AT160853B

AT160853B - Verfahren zur Herstellung von ungesättigten und gesättigten in 21-Stellung substituierten Derivaten des Pregnanol-(3)-ons-(20).

Info

Publication number: AT160853B
Authority: AT
Original assignee: Degewop Ges Wissenschaftlicher
Priority date: 1937-03-22
Publication date: 1942-05-20

Description

Verfahren zur Herstellung von ungesättigten und gesättigten in 21-Stellung substituierten Derivaten , des Pregnanol- (3)-ons- (20).

Den Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten und gesättigten in 21-Stellung substituierten Derivaten des Pregnanol- (3)-on- (20), die im Ringsystem auch durch weitere Hydroxylgruppen oder durch andere in Hydroxylgruppen überführbare Gruppen, insbesondere durch Ester-oder Äthergruppen, substituiert sein können, welches darin besteht, dass man gesättigte oder ungesättigte Derivate der 3-0xyätiocholansäure, die im Ringsystem durch weitere Hydroxylgruppen oder andere in Hydroxylgruppen überführbare Gruppen substituiert sein können, und deren freie Hydroxylgruppen im Ringsystem vor der Einwirkung der Reaktionsmittel, z. B. durch Veresterung oder Verätherung geschützt sind, z.

B. 3-Acetoxyäthioeholen- (5)-säure, in die Säurehalogenide überführt, diese mit überschüssigem Diazomethan umsetzt und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die Substituenten in 21-Stellung und/oder in 3-Stellung sowie gegebenenfalls im Ringsystem in Hydroxylgruppen oder. in Hydroxylgruppen überführbare Gruppen, wie Ester-, Äthergruppen, Halogen od. dgl. umwandelt.

Die so erhaltenen 21-Diazoketone werden, gegebenenfalls nach vorangegangener alkalischer Hydrolyse entweder durch Umsetzung mit wässerigen, sauerstoffhaltigen, anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren unter Anlagerung der Elemente des Wassers oder durch Umsetzung mit Carbonsäuren oder Halogenwasserstoffsäuren unter Anlagerung dieser Säuren zersetzt. Zweckmässig kann auch so vorgegangen werden, dass man das Diazomethan allmählich auf das Säurechlorid zur Einwirkung bringt, wobei unmittelbar die entsprechende 21-Halogenverbindung entsteht. Die auf eine der beiden obgenannten Arten erhaltenen 21-Halogenverbindungen können durch Umsetzung mit Salzen organischer oder schwacher anorganischer Säuren in Verbindungen übergeführt werden, die in 21-Stellung eine veresterte oder freie Hydroxylgruppe enthalten.

Die Wiederherstellung der während der Reaktion geschützten Hydroxylgruppe in 3-Stellung erfolgt zweckmässig durch Verseifung nach Verätherung der in 21-Stellung vorhandenen Hydroxylgruppe.

Verbindungen, die das Pregnan-oder Pregnenskelett (Bezifferung s. Formel I) aufweisen, sind bisher entweder aus Naturprodukten isoliert oder durch Abbau höher molekularer Stoffe gewonnen worden. Die Herstellung solcher Verbindungen, die in 21-Stellung durch Halogen oder eine Hydroxylgruppe substituiert sind, ist bisher überhaupt nicht durchgeführt worden.
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Der Klarheit halber soll das Verfahren erfindungsgemäss mit einigen der zahlreichen Abwand- lungsmöglichkeiten an einem bestimmten möglichst einfachem Beispiel erläutert werden u. zw. ausgehend von der 3-Oxy-A-5, 6-ätio- (5) -cholen-säure (Il) (s. die angeschlossene Fig. ).

Für den Fall, dass die freie Oxysäure (vil) vorliegt, wird die Oxygruppe zunächst durch Acylierung oder Verätherung geschützt und die Säure hierauf in an sich bekannter Weise in das Halogenid (III) übergeführt. Aus diesem wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durch Einwirkung von Diazomethan entweder das Diazoketon (IV) oder direkt das Halogenketon (IX) gewonnen, je nachdem, ob man von Anfang an einen Überschuss von Diazomethan verwendet, oder dieses allmählich auf das Säurechlorid einwirken lässt. Durch vorsichtige alkalische Hydrolyse des Diazoketons (IV) wird im Falle die Hydroxylgruppe acyliert und nicht veräthert ist, das freie Oxydiazoketon (V) erhalten. Behandelt man das Diazoketon (IV) mit wässerigen sauerstoffhaltigen anorganischen Säuren oder mit organischen Sulfonsäuren, wie z. B.

