DE1643012A1

DE1643012A1 - Butenolide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1643012A1
Application number: DE1967SC040362
Authority: DE
Inventors: Hans-Guenter Dr Lehmann
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1967-03-10
Filing date: 1967-03-10
Publication date: 1971-05-13
Also published as: GB1224552A; GB1224551A; AT293631B; DE1643055A1; NL6803407A; DE1643012B2; DE1643014A1; CH572947A5; DE1643013B2; BE711911A; SE338041B; DE1643014B2; DE1643055B2; FR1555396A; DK120744B; DE1643013A1; SE360356B

Description

Patentabteilung Berlin, den 18. November 196y

P 16 43 ol2.9

Butenolide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Im Haxtptpatent (Patentanmeldung P 16 43 ol4.1) ist ein Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden angegeben worden, nach dem man ^r['riphenyl-(2o-oxo~pregnan~21-yl-oxycarbonyl-alkyl(I) )-phosphoniumsalze mit Basen in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel umsetzt.

Es wurde nun gefunden, daß man diese Reaktion generell zur Her- Λ stellung von Butenoliden benutzen kann.

Die Erfindung betrifft also Butenolide und ein Verfahren zur Herstellung von Butenoliden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Man Ester von primären oder sekundären a-Ketolen mit in α-Stellung durch den Triphenylphosphoniumhalogenidrest substituierten Carbonsäuren gemäß Hauptpatent (Anmeldung P 16 43 ol4.1) in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit Basen umsetzt.

Als Grundkörper für a-Ketole kommen vorzugsweise infrage: Solche mit einer Phenyläthan-, oder 1,2-Diphenyläthan-Grundstruktur

oder solche der Tetralin-, Dekalin-, Indanreihe und insbesondere der Steroidreihe. Ale substituierte Carbonsäuren kommen vorzugsweise infrage

Carbonsäuren mit 1 - 8 , vorzugsweise 1-4 C-Atomen*

Als Basen für die erfindungsgemäße Reaktion kommen insbesondere starke Basen» wie z. B. Alky lime t anhydride, vorzugsweise Natriumhydrid, oder Alkalinetallamide, wie Natriumamid, infrage.

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Unterlage, w ';■ ■'■·■- ^!-^f ■> -■ ·'*.** ^v."^runv4 »/i BAD OWGfNAL

^CHERING AG - 2 ~

Palls jedoch Butenolide hergestellt werden, deren Sauerstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in. Konjugation zu anderen Doppelbindungen^ steht, kann man - je nach der Stärke der Konjugation- auch schwächere Basen" wie Natriumacetat» ITatriumhydro-, .gencarbonat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin an-/ wenden. Als inerte Lösungsmittel kommen hauptsächlich infrage: Dimethylsulfoxid,- Dimethylformamid, Aceton, Dimethylacetamid , N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid,"Diäthyläther und Tetrahydrofuran.

φ Die Reaktion verläuft unter milden Bedingungen. Im allgemeinen geht die Reaktion schon glatt= bei Temperaturen unterhalb von loo°G. Bs.ist zweckmäßig, die Reaktion unter Ausschluß von Luftsauerstoff vorzunehmen, da durch den luftsauerstoff Nebenreaktionen begünstigt werden..

Es war nicht zu erwarten, daß sich diese heterocyclischen Verbindungen so leicht nach der Wittig-Methode bilden würden, da. bei der Wittig-Reaktion in einem solchen Pail ein Bioyclus als Zwischenstufe auftritt. Die Ausbildung eines solchen Bi- £ cyclüs, in dem dazu die miteinander reagierenden Phosphor- und Sauerstoffatome eine ganz bestimmte räumliche Stellung zueinander einnehmen müssen, ist normalerweise sehr erschwert.

Die Herstellung der durch den Triphenylphosphoniumhalogenidrest substituierten Carbonsäureester kann erfolgen durch Veresterung von a-Ketolen mit a-Halogencarbonsäuren und anschließenden Austausch des Halogenatoms gegen den PhOsphoniumsalzrest.

_BAD0WelNAL

SCIIERIIf& .AG .-; _; - . - 3 -

* Die erfindungsgemäß hergestellten Butenolide sind wertvolle ■Arzneimittel" oder ^uo gatijggiTÄteriaii en-zur Her et ellung .'-von:; Arzneimitteln. 33ie erfindungsgemäßen Steroidbutenolide sind beispielsweise wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der herzwirksamen Cardanolide.. ' ;."."..

