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Verfahren zur Herstellung von Androstanderivaten
Im Zuge der Bestrebungen, natürlich vorkommende Steroid-Alkaloide durch Abbaureaktionen für die Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Pregnanderivaten nutzbar zu machen, wurde auch versucht, das Indolizidinringsystem der Solanidanalkaloide vom Typ des Solanidins oder Demissidins abzubauen. Dabei wurde im Zuge eines Konstitutionsbeweises für das Vorliegen eines Imoniumsalzes mit der Doppelbindung in A 22/N-Stellung der Formel
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als ein Reaktionsprodukt der Dehydrierung von Demissidin mit Quecksilbersalzen gefunden, dass sich bei Umsetzung des Gemisches dieses Imoniumsalzes mit dem isomeren Imoniumsalz mit der Doppelbindung in A 16/N-Stellung mit HO2 in alkalischem Medium unter Öffnung des Ringes F die (25S)-3ss-
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Ausbeute und in verunreinigter Form erhalten.
In der USA-Patentschrift Nr. 2, 911, 402 ist ferner ein Verfahren beschrieben, gemäss dem SolanumAlkaloide sowie Rubijervin und Isorubijervin durch Oxydation mit Quecksilberacetat in salzartige, ungesättigte Verbindungen übergeführt werden, von denen die einheitliche Struktur eines g N-Imonium- salzes angenommen wurde. Diese Verbindungen können nach Angabe in dieser Patentschrift durch wei-
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davon, dass diese Trione bzw. Dione in der genannten Patentschrift nicht identifiziert wurden, muss auch bezweifelt werden, dass eine so komplizierte Reaktion zu definierten, einheitlichen Produkten führt.
Es konnte nun gefunden werden, dass im Gegensatz dazu eine gezielte, oxydative Öffnung des Ringes F in Solanidan-Alkaloiden oder deren Derivaten, ohne dass die Gruppierung des Indolizidinsy-
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stems zerstört würde, möglich ist und dabei 22, 23-Seco-solanidansäuren in zu präparativen Zwecken brauchbarer Weise und in sehr guten Ausbeuten erhalten werden, wenn man die neuen Enamine mit der Doppelbindung in Stellung 22, 23 mit Chromtrioxyd in Gegenwart von solchen Mengen einer tertiären heterocyclischen Base, dass sich der Komplex dieser Base mit Chromtrioxyd ausbilden kann, oxydiert.
Dabei ist es überraschend, dass weitere Doppelbindungen, z. B. in 4, 5- oder 5, 6-Stellung nicht angegriffen werden. Bei diesem Verfahren werden im Gegensatz zu der Oxydation in alkoholischem Medium mit HO reine, chromatographisch einheitliche Produkte erhalten, die auf Grund des bereits geöffneten F-Ringes ein wertvolles Ausgangsmaterial für den weiteren Abbau dieser Verbindungen zu bekannten, pharmazeutisch wertvollen Steroiden darstellen.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Androstanderivaten der allgemeinen Formel
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in der die Gruppierung X-Y die Formel
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in der A und X-Y wie in Formel I definiert sind, gegebenenfalls nach Acylierung von Hydroxylgrup- pen des Restes A, mit Chromtrioxyd in Gegenwart von mindestens 1 Mol einer tertiären, heterocycli- schen Base, vorzugsweise Pyridin, auf 1 Mol Chromtrioxyd oxydiert, das überschüssige Oxydationsmit- tel durch Reduktion vorzugsweise mit schwefeliger Säure, entfernt, gegebenenfalls Acyloxygruppen in
3-Stellung in alkalischem Milieu zu Hydroxygruppen verseift und die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise isoliert werden.
