DE1643055B2 - Verfahren zur herstellung von cardenoliden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von cardenolidenInfo
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Description
»5
In der Hauptpatenianmeldung P 16 43 014.1-42 und seiner Zusatzpatentanmeldung P 16 48 012.9-42
ist unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von ao Cardenoliden angegeben worden, nach dem man Triphenyl
- (20 -oxo- pregnan -21 -yl-oxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromide
mit Basen in einem gegen die Reaktio iispartner inerten Lösungsmittel umsetzt.
In Weiterentwicklung des erfindungsgemäßen Ver- as
fahrens wurde nun gefunden, daß sich Dialkylphosphonoacetate von 20-Oxo-21-hydΓoxypregnanderivaten
unter basischen Bedingungen ebenfalls zu Cardenoliden cyclieren lassen. Der Vorteil des neuen Verfahrens
liegt darin, daß die Verfahrensprodukte nicht mit Tnphenylphosphinoxid verunreinigt sind und
demzufolge nicht von vornherein chromatographisch zu reinigen sind
Die Erfindung betrifft also eine Weiterentwicklung
des Verfahrens gemäß Hauptpatent.inmeldung P 16 43 014.1-42 und seiner Zusatzpatentiinmeldung
P 16 48 012.9-42 zur Herstellung von Cardenoliden aus phodphorhaltigen Carbonsäureestern von Steroid-
«-ketolen durch Behandeln mit Basen, dadurch gekennzeichnet,
daß man an Stelle von Triphenyl-(20- «0 oxo-pregnan-21 -yl-oxycarbonylmethylj-phosphoniumbromiden,
die am Steroidrest substituiert sein können, entüprechende (ZO-Oxo-pregnan^l-yl-oxycarbonylj-mellianphosphonsäuredialkylester
als Ausgangsstoffe verwendet.
Als Pregnanderivate kommen vorzugsweise solche
in Frage, die dieselben Substituenten tragen wie die in der Natur vorkommenden herzaktiven Steroide,
oder sol die, die Doppelbindungen, Acyloxygruppen oder Keiogruppen enthalten.
Unter »Alkyl« ist vorzugsweise niederes Alkyl zu verstehen.
Als Basen für den erfindungsgemäßen Butenolidringschluß
kommen Alkalimetallcarbonate, -hydroxide, -am:de, -hydride und -alkoholate bevorzugt in
Frage. Das soll jedoch nicht bedeuten, daß nicht auch andere !!lasen, wenn auch mit schlechterem Ergebnis,
eingeset2t werden können.
Als inerte Lösungsmittel können bei Anwendung ttarker Basen beispielsweise benutzt werden:
Dimetltiylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethyltcetamid,
N-Methylpyrrolidon, Hexamethyiphosphorsäuretriamid; bei Anwendung schwächerer Basen, wie
der Alkalimetallcarbonate, sind außer den oben aufgeführten indifferenten Lösungsmitteln auch tert.-Butanol
und Aceton besonders geeignet.
Die Ringschlußreaktion verläuft im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 40 bis 100° C mit optimaler
Ausbeute. Bei Anwendung starker Basen ist es angezeigt, die Reaktion unter Ausschluß von Luft
sauerstoff vorzunehmen, da durch den Luftsauerstoff Nebenreaktionen begünstigt werden.
Daß die Cardenolidsynthese nach der Horner-Methode so lange der Fachwelt entgangen ist, hat seinen
Grund vermutlich darin, daß nicht zu erwarten war, daß sich solche sauerstoffhaltigen Heterocyclen überhaupt
ausbilden würden, weil bei der Horner-Reaktion in einem solchen Fall als Zwischenstufe ein
Bicyclus auftritt. Die Ausbildung eines solchen Bicyclus, in dem dazu die miteinander reagierenden
Phosphor- und Sauerstoffatome eine ganz bestimmte Stellung zueinander einnehmen müssen, war aus sterischen
Gründen nicht ohne weiteres zu erwarten.
Die Synthese von Cardenoliden, von denen einige wegen ihrer guten Wirkung bei Herzkrankheiten sehr
wichtige Arzneimittel geworden sind, ist von großer Bedeutung. Es sind bereits einige Herstellungsverfahren
bekanntgeworden, die alle im Prinzip so verlaufen, daß man zunächst in die 20-Ketogmppe eines
Steroid-21 -Alkohols durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Verknüpfung einen Säurerest einführt und anschließend
in den so erhaltenen Verbindungen den Ringschluß zum Cardenolid bewirkt. Diese Reaktionen
haben jedoch technisch keine Anwendung gefunden, weil die Ausbeuten gering sind.