Beispiele ■ \

A. Herstellung der Ausgangsmaterialien.

Io mMol des oc-Ketols werden in 5ο ml absolutem Dioxan aufgenommen und mit 1,2 ml (15 mMol) Fyridin versetzt. Dazu tropft man im Verlauf einer Stunde ca. 1,1 ml (12 mMol) a-Bromacylbromid, in 25 ml absolutem Äther gelöst, und rührt die Mischung etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Äther, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet die Ätherphase,,/,zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert bzw. fallt den Ester um. Die Ausbeuten betragen etwa 9o $. Entsprechend lassen sich andere Halogenderivate herstellen.

Io mMol des so erhaltenen Esters werden mit 5,2 g (12 mMol) Triphenylphosphin in 2oo ml Nitromethan 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt im Vakuum ein und fällt anschließend das Phosphoniumsalz mit absolutem Äther aus. Die Ausbeute beträgt etwa 9o $·

B. Beispiel 1 ;

Unter Stickstoff versetzt man 3ο ml Dirnethylsulfoxid mit 35o mg 5o95-iger Natriumhydrid-Suspension (in Mineralöl) und gibt unter Rühren 2,59 g Triphenyl—(phenacyloxycarbonylmethyl)-.phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 146 - 147° C (Zer-

setzung)) im Verlauf einer Stunde hinzu. Man rührt 2o -Stunden unter Stickstoff, verdünnt mit essigsaurem-Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie und engt zur Trockne ein. Man reinigt an Silicagel und erhält 61 ^αβ ß-Hydroxymethyl-zimtsäurelacton, das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 9o,5 - 91 G schmilzt. .. "

Beispiel 2

Man löst 35o mg 5o$-ige Natriumhydrid-Suspension unter Stickstoff bei 7o ⁰C in 5 ml Dimethylsulfoxid. In die auf 5o ⁰G abgekühlte Lösung tropft man innerhalb von 3o Minuten eine Lösung von 2,59 g Triphenyl-(phenacyloxycar.bony !methyl.)-phosphoniumbromid in 25 ml "Dimethylsulfoxid unter Rühren ein und führt noch weitere 3o Minuten bei 5o ⁰C nach. Nach Aufarbeitung wie unter 1 erhält man 62 $ ß-Phenyl-Δ⁰^ '-butenolid vom Schmelzpunkt 9o - 91 ⁰C

Beispiel 3

Aus Triphenyl-iphenacyloxycarbonylmethyl)-phosphoniumchlorid (Schmelzpunkt 132 - 133 ⁰C) erhält man analog Beispiel 2 6o % ß-Phenyl-A^a(^ß)-butenolid.

Beispiel 4

Aus 595 mg DjL-Triphenyl-ico-phenyl-phenacyloxycarbonylmethyl)-phosphoniiimbromid (Schmelzpunkt lol,5 - Io5 C (Zersetzung))

— ς _

OftIGlNAL

SCHEBING Λα - 5 -

und 5ο mg 5o'/5-iger Itfatriumhydridsuspension erhält man analog Beispiel 2 6o #. D-,1 ß-y-Diphenyl -Λ^α(·^ß'-butenolia, das aus Äther umkristallisiert "bei 15o - 151 ⁰C schmilzt,

Beispiel 5

5 ml Dimethylsulfoxid und 16o mg Hatriumhydroxidpulver v/erden unter Stickstoff auf 5o ⁰C erwärmt. Man gibt eine Lösung von 1,22 g racemisches Triphenyl-^-phenyl-phenacyloxycarbonyl-läthyl)-l-phosphoniumbromid (Zersetzungspunkt 115 ⁰C) in Io ml Dimethylsulfoxid tropfenweise hinzu und rührt noch 3o Minuten nach. Man gießt in essigsaure Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Kochsalzlösung nach, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet und zieht im Vakuum zur Trockne ab. Nach chromatographischer Trennung an Silicagel erhält man 460 mg öliges racemisches oc-Methyl-ß, y-diphenyl-A^a^ ■'-buteriolid.

