DE964775C

DE964775C - Verfahren zur Herstellung von Steroid-17-carbonsaeuren bzw. von Steroid-17-ketonen

Info

Publication number: DE964775C
Application number: DEP7877A
Authority: DE
Inventors: Jackson Heights; Gerald David Laubach
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1951-06-25
Filing date: 1952-06-25
Publication date: 1957-05-29

Description

AUSGEGEBEN AM 29. MAI 1957

P 7877 IVb112

Die Erfindung bezieht sich, auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroid-17-carbonsäuren und Steroid-17-ketonen, die wertvolle Ausgangsstoffe für die Synthese physiologisch wirksamer Steroide, wie des Cortisons, darstellen.

Verschiedene steroidartige Bausteine der Nebennierenrinde erwiesen sich als wertvoll bei der Therapie bestimmter Krankheiten, wie der rheumatischen Arthritis. Die technisch herstellbaren Mengen an Cortison und anderen ähnlichen Verbindungen waren bisher auf Grund des geringen Vorkommens bestimmter natürlich auftretender Stoffe, wie der Gallensäuren, die bei der üblichen Herstellung dieser Steroide verwendet wurden, jedoch stark begrenzt. Zwar ist es neuerdings gelungen, auch andere Rohstoffe vom Steroidtyp, die reichlicher verfügbar sind, z. B. Ergosterin, als Ausgangsstoffe zu verwenden; jedoch erfordert diese Synthese die Abspaltung der langen Seitenkette am Kohlenstoffatom 17 des Steroidkerns. Die Nebennierenrindensteroide mit der größten therapeutischen Wirksamkeit haben am Kohlenstoffatom 17 gewöhnlich eine kurze Seitenkette mit meist nur 2 Kohlenstoffatomen. Das Ergosterin und ähnliche leichter zugängliche Steroide dagegen besitzen Seitenketten mit 9 oder mehr Kohlenstoffatomen. Ein Verfahren für die Abspaltung oder den Ersatz dieser Ketten durch die gewünschten kurzen Seitenketten ist daher sehr wichtig.

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Es wurde nun gefunden, daß sich das 5-Dihydroergosterin oder dessen Ester und Äther, die eine Kerndoppelbindung in 7(8)-Stellung und eine Doppelbindung in der 22(23)-Stellung enthalten, sich in Steroide umwandeln lassen, die in 17-Steilung eine Seitenkette mit nur 3 Kohlenstoffatomen besitzen. Diese Seitenkette kann dann ohne weitere Veränderungen zu einer Kette mit 2 Kohlenstoffatomen abgebaut werden, wie sie in dem besonders wertvollen Cortison und) verwandten Nebennierenrindenhormonen auftritt.

Das Verfahren der Erfindung, bei dem der Abbau der i/ständigen Seitenkette des 5-Dihydroergosterins oder von dessen Estern und Äthern selektiv am Kohlenetoffatom 22 verläuft, besteht allgemein in der Behandlung des Steroids mit Ozon, anschließender reduktiver Spaltung des erhaltenen Ozonids unter Bildung des entsprechenden Aldehyds, Überführung des Aldehyds in einen ao Enolester und nachfolgender Oxydation. Der Abbau der inständigen Seitenkette von im Steroidkern, und zwar in der 5(6)- oder 7(8)-Stellung ungesättigten Verbindungen durch Ozonisierung ist bereits bekannt. Bei der Ozonisierung von Veras bindungen mit einer Sständigen Doppelbindung wird diese jedoch durch Überführung in das Dibromid geschützt. Die Ozonisierung einer Verbindung mit einer Doppelbindung in der 7 (8)-Stellung ist nur am entsprechenden Maleinsäureaddukt möglich. Bei der nachfolgenden Spaltung des Maleinsäureadduktes werden jedoch keine identifizierbaren Produkte erhalten. Gegenüber diesen Verfahren ermöglicht das-erfindungsgemäße Verfahren in guter Ausbeute die selektive Oxydation der inständigen Seitenkette ohne Schutz der in 7(8)-Stellung befindlichen Doppelbindung. Mit der Einsparung zweier Verfahrensstufen, nämlich der Einführung und Entfernung einer schützenden Gruppe, erzielt das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber dem bekannten Verfahren einen wesentlichen Fortschritt.· Die Ausbeute bei der erfindungsgemäßen Umsetzung ist trotz der Instabilität mancher Aldehyde gut. Es kann bei der Ozonisierung und nachfolgenden Spaltung wohl in geringerem Maße ein weiterer Aufbau der Seitenkette oder eine geringe Spaltung des Steroidkerns auftreten, die die Brauchbarkeit des Verfahrens jedoch nicht ernstlich zu beeinträchtigen vermag.

