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Verfahren zur Herstellung neuer Oestradiolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer und therapeutisch verwendbarer Derivate von Oestradiol.
Insbesondere zielt die Erfindung darauf ab, ein Verfahren zur Herstellung von bestimmten neuen 17-Halbacetalen und 17-Halbacetalestern von Oestradiol und Oestradiolderivaten zu schaffen, wobei diese neuen Verbindungen die allgemeine Formel
EMI1.1
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EMI2.1
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Tage, <SEP> nach <SEP> welchen <SEP> mehr
<tb> als <SEP> 500 <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> nach <SEP> einer <SEP> einzigen <SEP> Injektion <SEP> noch <SEP> immer <SEP> im <SEP> Oestruszustand <SEP> waren <SEP> : <SEP>
<tb> Oestrad <SEP> iol-17 <SEP> -chloral- <SEP>
<tb> - <SEP> halbacetaldiacetat <SEP> (Fp.
<tb>
117 <SEP> -1190C) <SEP> 100 <SEP> Jlg <SEP>
<tb> in <SEP> Öl <SEP> 40
<tb> Oestradiol-cyklopenty <SEP> 1- <SEP>
<tb> -propionat, <SEP> 500 <SEP> lig <SEP> in <SEP> Öl <SEP> 0
<tb> Oestradiol-valerianat
<tb> 100 <SEP> zig <SEP> in <SEP> Öl <SEP> 19
<tb> Oestradiol-dipropionat
<tb> 100 <SEP> iig <SEP> in <SEP> Öl <SEP> 15
<tb>
Die anfängliche Wirkung der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen hängt in gewissem Umfang von der Form der Verabreichung ab.
So konnte mit Hilfe von zusätzlich durchgeführten Tierversuchen nachgewiesen werden, dass die Anfangswirkung von Oestradiol-17-chloral-halb- acetaldiacetat bei subkutane Verabreichung lediglich 400/0 der Wirkung betrug, die nach einer gleichen Behandlung der Tiere mit Oestradiol-dipropionat erhalten wurde, wogegen die anfängliche Wirkung bei oraler Verabreichung des genanntenHalbacetals doppeltsogross war wie die Wirkung, die bei der Kontrollgruppe der Tiere, welchen Äthinyl-oestradiol oral in gleichen Dosen verabreicht worden war, beobachtet wurde. In diesem Zusammenhang soll erwähnt werden, dass Äthinyl-oestradioldas bevorzugte o3strogene Medikament für eine orale Verabreichung darstellt.
BeimVerfahren gemäss der Erfindung wird Oestradiol oder ein Oestradiolderivat der allgemeinen Formel
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in welcher R und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel Rg. CHO, (III) in welcher % einen substituierten Alkylrest, der in der Kohlenstoffkette 1-4 Kohlenstoffatome aufweist und als Substituenten ein oder mehrere Halogenatome enthält, oder mit einem reaktionsfähigen fulltionellen Derivat eines solchen Aldehyds, wie dessen Hydrat, umgesetzt und hierauf wird das erhaltene Halbacetal oder eine oder beide seiner stereoisomeren Formen isoliert und gereinigt oder, wenn Ester gewünscht werden, das bei dieser Umsetzung erhaltene Halbacetal weiter mit einem Acylierungsmittel umgesetzt, das die Acylgruppe enthält, die der Säure entspricht,
mit der das Halbacetal verestert werden soll, und dann wird der erhaltene Halbacetalester oder eine oder beide seiner stereoisomeren Formen isoliert und gereinigt, oder die getrennten stereoisomeren Formen des freien Halbacetals werden einzeln verestert.
Die erwähnte Umsetzung kann in einer verdünnten Lösung der Komponenten durchgeführt werden,
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; geeigneten Lösungsmjttelgelöstwird-für diesen Zweck können beispielsweise Benzol, Toluol, Chloroform, Äther, Dioxan, Pyridin oder ähnliche Lösungsmittel verwendet werden-und der Aldehyd zugesetzt wird, oder der Aldehyd selbst kann als Lösungsmittel verwendet werden.