Beispiel 6 -

Verfährt man gemäß Beispiel 2, jedoch mit 8o mg Natriumhydroxidpulver als Base, so erhält man 65 $ D,L-ß,y-Mphenyl-A^a^ '·- butenolide identisch mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen.

Beispiel 7

Verfährt man gemäß Beispiel 2, jedoch mit 14o mg Kaliumcarbonat als Base, so erhält man 93 i° D,L-ß, y-Diphenyl-A⁰^ '-butenolid, identisch mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen.

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SCHEHIMG AG- - 6 -

Beispiel 8

Verfährt man gemäß Beispiel 2, jedoch mit 17o mg ITatrlumhydrogencarbonat. als Base, so erhält man 85 i« D,L-ß, γ-Diphenyl-Δ⁰^ ^ß)-butenolid.

Beispiel 9

Verfährt man gemäß Beispiel 2, jedoch mit 195 mg Natriumacetat als Base, so erhält man 8o fo D,L-ß, y-l)iphenyl-A^alk '■ butenolid.

Beispiel Io . =

Verfährt man gemäß Beispiel 2, jedoch mit o,36 ml Triäthylamin als Base, so erhält man 84 $> D,L-ß, y-Diphfenyl-A^a(l '-butenolid.

Beispiel 11

Unter Stickstoff suspendiert man 2,8 g Kaliumcarbonat in Io ml Dirnethylsulfoxid« Man erwärmt die Suspens_on auf 5o ⁰G und tropft unter Rühren im Verlauf von 9o Minuten eine Lösung von 6>55 g D,L-Triphenyl-Ct-oxo-1_s2-bis-(p-methoxyphenyl)-äthyi-2-oxycarbonyl-methyl))-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt Io6 Io9 C unter Zersetzung) in 5o ml Dimethylsulfoxid hinzu

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. BAD ORIGINAL

und rührt weitere 3ο Kanuten "bei 5o- ⁰C nucfr. Man ■-JrUhIt ab, rührt in angasäu.-j-te Kachsalslöeung ein, filtriert ab, wäscht mit Vt'äsöer,. trocknet den "Rückstand und reinigt ehr oma to graphisch an SiÜicagel. Nach Omfcriotallisieren aus Essigester erhält man 80 # I)j,-ß,y-Bis-{p--inethoxyphenyl)-A^a^'-6ut6n-olid vom Schmelzpunkt 109 »109,5° G* ■

Verfährt, man. gemäß Beispiel 11, jedoch in. Dimethylformamid als Lösungsmittel, so erhält man 64 %> D_>L~ß,y-BISr(pH7iethüxyphc.nyl)-Δ ^"'-butenolid.

-B ei s ρ 1 c 1 13

Verfährt wan gciuüß Beispiel 11» jedoch in Hexamethylphosphorsä-aretrianild als Lösungsmittely so erhält man 53 fs■-D₁₁L-¹P,y~J3is--(pmethoxyphenyl)-Δ^α^*-bufcenolid

Beispiel lh

Verfährt man cera&ß Bsispiel 11, jedoch in Aceton als■Lösungsmittel, und unter Eintragen des Phosphoniumhromicls in 5 Fortionen, so erhält man 59 % D,L->ß,y-Bis-(p-methoxyphenyl)-A^a^'^>*butenolid.

B e i -s ρ i e 1 I^

Verfjihrt man gemäß Beispiel 11, Jedoch mit Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und untor Eintragen des Phosphoniumbromlds in 5 Por tionen, so erhält man 64 ^ D,L-ß,y-Bis-(p-inethoxyphenyl)-A^a^^- butenolid. _o

. ~ O —

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Beispiel 16

Man suspendiert 744 mg liatriuiahydrid--ölsuspension (55?6-ig)" in 20 ml Dimethylsulfoxid und tropft unter Stickstoff bei 60° C eine Lösung von 10 g 3Jriphenyl-(3~oxo-5a-cliolestan-2a»ylos:ycarbinylmethylj-phosphoniumbromid (erhalten auB 5a-Chole£Jtan-2a-ol«3-on«acetat durch. Verseifung und anschließender Umsetzung gemäß A) in 140 ml !Dimethylsulfoxid im Verlauf von 3 Stunden hinzu· Man rührt weitere vier Stunden bei 60° G, gießt in essigsaure Kochsalzlösung ein, filtriert den öligen Niederschlag ab, nimmt ihn, nachdem man mit Wasser gewaschen hat, in Methylen-Chlorid auf, wäscht die Lösung mit Kochsalzlösung, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein· Nach dem Chromatographieren an Silicagel erhält man 1,1 g öliges 3-(carboxymetnylen)^5a-cholestan-2-lacton.