Man erhält Steroide, die in 17-Stellung die erwünschte, 2 Kohlenstoff atome enthaltende' Seitenkette besitzen und die folgende Formel haben,

CBL

RO

in der R Wasserstoff, Alkyl oder Acyl bedeutet. Diese Verbindungen sind besonders wertvoll, weil sie in das biologisch aktive Cortison, Kendallsverbindung F und ähnliche Nebennierenrindenhormone umgewandelt werden können.

Man kann jedoch auch Verbindungen herstellen, die in der ^ständigen Seitenkette 3 Kohlenstoffatome 'einschließlich einer Carboxylgruppe enthalten und die folgende Formel besitzen,

CH₃

CH-COOH

CH,

RO

in der R Wasserstoff, Alkyl oder Acyl bedeutet. Die genannten Verbindungen lassen sich gut auf biologisch aktive Steroide weiterarbeiten, da die I7ständige Seitenkette sehr stabil ist und verschiedene Umsetzungen, wie die Einführung von Sauerstoff am Kohlenstoffatom 11, durchgeführt werden können, bevor die Seitenkette auf 2 Kohlenstoff atome abgebaut wird. Aus den Säuren können Ester der Carbonsäuren hergestellt werden, die ebenfalls als Ausgangsstoffe für die Herstellung aktiver Steroide geeignet sind. Die für das erfindungsgemäße Verfahren angewandten in 7(8)-Stellung ungesättigten Steroide mit einer in 22(23)-Stellung ungesättigten Alkenylseitenkette in 17-Stellung lassen sich zwar selektiv zu einer Carbonsäure der oben beschriebenen Art oxydieren (z. B. mit Ozon); es ist jedoch möglich, daß bei dieser Reaktion die Kerndoppelbindung angegriffen wird. Daher ist es verzuziehen, erst den Aldehyd herzustellen und ihn dann mit einem milden Oxydationsmittel zur Saure zu oxydieren. Für diese Oxydation kann Ozon verwendet werden, dessen Menge jedoch gesteuert werden muß. Die Säuren können in üblicher Weise in die entsprechenden Ester übergeführt werden. Obzwar die Steroidsäure mit einer freien Hydroxylgruppe in 3-Steilung hergestellt werden kann, ist es besser, eine Alkyl- oder Acylgruppe in 3-S teilung einzuführen, um eine Oxydation der Hydroxylgruppe zu verhüten.

Die erfindungsgemäßen Umsetzungen können durch das folgende Schema dargestellt werden, in dem 5-Dihydroergosterylaoetat (I) als Ausgangsstoff verwendet, wird. (I) wird ozonisiert und reduktiv zu (II) gespalten; dieses wird enolisiert und verestert, z. B. mit Essigsäureanhydrid zu (III); (III) wird auf irgendeine Weise zu (IV) oxydiert. (II) ergibt durch Oxydation die Säure (V):

CH₃ CH^-CH =

CHXOO

CH-CH-CH,

CH₃ CH₃

(I)

5-Dihydroergösterylacetat CH, 0

CH-C —H

CH₃COO

(Π)

3/^Acetoxy-bisnorallo-7-cholenaldehyd

CHXOO

CH₃

CH-COOH CH₃I

(V)

S/J-Acetoxy-bisnorallo^-cholensäure

CH₃

C = O

H₃C OOCCH3

C = CH

CH₃COO

3 /J-Acetoxyallo-2-ρί egnen-20-on

Ganz allgemein ist es ratsam, die 3ständige Oxygruppe des Ausgangssterins durch Bildung eines Esters oder Äthers zu schützen, um eine Oxydation des Kernes an dieser Stelle zu verhindern. Überraschend ist, daß die Kerndoppelbindung in der 7(8)-Stellung nicht oxydativ, z. B. durch Ozon, angegriffen wird. Eine Doppelbindung in 5(6)-Stellung z. B. erfordert im allgemeinen die Anlagerung von Brom oder einem ähnlichen schützenden Mittel.

