AT240540B - Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-Δ<4>-3-ketosteroidverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von   4-Chlor-A4-3-ketosteroidverbindungen   
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Reihe von   4-Chlor-A-3-ketosteroidverbindungen,   die zur Behandlung bestimmter Krankheiten von Menschen brauchbar sind. Die vorliegende Erfindung betrifft besonders ein Verfahren zur Herstellung von   4-Chlor-A 4-3-ketosteroidverbindungen   aus A4-3Ketosteroidverbindungen. 



   Es ist bereits ein Verfahren bekannt, bei dem   A 4-3-Ketosteroid   (I) in   4, 5-Epoxy-3-ketosteroid (II)     umgewandelt werden kann, das dann mit Salzsäure zwecks Erzeugung von 4-Chlor-A 4-3-ketosteroid (III) umgesetzt wird, wie das aus den folgenden Umsetzungsgleichungen hervorgeht :    
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Erfindungsgemäss wird demgegenüber ein Verfahren zur direkten Herstellung von   4-Chlor-AL3-   ketosteroid aus   ê 4-3- Ketosteroid   vorgeschlagen, bei dem eine Lösung   von LI 4-3- Ketosteroid   in einem organischen basischen Lösungsmittel direkt mit Sulfurylchlorid umgesetzt wird. Das erfindungsgemäss vorgeschlagene Verfahren besteht demzufolge nur aus einer einzigen Umsetzungsstufe, während das bekannte Verfahren aus zwei Umsetzungsstufen besteht. 



   Eine Ausführungsform des erfindungsgemäss vorgeschlagenen Verfahrens wird im folgenden näher beschrieben. Testosteronpropionat, das eine der   ê4-3-Ketosteroidverbindungen   ist, wird in Pyridin gelöst, worauf der erhaltenen Lösung bei Raumtemperatur und unter Rühren tropfenweise Sulfurylchlorid zugesetzt wird. Nach weiterem 30minütigen Rühren wird 4-Chlor-testosteronpropionat in einer Ausbeute von mehr als 80% erhalten. Die Identifizierung der erhaltenen Verbindung als 4-Chlortestosteronpropionat kann durch Bestimmung einiger physikalischer Eigenschaften erfolgen, wie des Schmelzpunktes, der Ultraviolettabsorption, der spezifischen Drehung usw. Auch zeigt das Gemisch aus der oben erhaltenen Verbindung mit einer bekannten Probe keine Schmelzpunkterniedrigung. 



   Wie aus der Beschreibung ersichtlich, weist das erfindungsgemässe Verfahren einige Vorteile auf, u. zw. ist das vorgeschlagene Verfahren ein einfacheres Verfahren und es werden verbesserte Ausbeuten gegenüber dem bekannten Verfahren erhalten. Das erfindungsgemäss erzeugte Produkt ist auch von Verfärbungen frei, weil die vorgeschlagene Umsetzung unter milden Bedingungen durchgeführt wird. Die in einem Ausgangsmaterial enthaltene Estergruppe erleidet ferner keine hydrolytische Spaltung, weil bei dem erfindungsgemässen Verfahren weder eine Mineralsäure noch ein Alkali verwendet wird. 



   Zu den A4-3-Ketosteroidverbindungen, die bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet werden können, gehören neben Testosteronpropionat Testosteronacetat, Progesteron, 
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 werden Pyridin, Dimethylanilin und Gemische davon vorzugsweise verwendet. Die Umsetzung zwischen dem gelösten   ê4-3-Ketosteroid   und dem Sulfurylchlorid kann vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie bei einer Temperatur von 10 bis 25   C und unter mässigem Rühren erfolgen.