Bei der Oxydation kann entweder die tertiäre, heterocyclische Base selbst als Reaktionsmedium dienen, es kann aber auch ein inertes organisches Lösungsmittel als Reaktionsmedium Verwendung fin- den, soferne die zur Komplexbildung nötige Menge an tertiärer Base im Reaktionssystem vorhanden ist. Als tertiäre heterocyclische Base sind in erster Linie Pyridin und alkylierte Pyridine sowie technische Gemische von Pyridinbasen und Chinolin zu nennen. Als inertes organisches Lösungsmittel, das also gegen Chromtrioxyd beständig sein muss, kommen z. B. tert.-Butanol oder Dioxan in Frage. Als Reaktionstemperatur wird vorzugsweise Raumtemperatur verwendet, man kann jedoch auch bei tieferer und höherer Temperatur arbeiten.
Soferne A im Molekül eine Oxogruppe oder eines der funktionellen Derivate davon entsprechend der Definition von A oder aber eine Estergruppe darstellt, wird diese durch die Oxydation nicht ver- ändert. Befindet sich in 5-6-Stellung eine Doppelbindung, so bleiben auch Hydroxygruppen, z. B. in der vom Solanidin abgeleiteten Verbindung der Formel 11 von der Oxydation unberührt, ebenso wie auch die Doppelbindung in 4-5-Stellung im Gegensatz zu der in 22,23-Stellung durch die erfindungsgemässe Oxydation nicht angegriffen wird. Bei dem vom Demissidin abgeleiteten Enamin der Formel II ist es dagegen möglich, gleichzeitig mit der oxydativen Spaltung des F-Ringes die Hydroxygruppe in 3-Stellung in eine Oxogruppe überzuführen, was die Einsparung einer Stufe bei der Herstellung von 3-Oxoverbindungen, ausgehend von Demissidin bedeutet.
Will man die Hydroxygruppe in 3-Stellung dagegen unverändert beibehalten, so empfiehlt es sich, diese durch Überführung in die Acyloxygruppe zu schützen und nachträglich durch Verseifung, beispielsweise mit Natronlauge, wieder in Freiheit zu setzen.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Enamine der Formel II werden folgendermassen erhalten :
Die entsprechenden 22/N-gesättigten Steroide, wie z. B. Demissidin und Solanidin, werden durch Behandlung mit Quecksilbersalzen dehydriert. Aus dem resultierenden Isomerengemisch kanndas schwerer lösliche A 22/N-Imoniumsalz durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol vom leichter löslichen A16/N-Imoniumsalz abgetrennt werden. Die Entfernung des 16/N - Imoniumsalzes ist jedoch nicht unbedingt erforderlich.
Das erhaltene A 22/N-Imoniumsalz der Formel
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(gegebenenfalls im Gemisch mit dem A 16/N-Imoniumsalz der Formel IV) in der Xl ein Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet und A und X-Ywie in Formel I definiert sind, wird in Gegenwart eines Gemisches aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit alkalisch wirkenden Mitteln behandelt. Hiebei entstehen aus den Verbindungen der Formel III die Verbindungen der Formel II und aus den gegebenenfalls ausserdem als Verunreinigungen vorhandenen Verbindungen der Formel IV die entsprechenden A 16-Hydroxyverbindungen.
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Für die Behandlung des Il 22/N- Imomumsalzes mit alkalisch wirkenden Mitteln können auch jene tertiären, heterocyclischen Basen ohne Zusatz von Wasser geeignet sein, die auch für die Oxydation eingesetzt werden. Es ist daher nicht nötig, die Ausgangsprodukte der Formel II für das erfindungsgemässe Verfahren als Reinprodukte einzusetzen, es kann vielmehr die bei der Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel II anfallende Lösung direkt eingesetzt werden bzw. das Enamin kann durch Zusatz von überschüssiger, heterocyclischer, tertiärer Base in situ erzeugt werden, vorausgesetzt, dass diese Base in einem solchen Überschuss im Gemisch vorhanden ist, dass die Komplexbildung mit dem Chromtrioxyd noch möglich ist.