Beispiel 17 .

Man löst 630 mg 50?S-ige Hatriumhydridsuspension in 25 ml Dimethylsulfoxid unter StiBkatoffatraosphäre bei 100°C und tropft unter Rühren im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 7,44 g Triphenyl-.(3-metho3ry-l6-oxo«A¹»^5e5^¹⁰^-ö8tratrien-17ßyloxycarbonylmethylj-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 121-123° C) in 100 ml Dimethylsulfoxid hinzu» Man rührt weitere 4 Stunden bei 100° C unter Stickstoff, kühlt ab und gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein. Man filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet, reinigt das Butenolid durch Chromatographie an Silicagel

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BAD

und kristallisiert aus Easigsäureäthylester um. Man erhält

vom Schmelzpunkt

Beispiel 18 .

Man löst 58 rag 5O$ige Natriuinhydrid~Suapenßion unter Stickstoff bei 100° C in 5 m3. Dimetliylaulfoxid· In diese LÖsung tropft man innerhalb von 2 Stunden eine lösung von 820 mg-."3Jriphenyl-(5ß~ benzoyloxy-2 O-oxo-Δ -pregnen-^l-yl-oxy carbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 150° C, Zersetzung) in 15 al Dimethylsulfoxid unter Rühren ein und rührt bei 100° C noch 4 Stunden unter Stickstoff nach. Man gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht den Rückstand mit Wasser, nimmt ihn in Äther auf, wäscht die Atherphase mit, Wasser, trocknet sie und destilliert das Lösungsmittel ab. Man reinigt an Silicagel und erhält 400 rag (69#) 5ß-Benzoyl03cy-Ä^5>20^²²^-.14a-cardadienolid, das bei 232-254° C schmilzt.

Beispiel 19

In eine unter Stickstoff gerührte itösung von 350 mg Natriumhydriäölsuepension (50^-ig) in 15 ml Dimethylaulfoxid von 100° C tropft man in 2 bis 3 Stunden eine lösung von 3,4 g Triphenyl-(3,2O-dioio-löa-methyl-A -pregnen-21-yloxycarbonylmethyl)-pho3phoniumbromid (Schmelzpunkt 122 - 125° 0 (Zersetzung) in 45 ml Dimethyleulfoxid unter Rühren ein und rührt nach der Zugabe noch weitere 4 Stunden bei 100° 0. Man kühlt ab, gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn· Man absorbiert den Bückstand an saurem Alumi-

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niumoxid und reinigt ihn Chromatographieeh. Man erhält nach deia Umkristallisieren aus Essigeoter 68 % 3-Oxo-16a-j2e1;byl-.A4» ²⁰^²²L 14a-cardadlenoldd vom Schmelapunkt 215,5 - 216,5° C,

Beispiel 20

5 ml Dimethylsulfoxid werden unter Stickstoff mit 116 mg 50^-iger Natriumhydrid-Ölauspension versetzt und auf etwa 100 ° C erwärmt. Man tropft eine Lösung von 1,43 g Triphonyl-(3,20-dioxo~5ßpregnan-21-yloxycarbonylmeihyl)-phoaphoniumbromid (Schmelzpunkt 115,5 - 119° C (Zersetzung)) in 20 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von 2 bis 3 Stunden unter Rühren hinzu und erwärmt nach der Zugabe noch weitere 4 Stunden auf etwa 100° 0, Man kühlt ab, gießt daa Lsaktionsgemisch in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet den Rückstand und unterwirft ihn der chromatographischen Reinigung an Silicagel. Man erhält nach Umkristallisieren aus Eeeigeeter 480 ag * 67,4 $ 3-0χο-Δ²⁰^²²'-14a-cardenolld tob Schmelzpunkt 233 - 234,5 ° C·