   In der folgenden Tabelle wird die vorliegende Erfindung durch chemische Formeln schematisch erläutert : 

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<tb> 
<tb> Substituent <SEP> R <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> (IV) <SEP> Produkt <SEP> (V)
<tb> /OCOC2H5 <SEP> Testosteronpropionat <SEP> 4-Chlortestosteronpropionat
<tb> 'H
<tb> OCOCH3 <SEP> Testosteronacetat <SEP> 4-Chlortestosteronacetat
<tb> "H
<tb> , <SEP> COCHE <SEP> Progesteron <SEP> 4-Chlorprogesteron
<tb> H
<tb> O <SEP> #4-Androsten-3,17-dion <SEP> 4-Chlor-#4-androsten-3,17dion
<tb> dion
<tb> #CH(CH2)3CH# <SEP> Cholestenon <SEP> 4-Chlorcholestenon
<tb> #
<tb> CH,
<tb> COCHE <SEP> OCOCH3 <SEP> Desoxycorticosteron-acetat <SEP> 4-Chlordesoxycorticosteronacetat
<tb> H
<tb> 
 
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 medizinische Zwecke besonders geeignet,

   weil sie eine starke anabolische Wirksamkeit und eine im Vergleich zu Testosteron und dessen Derivaten verringerte androgene Wirksamkeit besitzen. 



   Das erfindungsgemäss vorgeschlagene Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher erläutert, in denen die Herstellung von typischen   erfindungsgemässen   Verbindungen beschrieben wird. 



   Beispiel 1 : 10 g Testosteronpropionat wurden in 100 ml wasserfreiem Pyridin gelöst (das zuvor mit Kaliumhydroxyd behandelt worden war). Die Lösung wurde gerührt und auf einer Temperatur von 20 bis 25   C gehalten, während innerhalb von 5 min 5 ml frisch destilliertes Sulfurylchlorid tropfenweise zugesetzt wurden. Es wurde noch weitere 30 min gerührt, wobei die Umsetzung beendet wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit   10%iger   Salzsäure, einer 5%igen wässerigen Lösung von Natriumcarbonat und dann nochmals mit Wasser gewaschen und dann über Glaubersalz (wasserfreies Natriumsulfat) getrocknet. Dann wurde der Äther abdestilliert. Dabei kristallisierte die zurückbleibende Masse aus.

   Nach dem Umkristallisieren des zurückgebliebenen kristallinen Materials aus Methanol wurden 9, 1 g 4-Chlortestosteronpropionat mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 160  C erhalten. Diese Ausbeute betrug   82, 5%.   Durch weiteres 
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   C ; X75, 3%.    



   Beispiel 3 : Eine Lösung von 2 g Testosteronacetat in 20 ml Pyridin wurde mit 0, 9 ml Sulfurylchlorid umgesetzt, worauf das Umsetzungsgemisch nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden 1, 96 g   4-Chlortestosteronacetat   mit einem 
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   Beispiel 4 : Eine Lösung von 2 g Progesteron in 20 ml Pyridin wurde mit 1, 1 ml Sulfurylchlorid umgesetzt, worauf das Umsetzungsgemisch nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden 1, 5 g 4-Chlorprogesteron mit einem Schmelz- 
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Beispiel 5 : Eine Lösung von 2 g   64-Androsten-3, 17-dion   in 20 ml Pyridin wurde mit 1, 2 ml Sulfurylchlorid umgesetzt, worauf das Umsetzungsgemisch nach dem in Beispiel   l   beschriebenen Verfahren aufgearbeitet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden 1, 72 g 4-Chlor-A4-androsten- 3, 17-dion mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 183  C erhalten.

   Die Ausbeute betrug   76, 6%.   Nach 
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Beispiel 7 : Eine Lösung von 2 g Desoxycorticosteronacetat in 20 ml Pyridin wurde mit 1 ml Sulfurylchlorid umgesetzt, worauf das Umsetzungsgemisch nach dem in Beispiel   l   beschriebenen Verfahren aufgearbeitet wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden 1, 4 g 4-Chlordesoxycorticosteron- 
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 EMI3.5 
 
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 in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem organischen basischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Dimethylanilin, gelöst und diese Lösung mit Sulfurylchlorid unter milden Bedingungen, wie bei einer Temperatur von 10 bis 25   C, umgesetzt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial Testosteronacetat verwendet wird. <Desc/Clms Page number 4>

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial Testosteronpropionat verwendet wird.

   4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial Progesteron verwendet wird.

   5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial A-Androsten- 3, 17-dion verwendet wird.

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial A-Cholestenon verwendet wird.

   7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial Desoxycorticosteronacetat verwendet wird.