Dann wird die Mischung bei einer geeigneten Temperatur über einen solchen Zeitraum stehengelassen, der erforderlich ist, um die gewünschte Reaktion vollständig zu bewirken. Wenn die Temperatur etwa 200C beträgt, kann die Umsetzung innerhalb weniger Stunden oder durch Stehenlassen über Nacht vollendet werden.
Der Aldehyd kann in äquivalenten Mengen in bezug auf die 17-Hydroxylgruppe des als Ausgangsmaterial verwendeten Steroids zugesetzt werden oder aber es kann ein Überschuss an Aldehyd verwendet werden, in welchem Falle eine 3-Stellung des Steroidmoleküls voetiaridene freie Hydroxylgruppe von der Einwirkung des Aldehyds unberührt bleibt. Ferner kann der Aldehyd in Form eines seiner reaktionsfähigen Derivate verwendet werden, wobei für diesen Zweck insbesondere die Hydrate geeignet sind. So kann beispielsweise beim Verfahren gemäss der Erfindung an Stelle von Chloral zweckmässig ChJorhydrat verwendet werden.
Wenn die Umsetzung auf die vorhin angeführte Weise durchgeführt wird, löst sich das als Ausgangsmaterial verwendete Steroid gewöhnlich nach kurzzeitigem Schütteln in der Reaktionsmischung. Während der Umsetzung kann das Halbacetal ausfallen oder es kann nach Beendigung der Reaktion durch Zusatz einer Komponente, welche imstande ist, die Löslichkeit des Reaktionsproduktes zu vermindern, zu der Mischung ausgefällt werden.
Wenn bei der genannten Reaktion eine der beiden möglichen stereoisomeren Formen des Halbacetals in einer vorherrschenden bzw. überwiegenden Menge gebildet wird, dann geht die kleinere Menge der andern stereoisomeren Form in der Reaktionsmischung, aus der das Halbacetal ausgefällt wird, gewöhnlich verloren und das erhaltene rohe Halbacetal kann leicht durch eine einfache Kristallisation gereinigt werden.
Wenn jedoch bei der Umsetzung beträchtliche Mengen von beiden stereoisomeren Formen erhalten werden, dann können diese, z. B. durch mehrfaches aufeinanderfolgendes Kristallisieren des rohen Halbacetals, getrennt werden, wobei für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen verwendet werden, bei deren Verwendung zumindest eine der beiden Formen erhalten wird, und die andere Form wird gewünschtenfalls durch Eindampfen der Mutterlaugen und Reinigen des Rückstandes isoliert.
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Die Trennung der beiden Formen bzw. der Reinigungsvorgang kann durch Verestern der freien Hydroxylgruppe, die in der Halbacetalgruppe vorhanden ist, vor der Kristallisation oder vor den Kristallisationen erleichtert werden, da, wie sich herausgestellt hat, gewisse Halbacetalester leichter kristallisieren können als die entsprechenden freien Halbacetale.
Ferner haben manche Ester Eigenschaften, die für besondere therapeutische Zwecke nützlich sind, weil die Ausnützung der physiologischen Aktivität der Steroidverbindung in vielen Fällen von der angewandten Form der Verabreichung abhängt.
So können durch Verestern der freien Hydroxylgruppe des Halbacetalrestes schwach wasserlösliche Ester gebildet werden, die beispielsweise als Komponenten von wässerigen Kristallsuspensionen für Injektionszwecke besonders geeignet sind, wie dies oben erwähnt wurde.
Anderseits können durch Veresterung der freien Hydroxylgruppe des Halbacetalrestes mit z. B. Aminosäuren oder einer der Carboxylgruppen von Bernsteinsäure Ester erhalten werden, deren Salze mit Säuren bzw. Basen in Wasser leicht löslich sind.
Die Säurereste, die als Bestandteile von nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Halbacetalestern bevorzugt werden, sind z. B. der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Cyklopentyl-propionyl-, Benzoyl-, Phenyl-propionyl-, Furoyl-, Oenanthyl-, Glycyl-, Succinyl-, Glutarylrest oder ähnliche Reste.
