DE1643012C3

DE1643012C3 - Verfahren zur Herstellung von Butenoliden

Info

Publication number: DE1643012C3
Application number: DE19671643012
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Lehmann, Hans-Günter, Dr, 1000 Berlin
Priority date: 1967-03-10
Filing date: 1967-03-10
Publication date: 1977-12-08

Description

In dem Patent 16 43 014 ist ein Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden angegeben worden, nach dem man Triphenyl-(20-oxo-pregnan-21-yloxycarbonyl-alkyl-[l])-phosphoniumsalze mit Basen in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel umsetzt.

Es wurde nun gefunden, daß man diese Reaktion generell zur Herstellung von Butenoliden benutzen kann.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Butenoliden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ester von primären oder sekundären x-Ketolen mit in α-Stellung durch den Triphenylphosphoniumhalogenidrest substituierten Carbonsäuren gemäß Patent 16 43 014 in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit Basen umsetzt.

Als Grundkörper für x-Ketole kommen vorzugsweise in Frage: Solche mit einer Phenyläthan-, oder 1,2-Diphenyläthan-Grundstruktur oder solche der Tetralin-, Dekalin-, Indanreihe und insbesondere der Steroidreihe.

Als substituierte Carbonsäuren kommen vorzugsweise in Frage Carbonsäuren mit 1 bis 8, vorzugsweise I bis 4 C-Atomen.

Als Basen für die erfindungsgemäße Reaktion kommen insbesondere starke Basen, wie z. B. Alkylimetallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid, oder Alkalimetallamide, wie Natriumamid, in Frage.

Falls jedoch Butenolide hergestellt werden, deren Sauerstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in Konjugation zu anderen Doppelbindungen steht, kann man — je nach der Stärke der Konjugation — auch schwächere Basen wie Natriumacetat, Natriumhydrogencarbonat. Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin anwenden. Als inerte Lösungsmittel kommen hauptsächlich in Frage: Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Aceton, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamäd, Diäthyläther und Tetrahydrofuran.

Die Reaktion verläuft unter milden Bedingungen. Im allgemeinen geht die Reaktion schon glatt bei Temperaturen unterhalb von 100°C. Es ist zweckmäßig, die Reaktion unter Ausschluß von Luftsauerstoff vorzunehmen, da durch den Luftsauerstoff Nebenreaktionen begünstigt werden.

Es war nicht zu erwarten, daß sich diese heterocyclischen Verbindungen so leicht nach der Wittig-Methode bilden würden, da bei der Wittig-Reaktion in einem solchen Fall ein Bicyclus als Zwischenstufe auftritt. Die Ausbildungeines solchen Bicyclus, in dem dazu die miteinander reagierenden Phosphor- und Sauerstoffatome eine ganze bestimmte räumliche Stellung zueinander einnehmen müssen, ist normalerweise sehr erschwert.

Die Herstellung der durch den Triphenylphosphoniumhalogenidrest substituierten Carbonsäureester kann erfolgen durch Veresterung von y.-Keioncn mit ^-Halogencarbonsäuren und anschließenden Austausch

ίο des HaTogenatoms gegen den Phosphoniumsalzrest.

Die erfinduiigsgemäß hergestellten Buteno'ide sind wertvolle Arzneimittel oder Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Arzneimitteln, beispielsweise wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der herzwirksamen Cardenolide.

Beispiele
A. Herstellung der Ausgangsmaterialien

ao IO mMol des a-Ketols werden in 50 ml absolutem Dioxan aufgenommen und mit 1.2 ml (15 mMol) Pyridin versetzt. Dazu tropft man im Verlauf I h etwa 1,1 ml (12 mMol) x-Bromacylbromid, in 25 ml absolutem Äther gelöst, und rührt die Mischung etwa

15 h bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Äther, wäscht 3mal mit Wasser, trocknet die Ätherphase, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert bzw. fällt den Ester um. Die Ausbeuten betragen etwa 90%. Entsprechend lassen sich andere Halogenderivate herstellen.

10 mMol des so erhaltenen Esters werden mit 3.2 g (12 mMol) Triphenylphosphin in 200 ml Nitromethan 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Man engt im Vakuum ein und fällt anschließend das Phosphoniumsalz mit absolutem Äther aus. Die Ausbeute beträgt etwa 90%.

B. Beispiel 1

Unter Stickstoff versetzt man 30 ml Dimcthylsulfoxid mit 350 mg 50"„iger Natriumhydrid-Suspension (in Mineralöl) und gibt unter Rühren 2,59 g Triphenyl - ( phenacyloxycarbonylmethyl) - phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 146 bis 147' C (Zersetzung]) im Verlauf 1 h hinzu. Man rührt 20 h unter Stickstoff, verdünnt mit essigsaurem Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie und engt zur Trockne ein. Man reinigt an Silicagel und erhält 61% ß-Hydroxymethyl-zimtsäurelacton, das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 90,5 bis 91⁰C schmilzt.

Beispiel 2

Man löst 350 mg 50%ige Natriumhydrid-Suspension unter Stickstoff bei 70 C in 5 ml Dimethylsulfoxid. In die auf 5O⁰C abgekühlte Lösung tropft man innerhalb von 30 min eine Lösung von 2,59 g Triphenyl-(phenaeyloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid in 25 ml Dimelhylsulfoxid unter Rühren ein und rührt noch weitere 30 min bei 50⁰C nach. Nach Aufarbeitung wie unter I erhält man 62% ß-Phenyl-A^a<(1)-butenolid vom Schmelzpunkt 90 bis 91°C.

Beispiel 3

Aus Triphenyl-fphenacyloxycarbonylmethyO-phosphoniumchlorid (Schmelzpunkt 132 bis 133°C) erhält man analog Beispiel 2 60% ß-Phenyl-A^a(3)-butenolid.