Bei der selektiven Oxydation der 22(23)-ständigen Doppelbindung mit Ozon empfiehlt es sich, das Steroid in einem Lösungsmittel zu lösen, das

CHXOO

(III)

Enolacetat von (II)

möglichst inert gegen Ozon ist, z. B. in Chloroform oder Methylenchlorid. Da diese Lösungsmittel eine gewisse Neigung zur Bildung von Chlorwasserstoff besitzen und die Ausbeute hierdurch etwas verbessert zu werden scheint, ist es im allgemeinen vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch eine tertiäre organische Base, wie Pyridin, Chino-Hn oder Triäthylamin, zuzusetzen. Die Umsetzung kann bei sehr niedrigen Temperaturen, z. B. bei — 8o^D, durchgeführt werden, doch wird zur Erzielung einer rascheren Umsetzung vorzugsweise bei etwa o° gearbeitet. Es können auch höhere Temperaturen angewandt werden, doch besteht

dann die Gefahr einer gewissen Zersetzung der Reaktionsteilnehmer und der Verfahrenserzeugnisse.

Es ist zweckmäßig das Ozon ziemlich rasch in das Reaktionsgemisch einzuleiten' und dabei zur Vermeidung übermäßiger Temperatursteigerung zu kühlen. Es wird so lange Ozon eingeleitet, bis annähernd 1,5 bis 1,9 Mol je Mol Steroid aufgenommen sind. Das Ozonid kann auch aus Reak- tionsgemischen isoliert werden, in denen mehr Ozon verwandt wurde. Hierbei können jedoch Nebenreaktionen auftreten, die die Ausbeute vermindern. Andererseits kann, wenn wesentlich weniger als 1,5 Mol Ozon je Mol Ausgangsstoff angewandt wird, ein Teil des Steroids nicht umgesetzt werden.

Nach Beendigung der Ozonisierung wirdi das

Reaktionsprodukt vorzugsweise durch Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum unter Stickstoffatmosphäre gewonnen. Dabei soll, obwohl das Produkt, ziemlich stabil ist, die Temperatur zur Vermeidung von Zersetzungen im allgemeinen unter 40⁰ gehalten werden. Das so erhaltene Ozonid kann dann durch reduzierende Spaltung in den gewünschten Aldehyd umgewandelt werden.

Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird das Ozonid in einem Gemisch aus Essigsäure und einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, gelöst und die Lösung auf etwa o° abgekühlt. Unter Durchleiten eines Stickstoffstromes gibt man der Mischung Zinkstaub zur Einleitung der Zersetzung zu. Nach Beendigung dieser Reaktion, d. h. wenn die Prüfung auf Peroxyd negativ verläuft, wird weiteres Lösungsmittel zugegeben und die Lösung erst mit schwacher Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Man entfernt das Wasser und konzentriert die getrocknete Lösung bis zur Entstehung eines teilweise kristallinen Aldehydniederschlages. Dieser kann nötigenfalls noch gereinigt werden, z. B.

durch Verreiben mit einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol, bei gewöhnlicher oder etwas erhöhter Temperatur. Etwa nicht umgesetztes Ausgangsmaterial wird hierbei nicht aufgelöst. Der alkoholische Extrakt des Aldehyds kann dann konzentriert werden. Man kann das Produkt aber auch durch Überführen in die Natriumsulfitadditionsverbindung des Aldehyds reinigen. Die Isolierung dieser \^rerbindung in fester Form und ihre Wiederzersetzung zum Aldehyd führen zu Produkten von besonders hoher Reinheit. Es ist natürlich auch möglich, andere Verfahren als die Reduktion mit Zinkstaub zur Umsetzung des Ozonids in den entsprechenden Aldehyd anzuwenden, z. B. katalytisch« Reduktionsverfahren.