Beispiel 21

20 ml Dimethyleulfoxid werden unter Stickstoff mit 470 mg 50^-iger Natriumhydrid-üleuspenaion versetzt und auf 100 ⁰C erwärmt« Man tropft im Laufe von 2 bis 3 Stunden eine Lösung von 5,8 g Irlpaenyl-(3»2Q-dioxo-A*-pregnen-21-yloxycarbonylmethyl) phosphoniumbromid (Schneiepunkt 116 - 121 ⁰C (Zersetzung)) in 80 ml Diaethylsulfoxid hinzu und rührt nach beendeter Zugabe weitere 4 Stunden bei 100° C nach. Man kühlt ab, gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht den Nie-

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derechlag ait Y.'asser, trocknet ihn und Chromatographiert an sauren Aluminiumoxid· Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 51 % 3-Oro-A^4>20*²²'-14a-cardadienolid vom Schmelzpurxkt 234 - 235,5° G.

Beispiel 22

Man verfährt wie in Beispiel 20, jedoch mit einer Suspension von 100 mg Natriumhydroxidpulver in 5 ml Dimethylßulfoxid als Base* Man erhält 58 # 3-Oxo-14a-card«20(22)-enolid,

Beispiel 23

Mar- verfährt gemäß Beispiel 20_$ jedoch mit 270 mg Kalium-tert.-butylat in 5 ml Dimethylsulfoxid als Base, und erhält nach Chromatographie an Silicagel 53 # 3-0xo-14a-card-20(22)-enolid neben 17 £ 5ß-Pregnan-21~ol«3,20-dion.

Beispiel 24

Man löst 116 mg 50#ige ITatriumhydrid-MineralölsuspensJon unter Stickstoff bei'lOO⁰ C in 5 ml Dimethylsulfoxid. In diese Lösung tropft man innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 1,6 g Triphenyl-(llß-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-yloxycarbonyl-aethyl)-phosphoniumbromid (Zersetzungspunkt 144° C) in 15 ml Dimethylsulfoxid und rührt noch 4 Stunden bei 100° C nach. Man rührt nach Kühlen auf Raumtemperatur in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet

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und reinigt chromatographisch an. Silicagel«. Man erhält 61 $ llß-Hydroxy~3-oxo~14a~carda~4,20(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 237 - 239⁰O.

Beispiel 25

Auegehend von !Eriphenyl-^»20-äioxo-4-preenen-21-yloxy-e?arbonyläthyl(l)_7-phoephoniuabrömid /$. 110° C (unter Zersetzung)/ verfährt man analog Beispiel 20 und erhält nach dem Umkristallisieren aue Essigester 51 $> 3-0xo~22-methyl-14a-earda-.4,20(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 237 - 239° C schmilzt.

Beispiel 26

Ausgehend von Triphenyl-(14a~hydro3cy~3,20-dioxo~4-pregnen-21-yloxycarbonylmetiiyl)-phosphoniuzbromid /P· 140 - 146° C (Zersetzung)/ verfährt man analog Beispiel 20 und ex-hält nach chromatographischer Reinigung 59 # rohes 14a-Hydroxy-3»oxo-14cr-c&raa-4,20(22}-dienolid, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 238 - 245° 0 schmilzt.

Beispiel 27

2,7 g Triphenyl-(17a-hyäroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 150 - 152° C₃ (Zersetzung) werden in 7_t5 ml Aceton mit 670 mg Kaliumcarbonat (eicc.) 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab» gießt in essigsaures Eiswasser, das mit Kochsalz gesättigt ist, filtriert ab, nimmt den mit Wasser gewaschenen Rückstand in Essigester auf, trocknet die Lösung mit Natriumsulfat und reinigt

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SCHgRIIiG AG - 13 » ^

chromatographxBch an Silicagel. Man erhält in einer fiohausbeute von 66 i> lTa-Hydroxy-J-oco-Wa-oarda-l^^OCSSj-trienolid, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 281 - 282° C schmilzt.

Baispiel 28

Analog Beispiel 27 erhält man aus 3»64 g Triphenyl«(llß,17ocdihydroxy-3» 20-dioxo-pregn-4-en~21-yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 157 - 159° C unter Zersetzung) und 880 mg Kaliumcarbonat in 25 ml Aceton in einer Ausbeute von 67 $> llß_>17a-Dihydroxy-5-oxo~14a-carda-4,20(22)-dienolid, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 254 - 254»5° 0 schmilzt·

Beispiel

Aus 365 mg Triphenyl-(17a-hydroxy-3»20-dioxo-pregn-4-en-21-yloxycarbonylmethyl)»phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 148,5 151»5° C) und 90 mg Kaliumcarbonat in 2 ml Aceton erhält man analog Beispiel 27 62 £ 17a-Hydroxy-3-oxo-14a-carda-4,20(22)-dienolid, das nach Umkristallisieren aus Eesigeater bei 267»5 270*5° 0 schmilzt.