Bei einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung können Halbacetalester, die in 3-Stellung des Steroidmoleküls eine freie Hydroxylgruppe enthalten, durch Schützen dieser Hydroxylgruppe durch Überführung derselben in einen ihrer leicht spaltbaren Äther, beispielsweise denDihy- dropyranyläther, vor Durchführung der Veresterung, nach der dann die 3-Hydroxylgruppe ohne Wirkung auf den erhaltenen Halbacetalester freigesetzt werden kann, erhalten werden.
Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 : Oestradiol-17-chloral-halbacetal.
Zu 2, 5 Oestradiol wurden 10 ml wasserfreies Chloral zugesetzt. Nach kurzzeitigem Schütteln wurde eine klare bräunliche Lösung erhalten, die 17 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Dann wurde die Lösung in Wasser gegossen und die erhaltene Mischung mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde der Äther im Vakuum auf einem Wasserbad abdestilliert. Der teilweise kristalline Rückstand wurde durch Erhitzen in Äthylacetat gelöst und nach Stehenlassen in einem Eisschrank wurden die Kristalle, die ausgefallen waren, abfiltriert und mit etwas Petroläther gewaschen. Bei dieser Arbeitsweise wurden nach dem Trocknen 1, 2 g des gewünschten Stoffes erhalten. Durch Zusatz von Petroläther zu der Mutterlauge konnten weitere 0, 6 g des Stoffes gewonnen werden.
Der Stoff zeigte nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat einen Fp. von 182 bis 1830C. Das UV-Spektrum wies ein Maximum bei 281 mu (in Äthanol) auf, E = 2100.
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6 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die Mischung wurde 17 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf einem Dampfbad im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der teilweise kristalline Rückstand wurde durch Erhitzen in Methanol gelöst und nach Stehenlassen in einem Eisschrank wurden die Kristalle, die ausgefallen waren, abfiltriert und mit einer geringen Menge Methanol gewaschen. Auf diese Weise wurden nach Trocknen bei Raumtemperatur 1, 8 g der gewünschten Substanz erhalten. Diese hatte nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Fp. von 117 bis 1190C.
Berechnet : C 57, 21 ; H 5, 80 ; Cl 21, 11% gefunden : C 57, 30 ; H 6, 01 ; Cl 21, 31%
Beispiel 3 : Oestradiol-17-chloral-halbacetaldiacetat.
130 g Oestradiol wurden auf die in Beispiel 1 angeführte Weise mit 520 g wasserfreiem Chloral behandelt. Nach Verdampfen des Äthers wurde die Substanz nicht aus Äthylacetat umkristallisiert, sondern der Rückstand wurde mit Benzol erhitzt. Nach dem Kühlen wurde ein Rohprodukt von Oestradiol-17-chloral-halbacetal mit einem Fp. von 161 bis 1680C in einer Gesamtmenge von 174g erhalten. Dann wurden 500 ml Essigsäureanhydrid und 500 ml Pyridin zugesetzt und die Mischung wurde bis zum nächsten Tag bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 178 g des Stoffes mit einem Fp. von 106 bis 1100C erhalten wurden.
Nach
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Umkristallisieren aus Methanol lagen 135 g des oben erwähnten Stoffes vor, der mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Stoff identisch war. Fp. = 117-1190C. Durch Eindampfen der Mutterlauge wurden 20 g der Substanz mit einem Fp. von 155 bis 1580C erhalten. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat konnte der Fp. auf 161 - 1620C erhöht werden. Diese Substanz ist ein hochschmelzendes Isomer von Oestradiol- - chloral-halbacetaldiacetat und mit dem gemäss Beispiel 5 erhaltenen Stoff identisch.
Beispiel 4 : Oestradiol-3-acetat-17-chloral-halbacetal.