Schwefelsäure, Phosphorsäure, Toluolsulfonsäure usw. gegebenenfalls unter Zusatz von Verdünnungsmitteln, so entsteht die 21-Oxyverbindung (VI). Behandelt man umgekehrt das Oxydiazoketon (V) mit organischen Säuren, zweckmässig unter Ausschluss von Wasser bei Temperaturen von ungefähr 40-1200, so entsteht die 3-Oxyverbindung (VIII). Analoge Verbindungen, bei welchen die Hydroxylgruppe in 21-Stellung veräthert, die Hydroxylgruppe in 3-Stellung jedoch frei ist, können aus (VI) durch Verätherung, beispielsweise mit Triphenylmethylchlorid und nachträgliche alkalische Verseifung gewonnen werden.

Die 3.21-Dioxyverbindung (VII) wird entweder aus (V) mit wässerigen sauerstoffhaltigen Säuren oder aus (VI) durch saure Hydrolyse gewonnen, entsteht also auch unmittelbar aus (IV) durch längere Umsetzung mit wässeriger Schwefelsäure od. dgl., gegebenenfalls unter Zusatz von Verdünnungsmitteln, in der Wärme. Durch Umsetzung von (IV) mit organischen Säuren können Diacylderivate (XI) mit zwei gleichen oder verschiedenen Acylresten erhalten werden. Die gleichen
Verbindungen entstehen auch durch Acylierung von (VI), (VII) oder (VIII). Durch Einwirkung von
Halogenwasserstoff auf (IV) werden 21-Halogenketone (IX) mit geschützter Hydroxylgruppe erhalten.

Falls diese Hydroxylgruppe acyliert oder mit leicht abspaltbaren Alkylresten veräthert ist, kann man daraus das 3-0xy-21-halogen'keton (X) durch saure Hydrolyse gewinnen. Das letztere wird leicht auch aus (V) durch Umsetzung mit Halogenwasserstoff erhalten. Die genannten Reaktionen lassen sich, bis auf die alkalische Hydrolyse auch nach vorheriger Absättigung der Doppelbindung mit Brom durchführen. Sie können alle in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden.

Ganz analoge Reaktionsfolgen lassen sich beispielsweise mit der bekannten 3-Oxyätioallo- cholansäure (C. 1935, II, 3781) sowie mit anderen Substitutionsprodukten der Aetioeholan-oder Aetiocholensäurereihe, die ausser in 3-Stellung im Ringsystem noch durch weitere Hydroxylgruppen oder in Hydroxylgruppen überführbare Gruppen substituiert sind, durchführen.

Die entstehenden in 21-Stellung substituierten Pregnanol- (3)-on- (20)-derivate stellen meist wohlkristallisierte Verbindungen dar. Soweit der Substituent in 21-Stellung ein Halogen, eine Oxyoder Acyloxygruppe ist, sind sie gegen Alkalien sehr empfindlich und reduzieren alkalische Silberlösung in der Kälte rasch.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen der Einfachheit halber die Durchführung oben beschriebener Umsetzungen zum Gegenstande haben.

Beispiel 1 : 1 g 3-Aeetoxyätio-cholen- (5)-säure (II) hergestellt durch oxydativen Abbau der 3-0xybisnorcholen- (5) -säure [Co 1934, I, 57] werden mit 5 em3 Benzol und 5 g reinstem Thionylchlorid
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Produkt zeigt im allgemeinen keinen eigentlichen Schmelzpunkt, sondern zersetzt sich je nach Heizgeschwindigkeit bei verschiedenen Temperaturen. Manchmal kann ein Schmelzpunkt bei 160 unter Wiedererstarren und allfälligem neuerlichem Schmelzen der zersetzten Masse bei über 3000 beobachtet werden. Das Säurechlorid wird in 80 cm3 trockenem Äther gelöst und bei -100 in die trockene ätherische Lösung von ungefähr 1-1, 5 g Diazomethan einlaufen gelassen.

Nach mehrstündigem Stehen bei 0 und sechsstündigem Stehen bei Zimmertemperatur engt man das Umsetzungsgemisch stark ein und gibt Petroläther bis zur Trübung zu, worauf das Diazoketon auskristallisiert. Aus der Mutterlauge werden weitere Mengen in gleicher Weise gewonnen. Man erhält so insgesamt 0,7 g reines 3-Acetoxy-21 Diazo- pregnen- (5) -on- (20) (IV) in Form von schwach gelblichen Blättchen, die bei ungefähr 1500 unter lebhafter Zersetzung schmelzen, wobei der Schmelzpunkt mit der Heizgesehwindigkeit schwankt.

Für die Herstellung des freien 21-Diazopregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) (V) werden 1 g der 3-Acetoxy- verbindung in 30 cm3 Methanol suspendiert, mit 16 em3 einer 5%îgen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol versetzt und unter öfterem Umschwenken 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.