Dieser Überschuss ist dann gegeben, wenn die tertiäre Base in einer Menge zugegen ist, die der Summe aus 1 Mol Base pro Mol Chromtrioxyd und 1 Mol pro Mol Imoniumsalz mindestens entspricht.
Die als Verunreinigung gebildete A 16-Hydroxyverbindung wird bei der Oxydation zu Produkten umgesetzt, die keine Säurefunktion enthalten, so dass eine Trennung auf Grund dieser Tatsache, z. B. durch Behandeln mit Alkalien und Abtrennung der nicht aciden Produkte mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels leicht möglich ist. Das dabei erhaltene Produkt der Formel I entspricht in der Reinheit ebenso, als wenn von den reinen Verbindungen der Formel II oder m ausgegangen worden wäre. In der Bemessung des Oxydationsmittels muss allerdings dem Vorhandensein des A 16-Isomeren Rechnung getragen werden. Ein Überschuss an Oxydationsmitteln stört die Reaktion jedoch nicht.
Nach Zerstören des überschüssigen Oxydationsmittels in saurer Lösung kristallisieren die Verbindungen der Formel I aus der Reaktionslösung aus und können durch Absaugen in kristallisierter Form isoliert werden. Dieses Kristallisat ist bereits so rein, dass für eine Weiterverarbeitung zu weiteren Abbauprodukten eine zusätzliche Reinigung nicht erforderlich ist. Dadurch lässt sich das Verfahren sehr einfach und ohne wesentliche Substanzverluste durchführen.
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Das erfindungsgemässe Verfahren soll an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert werden, ohne das Verfahren darauf zu beschränken.
Beispiel l : In die durch Mischen von 2,4 g Chromtrioxyd und 36 ml Pyridin absolut entstehende Lösung bzw. Suspension des gebildeten Komplexes von CrO-Pyridin trägt man in kleinen Anteilen unter Rühren 1, 2g 3ss-Acetoxy-5ct-solanid 22, 23-en ein. Unmittelbar nach Zugabe der ersten Anteile an Base setzt die Oxydation ein, erkenntlich an der Dunkelfärbung des Reaktionsgemisches.
Nach beendeter Zugabe der Base wird noch 5 h bei Raumtemperatur weitergerührt und dann 12 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 4, 1 g Natriumbisulfit versetzt und durch langsame Zugabe von 2n-Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Dabei wird überschüssiges Chrom-
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wird der Niederschlag feinkristallin. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Man erhält die gewünschte Säure als feinkristallines Produkt in einer Ausbeute von 75% der Theorie.
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trat mit 6 ml In-Salzsäure und 4 ml Wasser. Schon nach kurzer Zeit kristallisiert das 3ss-Hydroxy-5Cl- androstano-[16ss,17ss-b]-1'-[2''(S)-methyl-3''-carboxy]-propyl-4*(R)-methylpyrrolidon-5* in feinen, farblosen Nadeln aus.
Nach vollständiger Kristallisation wird abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 98% der Theorie.
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bis 2470C [Cl] Beispiel 2 : In die durch Umsetzung von 2,4 g Chromtrioxyd mit 36 ml Pyridin absolut entstehende Lösung bzw. Suspension trägt man in kleinen Anteilen unter Rühren 1, 45 g3 ss-Acetoxy-5o-sola- nid-22/N-en-perchlorat ein. Unmittelbar nach Zugabe der ersten Anteile an Perchlorat setzt die Oxydation ein, erkenntlich an der Dunkelfärbung des Reaktionsgemisches. Nach beendeter Zugabe des Perchlorats wird noch 5 h bei Raumtemperatur weitergerührt und dann 12 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 4, 1 g Natriumbisulfit versetzt und durch langsame Zugabe von
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kristallin.
Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Man erhält ein feinkristallines Produkt in einer Ausbeute von 69% der Theorie.