Die hierfür in Frage kommenden Reaktionsbediingungen sind dem Fachmann bekannt.

Die Enolester der so erhaltenen Aldehyde werden vorteilhaft durch Behandlung der Aldehyde mit geeigneten Acylierungsmitteln hergestellt, z. B.

kann bei der oben beschriebenen Umsetzungsreihe der 3ji?-Acetoxy-bisnorallo-7-cholenaldehyd (II) mit Essigsäureanhydrid, das geschmolzenes Natriumacetat enthält, erhitzt werden, wodurch das entsprechende Enolacetat (III) in sehr guter Ausbeute entsteht. Der Enolester wird schließlich zu dem entsprechenden Keton oxydiert, z. B. wird 5-Dihydroergosterylacetat in der oben beschriebenen Umsetzungsreihe zur Verbindung (IV) oxydiert. Grundsätzlich kann für diese Reaktion irgendein allgemein anwendbares Oxydationsmittel verwendet werden, jedoch ist Ozon besonders geeignet, um aus dem Enolester in guter Ausbeute j das Keton zu erhalten. Ketale, die in bekannter Weise aus den Ketonen hergestellt werden können, stellen wie die Ketone ebenfalls wertvolle Verbindüngen dar.

Die Oxydation der Steroidaldehyde zu den ent- > sprechenden Säuren kann mit verschiedenen Oxydationsmitteln erfolgen, die für derartige Reaktionen gebräuchlich sind. Es wurde gefunden, daß Chromsäure in stark schwefelsaurer Lösung oder einer Lösung, die außer Schwefelsäure noch organische, mit Wasser mischbare und unter den Reaktionsbedingungen stabile Lösungsmittel enthält, besonders günstig ist. Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Aceton, sind besonders geeignet. Ferner kann man die Reaktion auch in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Äther, in dem der Aldehyd gelöst wird, durchführen. In diesem Falle verläuft die Umsetzung in einem Zweiphasensystem, das vorteilhaft stark gerührt wird. Zum Beispiel wurde Chromsäure der 3 jö-Acetoxy-bisnorallo-7-cholenaldehyd (II) zu der entsprechenden Säure oxydiert (V). Es ist ratsam, diese Umsetzung bei niederer Temperatur, am besten nicht über etwa 5⁰, und nur kurze Zeit, d. h. nicht mehr als einige Stunden, durchzuführen. Im allgemeinen kann man die Umsetzung verfolgen, wenn man die während ihres Verlaufes auftretende Farbänderung beobachtet. Zu lange dauernde Einwirkung oder eine zu hohe Temperatur kann zum Auftreten von Nebenreaktionen führen. Die erhaltene Säure und Verbindungen, die dieselbe Kernstruktur und Seitenkette, aber andere Substituenten in 3-Stellung (andere Ester, Äther usw.) besitzen, haben den Vorteil, daß sie verschiedenen Reaktionen, die den Steroidkern angreifen, ausgesetzt werden können, im übrigen aber sehr stabil sind. Nach Beendigung solcher Umsetzungen kann dann die 3 Kohlenstoffatome enthaltende Seitenkette in der 17-Steilung zu derin biologisch aktiven Stoffen, wie dem Cortison, auftretenden, 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Seitenkette abgebaut werden. Noch geeigneter für weitere Umsetzungen als die freie Säure sind die Ester, z. B. der Methylester.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindüngsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Herstellung von 3 /J-Aoetoxy-allo^-pregnen^o-on

Eine eiskalte Lösung von 5-Dihydroergosterylacetat (0,05 Mol, F. = 176 bis 182⁰) in 1250 cm³ Chloroform und 25 cm³ Pyridin wurde 85 Minuten ozonisiert (0,085 Mol Ozon eingeführt in einem