Demgegenüber wurde nun gefunden, daß man weitaus bessere Ausbeuten an Cardencliden erhält,
wenn man den Ringschluß vornimmt ausgehend von Pregnanderivaten, die den »Ring« in der 21-Stellung
vorgebildet haben. Die Herstellung der (20-Oxopregnan-21-yl-oxycarbonyl)-methanphosphonsäuredialkylester
kann erfolgen durch Veresterung von 20-Oxo-21-hydroxy-pregnanderivaten
mit a-Halogenessigsäure und anschließenden Austausch des Halogenatoms
gegen den Dialkylphosphonatrest.
Beispiele
A. Herstellung der Ausgangsmaterialien
10 m-Mol des 20-Oxo-21-hydroxy-pregnanderivats
werden in 50 ml absolutem Dioxan aufgenommen und mit 1,2 ml (15 m-Mol) Pyridin versetzt. Dazu
tropft man im Verlauf 1 h 1,1 ml Bromacetylbromid, in 25 ml absolutem Äther gelöst, und rührt die Mischung
etwa 15 h bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Äther, wäscht 3mal mit Wasser, trocknet
die ^therphase, zieht Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert bzw. fällt den Ester um. Die Ausbeuten
betragen etwa 90°/<>. Entsprechend lassen sich andere Halogenessigsäureester herstellen.
2 m-Mol des so erhaltenen 20-Oxo-21-bromacetoxy-pregnanderivats
werden mit 5 ml Trialkylphosphit, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels
wie Dimethylformamid oder Äthanol bzw. Methanol, bei Raumtemperatur gerührt. Die
Umsetzung ist nach 2 bis 12 Tagen beendet, wovon man sich durch ein Dünnschichtchromatogramm
überzeugt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Diisopropyläther
umkristallisiert bzw. umgefällt.
Folgende Diäthylphosphonoacetate wurden mit Triäthylphosphit erhalten:
(3,20- Dioxo - 5 β - pregnan-21 -yl-oxycarbonyl)-methanphosphonsäurediäthylester,
F. 90 bis 92° C.
(17 - Hydroxy - S^O-dioxo^-pregnen^l-yl-oxycarbonyl)-methanphosphonsäurediäthylester,
F. 177,5 bis 180,5° C.
(14,17-Dihydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21 -yJ-oxycarbonyl)-methanphosphonsäurediäthy
!ester, F. 173 bis 174 C.
(S^O-DioxcMt-pregnen^l-yl-oxycarbonyO-methanphosphonsäurediäthylester,
F. 61 bis 64° C.
Folgendes Dimethylphosphonacetat wurde mit Trimethylphosphit erhalten:
(3,20-Dioxo-4-pregnen-21-yl-oxycarbonyl)-methanphosphonsäuredimethylester,
F. 78 bis 79° C.
B.
Beispiel 1
Beispiel 1
255 mg (3,20-Dioxo-5/i-pregnan-21-yl-oxycarbonyl)-methanphosphonsäurediäthylester
(F. 90 bis 92^ C) werden mit 90 mg Kaliumcarbonat in 3 ml
absolutem tert.-Butanol 2 h unter Stickstoff und Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, gießt in angesäuertes
Eiswasser ein, rührt aus und filtriert das Rohprodukt ab. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus tvssigester
erhält man 78% 3-Oxo-5/i,14a-card-20(22)-enolid
vom Schmelzpunkt 232 bis 234° C.
260 mg (yypgy
oxycarbonyl)-methanphosphonsäurediäthylester (F. 177,5 bis 180,5° C) werden mit 90 mg Kaliumcarbonat in 4 ml Aceton 8 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeiten und chromatographischer Reinigung an Silicagel erhält man 45% 17-Hydroxy-3-oxo-14acarda-4,20(22)-dienolid, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 266 bis 268C C schmilzt.
oxycarbonyl)-methanphosphonsäurediäthylester (F. 177,5 bis 180,5° C) werden mit 90 mg Kaliumcarbonat in 4 ml Aceton 8 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeiten und chromatographischer Reinigung an Silicagel erhält man 45% 17-Hydroxy-3-oxo-14acarda-4,20(22)-dienolid, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 266 bis 268C C schmilzt.