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Beispiel 3 : Zu einer Suspension des Chromtrioxyd-Pyridin-Komplexes entstanden aus 2, 4 g Chromtrioxyd und 36 ml Pyridin abs. setzt man unter Rühren 1, 2 g 5ct-Solanid-22, 23-en-3ss-ol in Anteilen zu. Die rasch einsetzende Oxydation wird bei Raumtemperatur zu Ende geführt. Nach 5 h Reaktionszeit werden zur Reduktion überschüssigen Oxydationsmittels 4, 1 g Natriumbisulfit in das Reaktionsgemisch eingetragen. Anschliessend wird mit 2n-Salzsäure angesäuert.
Aus der sauren Chromsalzlösung fällt das 3-Oxo-5α-androstano-[16,17-b]--1'-[2''(S)-methyl-3''-carboxy]-propyl- -4' (R)-methylpyrrolidon-5' als feinkristalliner Niederschlag aus. Der Niederschlag wird nach dem Absaugen mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 71% der Theorie.
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bis 2730C [ Cl] H = + 7, 10Beispiel 4 : 950 mg Solanid-5, 22/N-dien-3ss -ol-acetat-perchlorat werden mit Chromtrioxyd in Pyridin analog zu Beispiel 2 oxydiert. Der Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex wird dabei durch vorsichtige Zugabe von 1, 6 g Chromtrioxyd zu 24 ml Pyridin abs. hergestellt. Bei der Zugabe des Perchlorats geht der Komplex allmählich in Lösung.
Nach 3 h Reaktionszeit bei Raumtemperatur setzt man der Mischung 2, 5 g Natriumbisulfit zu und säuert mit verdünnter Mineralsäure an. Es scheidet sich ein fester Niederschlag ab, der sehr bald kristallin wird. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht
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500 mg 3 ss-Acetoxyandrost-5-en-[16,17-b]-1'-[2''(S)-methyl-3''-carboxy]-propyl-4'(R)- - methylpyrrolidon-5'werden in 7, 5 ml Methanol gelöst, mit 2, 5 ml ln-Natronlauge versetzt und zur Verseifung 45 min unter Rückfluss erhitzt. Man filtriert anschliessend und setzt dem Filtrat eine Mischung von 3 ml In-Salzsäure und 2 ml Wasser zu, wobei das 3 ss-Hydroxyandrost-5-en- 16ss, 17ss-b]- -1'-[2''(S)-methyl-3''-carboxyl]-propyl-4'(R)-methylpyrrolidon-5' in Form von farblosen Schuppen auskristallisiert.
Nach vollständiger Kristallisation wird abgesaugt, säurefrei gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 86% der Theorie.
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a] Beispiel 5 : In die Suspension eines aus 2, 3 g Chromtrioxyd und 36 ml Pyridin abs. gebildeten Komplexes trägt man in Anteilen unter Rühren 1, 15 g Solanid - 5, 22/23 -dien-S ss - 01 ein. Es setzt nach Zugabe der ersten Anteile die Oxydation ein, erkenntlich an der Dunkelbraunfärbung des Reaktionsgemisches. Die Temperatur wird während der Reaktion bei maximal 250C gehalten. Nach beendeter Basenzugabe wird noch 5 h weitergerührt. Man versetzt dann das Reaktionsgemisch mit 4, 1 g Natriumbisulfit und säuert unter Kühlung mit 310 ml 2n-Salzsäure an.
Dabei wird überschüssiges Chromtrioxyd reduziert und dasbei der Oxydation entstandene 3ss-Hydroxyandrost-5-en- [16 ss, 17ss-b]- - l'- [2" (S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4' (R)-methylpyrrolidon-5' ausgefällt. Man saugt ab, wäscht säurefrei, trocknet und erhält ein kristallisiertes Produkt in einer Ausbeute von 67% der Theorie.
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Cl ] Beispiel 6 : In eine Lösung bzw.