Beispiel 30

Aus 3,82 g Iriphenyl-(17a-hydroxy-3,ll,20-trioxo-pregna-l,4-dien-21-yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 149»5 - 151° C) und 930 ag Kaliumcarbonat in 10 ml Aceton erhält man analog Beispiel 27 69 # 17a-Hydroxy«3,ll-dioxo-14aoarda-l,4,20(22)-trienolid, das nach Umkristallisieren aus Chloroform bei 289 - 291° C schmilzt.

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Beispiel 31

Aua 680 ag Triplienyl-(l4a,17a-äihydroxy~3,20-dioxo~i>regn-4-e]n-21-yloxycarl3onylmethyl KphoaphoniumTaroflddCSohmelzpixnkt 154-156° G) und 165 mg Kaliumcarbonat in 1,8 ml Aceton erhält man analog Beispiel 27 68 # 14,17~Dihydroxy-3-oeo-14<x-caräa-4,20(22)-dienolid.

Beispiel 32

Aus 50 mg Triphenyl-(14o£,17a-dihydroxy«5,20-<iioxo-pregn-4-en-21-yloxycarbonylmethyl)-phO8phoniumbromid und 20 mg Natriumhydrogenewbonat in 1 al Aceton erhält man nach 20 Stunden lauern Erhitzen unter Bücfcfluß und Aufarbeiten analog Beispiel 27 *M ?ί 14,17-Dihydro3cy-3-o«o-14a-carda-4t20(22)-dienolid, das nach Umkristallisieren aus Aceton boi 246 - 248 ° C schmilzt»·

Beispiel 53

Aue 50 mg Triphenyl-(14,17-dihydroxy-3f20-dioxo-pregn-4-en-21-yloxycarbonylmethyl)-pho8phoniumbromid und 20 mg Kaliumcarbonat in 1 ml Dimethyleulfoxid erhält man nach 17 Stunden langem Erhitzen auf einem Wasaerbad von 60 - 70° C und Aufarbeiten gemäß Beispiel 27 74 £ U,17-Dihydroxy-3~oxo-14acarda-4,20(22)-dienolid, das mit dem nach den Beispielen 31 und 32 erhaltenen Dienolid identisch ist.

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Auo 50 nig Triplienyl-(14,17~dih.ydroxyr3f20~öioxo-pregii-4-eG-21~ylo::ycai*bonylmethyl)-phosphoniuinbromid und 20 mg Kaliumcarbonat in 1 ml absolutem Äthanol erhält man nach 7 Stunden Erhitzen unter Bückfluß und Aufarbeiten nach Beispiel 27 29 # 14,17-i)ihydroxy-3«oxo-14a-carda-4_# 20(22 )-dienolid.

Beispiel 35

Maii verfährt wie in Beispiel 34, jedoch mit 1 ml tert. Butanol (wasserfrei) anstelle von Äthanol und erwärmt 7 Stunden auf 80° C. Man erhitzt 72 $ 14,17-Dihydroxy-3-oxo-14a-»carda-4_f20 (22j-dienolid.

Beispiel 36

Aue 50 mg Triphenyl-(14,17-dihydroxy-3,20-dioxo-pregn-4«»en-21-yloxycax-bony!methyl )-phosphoniurabromid und 1 ml Triäthylamin erhält man nach 7 Stunden Erhitzen auf dem Wasserbad und Aufarbeiten gemäß Beispiel 27 50 $> 14,17-Dihydroxy-3-oxo-14aoarda-.4,20(22)-dienolid.

Beispiel 37

Aus 50 mg Iriphenyl-(l4,17-dihydroxy-3,20-dioxo-pregn-4-en-21-yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid und 20 mg Kaliumcarbonat in 1 ml absolutem Tetrahydrofuran erhält man nach Stunden Erhitzen unter Rückfluß und Aufarbeiten gemäß Beispiel 27 20 fo 14,17-Dihydroxy-3-oxo-14a-carda~4,20(22)-dienolid.

