum hatte ein Maximum bei 286 m#.
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CH <SEP> (326, <SEP> 48) <SEP> : <SEP> C <SEP> 80, <SEP> 94%, <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 26%, <SEP> 0 <SEP> 9, <SEP> 80% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 81.07%, <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 16%, <SEP> 0 <SEP> 9, <SEP> 94% <SEP>
<tb> C <SEP> 80, <SEP> 87% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 05%, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0%. <SEP>
<tb>
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absolutem Benzol gelöst ; dieser Lösung wurden 1, 27 ml Piperidin und 20 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde während 2, 5 h an einem Rückflusskühler (über BaO) gekocht.
Darauf wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Dabei erhielt man 4, 4 g Rückstand (105%). Er wurde aus 30 ml Methanol bei -25 C kristallistiert. Austeure: 2,1 g 22-(N-piperidino)-lumi-nor-chola- - 4, 6, 20 (22)-trien-3-on folgender Formel mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 135OC :
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Nach zwei Umkristallisierungen mit Azeton war der Stoff rein. Schmelzpunkt (im Vakuum) 135 bis 136 C. U.
V.-Absorptionsspektrum hatte ein Maximum bei 287 mit ;
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Berechnet für C27H39NO(393.62): C 82.39% H 9, 99%, O 4,06% N 3,56%
Gefunden : C8240% H9,86%, O 4,35% N4,13%
Es wurden im Infrarotspektrum Banden gefunden bei 870 cm (stark), 1656 cm-l (stark), 1622 cm-1 (stark), 1410 cm' (schwach). c) 16,7 g des so erhaltenen rohen Enamins, in 250 ml trockenem, thiophenfreiem Benzol gelöst, wurden in 45 min einer gut gerührten, auf etwa 0 C gekühlten Lösung von 25, 2 g Natriumbichromat in 250 ml Essigsäure + 170 ml Benzol zugetropft. Nach 2 h Rühren bei 0 C wurden 42 ml Methanol zugesetzt und nochmals bei OOC während 1/2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser, verdünnter Natriumhydroxyd-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über NA, SO" wurde das Lösungsmittel ab destilliert. Ausbeute : 12,24 g bis 92go. Der Rückstand wurde aus Azeton-Hexan (6,6g) kristallisiert und darauf durch zwei Kristallisierungen mit Azeton gereinigt. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen A6-Dehydro-lumiprogesterons (Formel XXVII) war 168 bis 1690C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 9ss, 10a-Steroiden der allgemeinen Formel :
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worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R2 ein. Wasserstoffatom. eine Methyl- oder Äthylgruppe oder eine gegebenenfalls veresterte Hy- droxygruppe, R, ein Ketosauerstoffatom oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R ; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, R ; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R-ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Ketosauerstoffatom.
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