Die Kristalle gehen dabei nach ungefähr einer halben Stunde in Lösung. Nach Zusatz von etwas Wasser wird im Vakuum stark eingeengt, wobei das 3-Oxy- (21)-diazoketon (V) auskristallisiert. Es wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und kann aus Äther-Petroläther umkristallisiert werden, wodurch es in leicht gelblichen glänzenden Körnern erhalten wird, die bei 1440 unter lebhafter Zersetzung schmelzen, bei langsamem Erhitzen kann der Schmelzpunkt um mehrere Grade tiefer gefunden werden. Die Ausbeute ist fast quantitativ. Die Verbindung gibt zum Unterschied vom 3-Acetoxy- (21)-diazoketon mit Digitonin in 80-90% igem Alkohol eine Fällung.

0,2 g 3-Acetoxy-21-diazopregnen- (5)-on- (20) (IV) werden in Äther suspendiert oder gelöst und mit einer trockenen ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff versetzt, bis die stürmische Gasentwicklung beendet ist. Hierauf dampft man den Äther und den überschüssigen Chlorwasserstoff im Vakuum vollständig weg und kristallisiert den Rückstand zuerst aus Äther unter Zusatz von Petroläther, dann aus Alkohol um, wobei 3-Acetoxy-21-chlorpregnen- (5)-on- (20) (IX) in farblosen Nadeln von F = 157-1580 kor. in einer Ausbeute von 0,15 g erhalten wird.

Dasselbe Produkt wird erhalten, wenn man zu einer ätherischen Lösung von 3-Acetoxyätio- cholen- (5) -säurechlorid (IH) bei Zimmertemperatur langsam Diazomethanlösung zweckmässig unter Rühren zutropfen lässt.
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Dasselbe Chlorketon wird auch erhalten, wenn man auf 21-Diazopregnen-(5)-ol-(3)-on-(20) (V) Salzsäure einwirken lässt.

Die 3-Oxyverbindung (X) ist zum Unterschied von der 3-Acetoxyverbindung (IX) mit Digitonin fällbar. Alkalische Silberlösung wird von beiden Verbindungen bei Zimmertemperatur rasch reduziert.

Beispiel 2 : 0,15 g 3-Acetoxy- (21)-diazopregnen- (5)-on- (20) (IV) werden in 2 cm3 Dioxan gelöst, mit 1,5 em3 2 n-Schwefelsäure versetzt und die bald beginnende Gasentwicklung durch leichtes Wärmen auf ungefähr 400 beendigt. Man verdünnt mit Wasser, schüttelt mit Äther aus, wäscht die Ätherlosung mit wässeriger Sodalösung, trocknet sie und dampft im Vakuum zur Trockne. Zur weiteren Reinigung kann im Vakuum sublimiert und aus Äther durch Einengen umkristallisiert werden, wobei das 3-Acetoxy- pregnen- (5)-ol- (21)-on- (20) (VI) in farblosen Kristallen erhalten wird, die meist nicht ganz scharf bei ungefähr 150-1550 schmelzen, da sie offenbar leicht Kristallwasser anziehen.

Die Verbindung reduziert alkalische Silberlösung stark und gibt mit Digitonin keine Fällung.

0,1 g der 3-Acetoxyverbindung (VI) werden in 2 cm3 Methanol gelöst, mit 2 cm3 Wasser und
0,15 cm3 konz. Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird im Vakuum zur Trockne gebracht, zur Reinigung aus wenig Aceton mit Wasser gefällt, allenfalls im Hochvakuum sublimiert und aus Aceton-Äther durch Einengen umkristallisiert, wobei Pregnen- (5)-diol- (3. 21)-on- (20) (VII) in farblosen Blättchen erhalten wird, die zu Drusen vereinigt sein können. Die Kristalle enthalten möglicher- weise Kristallösungsmittel, da dieselben meist etwas unscharf bei 155-160 kor. schmelzen ; manchmal kann noch ein zweiter 5-100 höherer Schmelzpunkt beobachtet werden.

Dieselbe Verbindung kann auch aus dem 3-0xy-21-diazoketon (V) mittels wässeriger Schwefel- säure erhalten werden. Sie reduziert alkalische Silberlösung und gibt mit Digitonin eine Fällung.

Beispiel 3 : 0, 2 21-Diazopregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) (V) werden mit 2 cm3 Eisessig ungefähr
30 Minuten auf 950 erwärmt, worauf die Gasabspaltung beendet ist. Nach dem Erkalten kristallisiert ein Teil des 21-Acetoxypregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) (VIII) in Form schöner Nadeln aus. Es wird abgenutscht und mit Äther-Pentan gewaschen ; aus der Mutterlauge wird der Rest nach Einengen im
Vakuum in gleicher Weise gewonnen. Die Ausbeute beträgt 0,21 g. Die Nadeln enthalten Kristalllösungsmittel und werden beim Erwärmen gegen 800 opak und schmelzen bei 180-1820 kor. Die Verbindung gibt mit Digitonin eine Fällung und reduziert alkalische Silberlösung.