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Beispiel 38

.Aus 50 mg Triph.enyl--(3,20-dioxo-5ß-pregnan-21-yloxycar'bojiylraethyl)~pho8phoniumbromid und 20 mg Kaliumcarbonat erhält man nach 20 Stunden langem Erhitzen in Aceton unter SUokfluß und Aufarbeiten gemäß Beispiel 27 28 % 3~Oxo-5ß,14a-card-20(22)-enolid, das nach Umkristallisieren aus Essigeater bei 234 235° C schmilzt,

Beispiel 39

12 ml absolutes Dimethylsulfoxid werden unter Stickstoff mit 260 mg 50#iger Natriumhydridsuspenaion in Mineralöl versetzt, und in diese Mischung wird bei 100° C eine Lösung von Triphenyl-(3#20-dioxo-4,l4~pregnadien-21-yloxy-carbonylmethyl)-phosphoniuabromid in 24 ml absolute« Dimethylsulfoxid innerhalb einer Stünde eingetropft. Nach der Zugabe erwärmt man unter Stickstoff und Rühren drei weitere Stunden auf 100° C. Man kühlt ab und gießt das Reaktionsgemisch in salzsaure Kochsalzlösung von 0° C ein, filtriert die Ausfällung ab, wäscht mit Wasser nach, trocknet den Rückstand und reinigt ihn chromatographisch an Silicagel. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 47 1» 3-0xo-4,14,20(22)-cardatrienolid vom Schmelzpunkt 282 - 283° C,

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Beispiel 4-0

2,12 g Triphenyl~(17-hydroxy-3,20-dioxo-5ß-pregnan-21~yloxy~ carbonylmethyl)-phosphoniumbroraid (P. 147 - 148° C) (2)) werden mit 720 mg Kaliumcarbonat (sice.) in 8 ml abs· tert.-Butanol 8 Stunden unter Stickstoff und Rückfluß erhitzt. Man gießt in saure Eis-Kochsalz-Lösung ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht, trocknet und engt den Extrakt ein, reinigt chromatographisch an Kieselgel und erhält nach Umkristallisieren 17-Hydroxy-3-oxo«5ß,14a-eard~?0-(22)-enolid vom Schmelzpunkt 240 - 242° C,

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Butenoliden, dadurch gekeimseichnet, daß man Ester von primären oder sekundären a-Ketolen mit in α-Stellung durch den Iriphenylphosphoniumhalogeniarest substituierten Carbonsäuren gemäß Hauptpatent (P 16 014.1) in einem gegen die Eeaktionspartner inerten Lösungsmittel mit Basen umsetzt.

2· Butenolide» hergestellt nach Anspruch 1«

3. DVL-a-Methyl-ß, y-diphenyl-A^^-butenolid.

4. D_tIi-ß_ty-Bie-(p-raethoxyphenyl)~A^a' '-butenolid-

5. 3-(Carboxymethylen)-5a-choleetan-2a-ol-3b—^ 2-lacton.

6. 16»üarboxymethylen-ästradiol-3-methyläther-16b~~> 17-lacton.

7. 3-0xo-16a-methyl-14a-carda-4_t20(22)-dienolid·

8. llß-Hydroxy-3-oxo-14a-oarda-4 »20(22)-dienolid. 9« 3-Oxo~22-methyl-14a-oarda-4,20(22)-dienolid.

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10. 14-Kydroxy-5-oxo~14a-oarda-4,20(22)~dienolid_e

11. 17-Hj~drox3r~3-.oxo-.14a-carda-l ,4,20(22) -trienolid.

12. llß,17a-Dihydroxy~3-oxo-14a-carda~4,20(22)-dienolid.

13. 17a-.H3Tdroxy-3-oxo-14a-cgirda-4,20(22)«dienolid.

14. 17a-Hydroxy- 3₁ ll-dioxo-14a-carda-l, 4»20 (22) -tr.icn.olid. 15» 14,17-Dihydroxy-3-oxo-14a-carda-4,20(22)-dieholid.

16. 3-ÖXO-4,14,20(22)-cardatrienolid.

17. 17-Hydrozy-3-oxo-5ß,l4a-card~20(22)-enolid.

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