ι Mengenverhältnis von ο,οοι Mol/1/Min. bei ι l/Min.). Nach Beendigung der Ozonisierung wurde Stickstoff durch die kalte Lösung geblasen. Diese wurde dann unter Vakuum in einem Stickstoffatom bei nicht über 30 bis 40⁰ konzentriert. Der ölige Rückstand' wurde in 125 cm³ Essigsäure und 250 cm³ Äther aufgelöst. In die auf o° gehaltene Lösung wurde Zinkstaub eingetragen und diese durch Aufwirbeln gerührt. Nach ' 10 iominütigem Mischen wurden 1000 cm³ Äther zugegeben, und die Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und' dann mit gesättigter Bicarbonatlösung ausgezogen und zuletzt mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die ätherische Schicht wurde nun über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es hinterblieb ein lohfarbener Brei, der bei dreimaligem Verrühren mit je 50 cm³ Methanol 3,91g (18%) nicht umgesetzten

Ausgangsstoff von hervorragender Reinheit ergab (F. = 164 his 177⁰).

Das methanolische Filtrat wurde in dünnem Strahle in 400 cm³ 3o%ige Natriumbisulfitlösung gegossen und ergab sofort einen käsigen Niederes schlag. Nach 30 Minuten wurde dieser Niederschlag abfiltriert, mit 50 cm³ Eiswasser gewaschen, unter 50 cm³ Äther zerkleinert, erneut abfiltriert und mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen über Nacht im Exsikkator wurde das Bisulfxtaddi-

30. tionsprodukt unter Stickstoff mit 1800 cm³ Äther und 720 cm³ io%iger Natriumcarbonatlösung behandelt. Die Ätherschicht wurde nach 4stündigem Stehen abgetrennt und die verbleibende Bisulfitverbindüng mit 25 g Natriumcarbonat in Wasser und 1000 cm³ Äther nochmals behandelt, bis der gesamte feste Stoff verschwunden war. Die vereinigten Ätherschichten ergaben, mit Wasser gewaschen und getrocknet, 71,2 g (= 47% Ausbeute) des kristallinen Aldehyds vom F. = 125 bis 130⁰.

Ein Teil dieses Aldehyds (0,100 g) wurde durch Behandlung mit je 0,200 g Semicarbazidhydrochlorid und Natriumacetat in Methanol-Wasser-Lösung unter Rückfluß in das Semicarbazon übergeführt. Es entstand¹ sofort ein Niederschlag von

0,086 g (75%) Semicarbazon, F. = 220 bis 224⁰. Einmaliges Umkristallisieren ergab eine Analysenprobe (F. = 228,8° unter Zersetzung), mit der folgende Werte für C₂₅ H₃₉ O₃ N₃ erhalten wurden:

Gefunden .. €69,93%, H 8,83%, N 9,71 %;
berechnet .. 69,90⁰Zo, 9,15 ⁰Zo, 9,78%.

Eine Mischung von 1,86 g (0,005 Mol) des vorstehend hergestellten Aldehyd- und 1 g geschmolzenem Natriumacetat, in 50 cm³ Essigsäureanhydrid gelöst, wurde unter Rückfluß und Stickstoffatmosphäre 12 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen über Nacht wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wog 1,23 g und schmolz

bei 152 bis 158⁰. Durch Einengen der Mutterlauge und Verdünnen mit Methanol wurden noch 0,15 g Produkt vom F.= 146 bis 155⁰ erhalten. Die Gesamtausbeute T>etrug 71%. Die Umkristallisaure

sation aus Äthanol ergab eine analysenreine Probe des Enolesters in Form großer Blättchen vom F. = 156 bis 159⁰. Die Analyse ergab für ^28 -"-38 ^4 ·

Gefunden C 75,23%, H 9,04%;

berechnet 75,32 %, 9,24%.