Dieselbe Verbindung kann erhalten werden, wenn das 21-Chlor-pregnen-(5)-ol-(3)-on-(20) (X) mit Kaliumacetat in Alkohol oder Eisessig oder mit Bleiacetat unter Zusatz von Dioxan erwärmt wird, doch bietet diese Art der Darstellung keine Vorteile.

0,1 g 21-Diazopregnen- (5) -01- (3) -on- (20) (V) werden in 0,5 em3 trockenem Dioxan durch leichtes Erwärmen gelöst, mit 0,25 g Benzoesäure versetzt und allmählich auf ungef. 110-120'bis zur Beendigung der Gasentwicklung erwärmt, was ungefähr 25 Minuten beansprucht. Zur Aufarbeitung wird das Umsetzungsgemisch in Äther gelöst, mit Wasser und Sodalösung gewaschen, getrocknet und eingedampft u. zw. zuletzt im Vakuum. Aus dem Rückstand erhält man nach dem Umkristallisieren aus Methanol, Umlösen aus Aceton-Methanol und Einengen 21-Benzoyloxypregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) (VIII) in kugeligen Aggregaten erhalten, die zuerst unscharf gegen 1400 schmelzen, bald darauf zu glänzenden Körnern erstarren, um bei 171-173 erneut zu schmelzen.

Beispiel 4 : 0,1 g 3-Acetoxypregne'n- (5) -01- (21) -on- (20) (VI) werden in 0,25 cm3 Pyridin gelöst und bei 0 mit der Lösung von 0,075 g Triphenylmethylchlorid in 0,25 cm3 Benzol versetzt, zunächst 1 Stunde bei 00 dann noch zwei Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man giesst hierauf in wässeriger Sodalösung, schüttelt mit Äther aus, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet, dampft ein und entfernt Pyridinreste im Vakuum durch leichtes Erwärmen. Der 21-Triphenylmethyläther verbleibt als dicker Sirup, der wenig Triphenylcarbinol enthält und in dieser Form weiter verarbeitet werden kann.

Zur Verseifung der Acethylgruppe löst man in Methanol, gibt überschüssige methylalkoholische Kalilauge zu und lässt bei Zimmertemperatur mehrere Stunden stehen. Nach Zusatz von Wasser wird mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei

21-[TriphenylmethoxyJ-pregnen- (5) -ol- (3) -on- (20) als fast farbloses Harz, das mit wenig Triphenylcarbinol verunreinigt ist, hinterbleibt. Die so gewonnene Verbindung kann jedoch für weitere Umsetzungen in diesem Zustand benutzt werden, z. B. zur Oxydation der Hydroxylgruppe in 3-Stellung zur Ketogruppe. Die Verbindung reduziert alkalische Silberlösung kaum in der Kälte oder nur äusserst langsam.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sollen insbesondere zur Herstellung von Heilmitteln oder als Zwischenprodukte dafür dienen.

PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von ungesättigten und gesättigten in 21-Stellung substituierten Derivaten des Pregnanol- (3)-on- (20), die im Ringsystem auch durch weitere Hydroxylgruppen oder durch anderein Hydroxylgruppen überfuhrbare Gruppen, insbesondere durch Ester-oder Äthergruppen, substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man gesättigte oder ungesättigte Derivate der 3-Oxyätioeholansäure, die im Ringsystem durch weitere Hydroxylgruppen oder andere in Hydroxylgruppen überführbare Gruppen substituiert sein können, und deren freie Hydroxylgruppen im Ring-

Claims

EMI4.1 erhaltenen 21-Diazoketone, gegebenenfalls nach vorhergehender alkalischer Hydrolyse, durch Umsetzung mit wässerigen, sauerstoffhaltigen, anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren unter Anlagerung der Elemente des Wassers zersetzt.

3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen 21-Diazoketone, gegebenenfalls nach vorhergehender alkalischer Hydrolyse, durch Umsetzung mit Carbonsäuren oder Halogenwasserstoffsäuren unter Anlagerung dieser Säuren zersetzt.

4. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Diazomethan allmählich auf das Säureehlorid zur Einwirkung bringt, wobei unmittelbar die entsprechend 21-Halogenverbindung entsteht.

5. Weitere Ausgestaltung des Verfahrens nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die nach diesen Ansprüchen erhaltenen 21-Halogenverbindungen durch Umsetzung mit Salzen organischer oder schwacher anorganischer Säuren in Verbindungen überführt, die in 21-Stellung eine veresterte oder freie Hydroxylgruppe enthalten.

6. Ausführungsform des Verfahrens nach den Ansprüchen 1, 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die in 21-Stellung vorhandene freie Hydroxylgruppe vor Verseifung der während der Reaktion geschützten Hydroxylgruppe in 3-Stellung veräthert.