Suspension des aus 6,0 g Chromtrioyd and 90 ml pyridin abs. gebildeten Komplexes trägt man in kleinen Anteilen unter Rühren 2,9 g einer Mischung von 3 ss-Acet- oxy-solanid-5, 22/23-dien und 3ss-Acetoxy-solanid-5-en-16Cl-ol, wie sie nach einem bisher nicht nä-
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her beschriebenen Verfahren, aus einem Isomerengemisch von A 16/N- und A 22/N-Imoniumsalzendes Solanidins durch einfaches Alkalisieren erhältlich ist, ein. Man lässt noch 5 h unter Rühren nachreagieren, versetzt mit 10 g Natriumhydrogensulfit und säuert unter Kühlung mit 750 ml 2n-HCl an.
Man erhält eine blau gefärbte Chromsalzlösung aus der das 3ss-Acetoxyandrost-5-en- [16ss, 17ss-b]-l'- [2" (S)- -methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methylpyrrolidon-5' in derb kristalliner Form ausfällt. Der Nie- derschlag wird abgesaugt, säurefrei gewaschen und getrocknet.
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rat ein. Die Reaktionsmischung wird noch 3, 5 h gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Durch Zugabe von 4, 6 g Natriumhydrogensulfit und 480 ml 2n-Salzsäure wird überschüssiges Oxydationsmittel reduziert und das gebildete 5ss-Androstan-3-on- [16ss, 17ss-b]-l'- [2" (S)-me-
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(R) -methylpyrrolidon-5'Beispiel 8 : In eine Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex-Lösung aus 1, 12 g CrO und 16, 8 ml Pyridin trägt man 0, 7 g Solanid-4, 22/N-dien-3-on-perchlorat unter gutem Rühren ein. Man lässt noch 6 h unter Rühren nachreagieren und lässt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
Die Reaktionsmischung wird zwecks Reduktion von überschüssigem Oxydationsmittel mit 2, 3 g Natriumhydrogensulfit versetzt und das Androst-4-en-3-on-[16,17-b]-1'-[2''(S)-methyl-3''-carboxyl-propyl-4'(R)- -methylpyrrolidon-5' mit 240 ml 2n-Salzsäure ausgefällt, abgesaugt, chromsalz- und säurefrei gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet.
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Man lässt noch 6 h nachreagieren, belässt über Nacht bei Raumtemperatur und reduziert dann überschüssiges Oxydationsmittel durch Zugabe von 1, 65 g Natriumhydrogensulfit und bringt das 5rx-Androstan-3- -on-[16,17-b]-1'-[2''(S)-methyl-3''-carboxy]-propyl-4'(R)-methylpyrrolidon-5' durch langsame Zugabe von 170 ml 2n-Salzsäure zur Ausfällung.
Der feinkristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser chromsalzfrei und säurefrei gewaschen und getrocknet.
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267 bBeispiel10 :IneineChromtrioxyd-Pyridin-Komplex-Lösungaus2,3gChromtrioxydund34,5ml pyridin trägt man 1,57 g eines Gemisches von 3ss-Acetoxy-5α-solanid--2/N-en-perchlorat und 3 ssAcetoxy-5 a-solanid-16/N-en-perchlorat, wie es nach einem bisher nicht näher beschriebenen Verfahren durch Dehydrierung von 313-Acetoxy-5rx-solaniden anfällt, unter gutem Rühren ein. Man lässt noch 5 h unter Rühren nachreagieren und belässt über Nacht bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird zur Reduktion von überschüssigem Oxydationsmittel mit 4 g Natriumhydrogensulfit versetzt und das 3 ssAcetoxy-[16,17-b]-1'-[2''(S)-methyl-3''-carboxy]-propyl-4'(R)-methylpyrrolidon-5' durch Zusatz von 240 ml 2n-Salzsäure ausgefällt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser säure- und salzfrei gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1, 2 g. d. s. 85% der Theorie.
Durch Umkristallisation aus Methanol/Wasser = 1 : 1 erhält man ein farbloses Kristallisat.
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