1, 4gOestradiol-3-acetat (erhaltendurchReduktionvon Oestronacetat mitNaBH4 inMethanol) wurden mit 0, 7 g wasserfreiem Chloral versetzt und nach 4stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde Petrol- äther zugesetzt ; die sich abscheidende Substanz wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 1, 4 g des oben erwähnten Stoffes mit einem Fp. von 135 bis 1360C erhalten wurden.
Berechnet : C 57. 22 ; H 5, 39 ; Cl 23, 03% gefunden : C 56, 99 ; H 5, 77 ; Cl 23, 200/0 Beispiel 5 : Oestradiol-17-chloral-halbacetaldiacetat (höher schmelzende Form).
Oestradiol-3-acetat-17-chloral-halbacetal, das auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise erhalten worden war, wurde auf die in Beispiel 2 angegebene Art mit Essigsäureanhydrid und Pyridin acetyliertund nach Umkristallisieren aus Äthylacetat wurde die oben erwähnte Verbindung mit einem Fp. von 162 bis 1630C erhalten.
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wurden in 7, 5 ml Pyridin gelöst und hierauf wurde eine 24 h alte Mischung von 4, 5 ml Essigsäureanhydrid und 1, 6 ml Ameisensäure zugesetzt. Die Mischung wurde 5 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol und anschliessend aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 164-1660C.
Berechnet : C 56 ; 39 ; H 5, 56 ; Cl 21, 72% gefunden : C 56, 48 ; H 5, 54 ; Cl 21, 850/0
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bei Raumtemperatur 3 h lang stehengelassen. Bei Zusatz von 10 ml Petroläther verfestigte sich die Lösung. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 1 h in einem Eisschrank wurde die Substanz abfiltriert und mit einer Mischung von 5 ml Benzol und 5 ml Petroläther und schliesslich mit Petroläther gewaschen.
Nach Trocknen bei Raumtemperatur wurden 4, 3 g des gewünschten Stoffes erhalten. Dieser Stoff wurde in Äthylacetat gelöst und zu der Lösung Petroläther zugesetzt, wobei das analytisch reine Produkt mit einem Fp. von 154 bis 157 C auskristallisierte. Das UV-Spektrum zeigte ein Maximumbei232m (in Äthanol), = 18 800.
Berechnet : C 61, 90 ; H 5, 58 : Cl 20, 30% gefunden : C 62, 02 ; H 5, 58 ; Cl 20, 26% Beispiel 8 : Oestradiol-3-benzoat-17-chloral-halbacetalacetat.
4, 3 g von auf die in Beipsiel 7 beschriebene Weise hergestelltem Oestradiol-3-benzoat-17-ch'oral- -halbacetal wurden in einer Mischung von 12,5 ml trockenem Pyridin und 12, 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Nach 17 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf einem Dampfbad im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der teilweise kristalline Rückstand wurde 10 min lang mit Methanol unter Rückfluss erhitzt und nach Stehenlassen in einem Eisschrank wurde die Substanz abfiltriert und mit einer geringen Menge Methanol gewaschen. Bei dieser Arbeitsweise wurden nach dem Trocknen bei Raumtemperatur 3, 8 g der gewünschten Verbindung erhalten.
Diese hatte nach dem Umkristallisieren aus 99% gem Äthanol einen Fp. von 131 bis 1380C. Das UV-Spektrum zeigte ein Maximum bei 231 mit (in Äthanol), e = 19100.
Berechnet : C 61, 55 ; H 5, 52 ; Cl 18, 79% gefunden : C 61, 46 ; H 5, 57 ; Cl 18, 65%
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Beispiel9 :Oestradiol-17-chloral-halbacetaldibenzoat.
2 g von auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise hergestelltem Oestradiol-3-benzoat-17-chloral- - halbacetal wurden in 10 ml Pyridin gelöst und der Lösung wurden tropfenweise unter Eiskühlung 1, 4 ml Benzoylchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde 16 h lang bei 20C stehengelassen und hierauf mit 50 ml Äther und 50 ml Äthylacetat auf einmal versetzt. Die organische Phase wurde mit den folgenden wässerigen Lösungen gewaschen : Zweimal 50 ml 4 n-h2 SO, 50 ml Wasser, zweimal 50 ml eiskalte 2n-Natronlauge und dreimal 50 ml Wasser. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfatgetrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und durch Kühlen wurden Kristalle mit einem Fp. von 142 bis 1570C erhalten (Substanz I).