Eine Lösung von 1,24g (0,003 Mol) des vorstehend erhaltenen Enolacetats in 35 cm³ eiskaltem Chloroform wurde 3V2 Minuten ozonisiert (0,0035 Mol Ozon, Mengenverhältnis 0,001 Mol/1/Min. bei i/l/Min.). Dann wurde Stickstoff durch die Lösung geblasen, die anschließend im Vakuum unter Stickstoff konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in 20cm³ Äther und 10 cm³ Essigsäure gelöst und mit 1 g Zinkstaub unter Stickstoff 30 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde nun mit 100 cm³ Äther verdünnt, filtriert und erst mit Wasser, darauf mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und schließlich wieder mit Wasser bis zur Neutralität extrahiert. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einer kristallinen farblosen festen Masse konzentriert, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol 0,760 g (71%Ausbeute) des gewünschten Ketons vom F. = 127 bis 145⁰ lieferte.

Eine sehr reine Probe hiervon wurde aus Benzol-Petroläther-Eluaten (1 :4 und 2:3), die. durch Chromatographieren des Ketons über Tonerde und anschließende Umkristallisation aus Methanol erhalten worden waren, gewonnen. Dieses Produkt hatte den Schmelzpunkt 164 bis i66° und die optische Drehung [α] d = + 51° (c = 0,95 in Chloroform).

Das Infrarotspektrum zeigte eine starke ketonische Carbonylbande bei 5,85 χημ. Die Analyse ergab für C₂₅H₃₄O₃:

Gefunden C 77,39%, H 9,54%;

berechnet 77,06%, 9,56%.

Durch Einwirkung von je 0,200 g Semicarbazidhydrochlorid und Natriumacetat in einer Methanol-Wasser-Mischung auf 0,100 g des nicht chromatographierten Ketons wurde das Gemisch Semicarbazon hergestellt. Die Ausbeute an Rohprodukt (F. = 237⁰; unter Zusetzung) betrug 0,100 g = 86%. Die Umkristallisation aus einem Chloroform-Toluol-Gemisch lieferte eine Analysenprobe vom F. = 268,8° (unter Zersetzung), deren Untersuchung die folgenden Werte für C₂₄H₃₇O₃N₃ ergab:

Gefunden . C 69,26%, H8,66%, N 10,03 %i; "⁵ berechnet . 69,36%, 8,98%, 10,11%.

Beispiel 2
Herstellung von 3 /S-Acetoxy-bisnorallo-7-cholen-

Eine Lösung von 0,373 g (0,001 Mol) 3^-Acetoxy-bisnorallo-7-cholenaldehyd in 10 cm³ Äther und 5 cm³ Aceton wurde mit einer Lösung von 0,0005 Mol (0,150 g) Natriumdichromat-dihydrat in 2o%iger Schwefelsäure behandelt. Das Gemisch

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wurde bei o° 2-Stunden gerührt, wonach das Oxydationsmittel völlig, verbraucht war. Die grüne Säurelösung wurde mit Äther ausgezogen und die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen,. Bei Zusatz von 5 cm³ 5%iger Natriumhydroxydlösung entstand ein voluminöser Niederschlag von unlöslichem Natriumsalz. Die basische Schicht wurde dreimal mit je 10 cm³ Äther ausgezogen und dann unter 10 cm³ Äther mit 2 η-Schwefelsäure angesäuert, die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat geschüttelt und schließlich im Vakuum zu nahezu reiner Säure vom F. = 175 bis 185° konzentriert. Ausbeute 50%.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Steroid-17-carbonsäuren bzw. von Steroid-17-ketonen aus den entsprechenden in 17-Steilung durch einen Alkenylrest substituierten Steroiden durch Ozonisierung der 22 (23)-ständigen Doppelbindung, reduktive Spaltung des erhaltenen Ozonids, Überführung des erhaltenen Aldehyd's in einen entsprechenden Enolester und Oxydation, zu der entsprechenden Steroid-17-carbonsäure oder dem entsprechenden, Steroid-17-keton, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 5-Dihydroergosterin oder dessen Ester oder Äther verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 69, 1947, S. 1957; Bd. 70, 1948, S. 2953; Bd. 72, 1950, S. 2617;
Journ. Org. Chem., Bd. 13, 1948, S. 10.

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