Man verfährt wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von tert.-Butanol abs. an Stelle von Aceton,
und erhitzt 2 h unter Rückfluß. Man erhält nach chromatographischer Reinigung an Silicagel und Umkristallisieren
aus Essigester 51% 17-Hydroxy-3-oxo-14a-carda-4,20(22)-dienolid
vom Schmelzpunkt 267 bis 269° C.
Man verfährt mit 270 mg (14,17-Dihydroxy-3,20-dioxo - 4 - pregnen -21 - yl -oxycarbonyl) -methanphosphonsäurediäthylester
(F. 173 bis 174° C) als Ausgangsmaterial gemäß Beispiel 1 und erhält nach Aufarbeiten,
chromatographischer Reinigung an Silicagel und Umkristallisieren aus Essigester 54% 14,17-Dihydroxy-3-oxo-14α-carda-4,20(22)
- dienolid vom Schmelzpunkt 251 bis 253° C.
Man verfährt wie in Beispiel 4, jedoch unter Verwendung
von Dimcthylsufoxiü an Stelle von tert.-Butanol als Lösungsmittel und erhitzt 150 min auf
70° C unter Stickstoff und erhalt nach Aufarbeiten, chromatographischer Reinigung au Silicagel und Umkristallisieren
aus Essigester 53% 14,17-Dihydroxy-3-oxi>-14«-carda-4,20(22)-dienolid,
das mit dem nach jo Beispiel 4 erhaltenen Dienolid identisch ist
255 mg
nyl)-meihanphosphonsäuredimethylester (F. 78 bis 79° C) werden mit 90 mg Kaliumcarbonat und 3 ml
tert.-Butanol 2 h unter Stickstoff auf 100° C erhitzt. Man kühlt ab, gießt in angesäuertes Eiswasser, rührt
aus und filtriert das Rohprodukt ab. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Essigester erhält man 63%
3-Oxo-14«-carda-4,20(22)-dienolid vom Schmelzpunkt
234 bis 235,5° C.
Man verfährt mit 255 mg (3,20-Dioxo-4-pregnen-21
-yl-oxycarbonyO-methanphosphonsäurediäthylester
(F. 61 bis 64° C) als Ausgangsmaterial gemäß Beispiel 6 und erhält in 58%iger Ausbeute 3-Oxo-14acarda-4,20(22)-dienolid,
das mit dem nach Beispiel 6 erhaltenen Dienolid identisch ist.
Man verfährt wie in Beispiel 6, jedoch mit Di methylsulfoxid als Lösungsmittel und erhält nach 6stündigem
Erhitzen unter Stickstoff auf 100° C, Aufarbeiten und Umkristallisieren aus Essigester 65%
3-Oxo-14i-carda-4,20(22)-dienolid, das mit dem
nach Beispiel 6 erhaltenen Dienolid identisch ist.
4,8 g (S^O-Dioxo^.H-pregnadien^l-yl-oxycarbonyl)-methanphosphonsäuredimethylester
werden mit 56 ml absolutem tert.-Butanol und mit 2 g Kaliumcarbonat
(wasserfrei) versetzt und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Man gibt noch 2 g Kaliumcarbonat
hinzu und erhitzt 1 weitere Stunde unter Rückfluß. Man filtriert heiß von den anorganischen Salzen ab,
wäscht den Rückstand mit warmem Aceton, dampft die vereinigten Lösungen zur Trockne ein und kristallisiert
aus Methanol/Methylenchlorid um. Man erhält 2,35 = 66% 3-Oxo-4,14,20(22)-cardatrienolid
vom Schmelzpunkt 282 bis 283° C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Hai.iptpatentanmeldung P 16 43 OH.1-42 und Zusatzpatentanmeldung P 16 48 012.9-42 zur Herstellung von Cardenoliden aus phosphorhaltigen Carbonsäureestern von Steroid-n-keiolen duriii Behandeln mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man (20-O>o-pregnan-21 -yl-oxycarbonyO-methanphosphonsiiuredialkylester als Ausgangsstoffe verwendet.
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| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EGZ | Application of addition ceased through non-payment of annual fee of main patent |