Durch Eindampfen des Methanols und Kühlen wurde eine Substanz II mit einem Fp. von 116 bis 1280C erhalten.
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[ < x] (Chloroform).
Berechnet : C 65, 02 ; H -5, 30 ; Cl 16, 94% gefunden : C 64,83; H 5,41; Cl 17,01%
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(Chloroform).
Berechnet : C 65, 02 ; H 5, 30 ; Cl 16, 94% gefunden : C 65. 11 ; H 5, 54 ; Cl 17. 05%
Beispiel10 :Oestraidol-17-chloral-halbacetaldibenzoat(hochschmelzendesIsomer).
2 g von auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestelltem Oestradiol-17-chloral-halbacetal wurden auf die in Beispiel 9 angeführte Art benzoyliert. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wurde ein kristalliner Rückstand erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat das hochschmelzende Isomer mit einem Fp. von 176 bis 1780C lieferte, das mit dem in Beispiel 9 beschriebenen Stoff identisch war.
Beispiel11 :Oestradiol-17-chloral-halbacetaldiformiat.
2, 4 g von auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestelltem Oestraidol-17-chloral-halbacetal wurden in 12 ml Pyridin gelöst und nach Abkühlen auf eine Temperatur von OC) C wurde eine 16 h alte Mischung von 11,2 ml Eissigsäureanhydrid und 4,2 mol Ameisensäure zugesetzt. Die Mischung wurde 5 h lang bei einer Temperatur von 20G stehengelassen und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft ; der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 2, 2 g der oben erwähnten Verbindung mit einem Fp. von 138 bis 1400C erhalten wurden.
Die analytisch reine Probe wurde durch Umkristallisieren aus 9 6% igem Äthanol erhalten. Fp. = 142 bis 143 C.
Berechnet : C 55, 53 ; H 5, 30 ; Cl 22, 36% gefunden : C 55, 53 ; H 5, 45 ; Cl 22, 57%
Beispiel12 :Oestradiol-17-chloral-halbacetaldipyromucat.
1,4 g von auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise erhaltenem Oestradiol-17-chloral-halbacetal wurden in 5 ml Pyridin gelöst und auf eine Temperatur von OOC abgekühlt und hierauf wurde 1, 0 g 2-Furoylchlorid tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 20 h lang auf einer Temperatur von 20C gehalten, dann wurde eine Mischung von 50 ml Äthylacetat und 50 ml Äther zugesetzt und die Lösung mit verdünnter Schwefelsäure, danach mit kalter Natronlauge und schliesslich mit Wasser geschüttelt.
Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft, der kristalline Rückstand aus Methanol kristallisiert und nach Umkristallisieren aus Aceton wurde die oben erwähnte
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34400.gefunden : C 59. 12 ; H 4. 84 ; Cl 17. 650/0 Beispiel 13 : Oestradiol-3-acetat-17-butylchloral-halbacetal.
Einer Lösung von 5g Butylchloral (α,α,ss-Trichlorbutyraldehyd) in 15 ml trockenem Benzol wurden 2, 4g Oestradiol-3-acetat zugesetzt und die Mischung wurde bis zur vollständigen Lösung geschüttelt ;
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Raumtemperatur stehengelassen. HieraufBerechnet : C 58. 84 ; H 6. 38 ; Cl 21. 720/0 gefunden : C 58. 96 ; H 6, 49 ; Cl 21, 54%
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14 : Oestradiol-17-butylchloral-halbacetaldiacetat.hydrid, wie dies in Beispiel 2 angegeben ist, wurde die oben erwähnte Verbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Fp. von 144 bis 1470C zeigte.