Beispiel 4

Aus 595 mg D.L-Triphenyl-fro-phenyl-phenacyloxycarbonyl methyl (-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 101.5 bis 105 C [Zersetzung]) und 50 mg 50" ^: ".τ Natrium hydridsuspension erhält man analog Bei 2 60% D.L-ii-y-Diphenyl-A^'-'-butenolid, das'aus ,uier umkristallisiert bei 150 bis 151 'C schmilzt.

Beispiel 5

5 ml Dimethylsulfoxid und 160 mg Natriumhydroxidpulver werden unter Stickstoff auf 50 C erwärmt. Man gibt eine Lösung von 1,22 g racemischem Triphenyl-ly-phenyl-phenacyloxycarbonyl-1 '-äthyl)-1 -phosphoniumbromid (Zersetzungspunkt 115⁰C) in 10 ml Dimethylsulfoxid tropfenweise hinzu und rührt noch 30 min nach. Man gießt in essigsaure Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Kochsalzlösung nach, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet und zieht im Vakuum zur Trockne ab. Nach chromatographischer Trennung an Silicagel erhält man 460 mg öliges racemisches a-Methyl-ß.y-diphenyl-A'^(;i)-butenolid.

Beispiel 6

Verfährt man gemäß Beispiel 2, jedoch mit 80 mg Natriumhydroxidpulver als Base, so erhält man 65% D,L-ß,}'-Diphenyl-A*^(ti)-butenolid, identisch mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen.

den Rückstand und reinigt chromatographisch an Silicagel. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man 80",, D,L-[i.--Bis-(p-metnoxyphenyl)-A^ai:'^l-butenolid vom Schmelzpunkt 109 bis 109,5"C. 5

Beispiel 12

Verfährt man gemäß Beispie! II, jedoch in Dimethylformamid als Lösungsmittel, so erhält man 64% ίο D.L-[v-/-Bis-(p-methoxyphenyl)-A^a(!'⁾-butenolid.

Beispiel 13

Verfährt man gemäß Beispiel 11, jedoch in Hexamethylphosphorsäuretriamid als Lösungsmittel, so erhält man 53%, D,L-ß,}'-Bis-(p-methoxyphenyl)-A^:i(i;)-butenolid.

Beispiel 14

_2C. Verfährt man gemäß Beispiel II, jedoch in Aceton als Lösungsmittel und unter Eintragen des Phosphoniumbromids k. 5 Portionen, so erhält man 59% D,L-ß,y-Bis-(p-methoxyphenyl)-A^1(;i)-butenolid.

Beispiel 15

Verfähr: man gemäß Beispiel 11, jedoch mit Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und unter Eintragen des Phosphoniumbromids in 5 Portionen, so erhält man 64% D,L-ß,v-Bis-(p-methoxyphenyl)-A'"^w-butenolid.

Beispiel 7

Verfährt man gemäß Beispiel 2, jedoch mit 140 mg Kaliumcarbonat als Base, so erhält man 93% D,L-ß,y-Diphenyl-A*^([1)-butenolid, identisch mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen.

Beispiel 8

Verfährt man gemäß Beispiel 2, jedoch mit 170 mg Natriumhydrogencarbonat als Base, so erhält man 85% D,L-ß,y-Diphenyl-A^T<:i)-butenolid.

45

Beispiel 9

Verfährt man gemäß Beispiel 2, jedoch mit 195 mg Natriumacetat als Base, so erhält man 80% D,L-ß,y-Diphenyl-A*^([1)-butenolid.

50

Beispie) 10

Verfährt man gemäß Beispiel 2, jedoch mit 0,36 ml Triäthylamin als Base, so erhält man 84% D,L-ß,y-Diphenyl-A*^l[i)-butenolid.

Beispiel 11

Unter Stickstoff suspendiert man 2,8 g Kaliumcarbonat in 10 ml Dimethylsulfoxid. Man erwärmt die Suspension auf 50⁰C und tropft unter Rühren im Verlauf von 90 min eine Lösung von 6,55 g D,L-Triphenyl -(1 -oxo-1,2-bis-[p-methoxyphenyl) - äthyl - 2 oxycarbonyl-rnethy!]) phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 106 bis 109⁰C unter Zersetzung) in 50 ml Dimethylsulfoxid hinzu und rührt weitere 30 min bei 50°C nach. Man kühlt ab, rührt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet Beispiel 16

Man suspendiert 744 mg Natriurnhydrid-Ölsuspenüion (55%ig) in 20 ml Dimethylsulfoxid und tropft unter Stickstoff bei 60⁰C eine Lösung von 10 g Triphenyl-(3-oxo-5 α-cholestan - 2 a-yloxy-carbinylmethyl)-phosphoniumbromid (erhalten aus 5 a-Cholestan-2 x-ol-3-on-acetat durch Verseifung und anschließender Umsetzung gemäß A) in 140 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von 3 h hinzu. Man rührt weitere 4 h bei 6O⁰C, gießt in essigsaure Kochsalzlösung ein, filtriert den öligen Niederschlag ab, nimmt ihn, nachdem man mit Wasser gewaschen hat, in Methylenchlorid auf, wäscht die Lösung mit Kochsalzlösung, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein. Nach dem Chromatographieren an Silicagel erhält man 1,1 g öliges 3-(carboxymethylen)-5a-cholestan-2x-ol-3b -> 2-lacton.

Beispiel 17

Man löst 630 mg 50%ige Natriumhydridsuspension in 25 ml Dimethylsulfoxid unter Stickstoffatmosphäre bei 100°C und tropft unter Rühren im Verlauf 1 h eine Lösung von 7,44 g Triphenyl-(3-m.ethoxy-l6-oxo-Δ '·³·⁵(¹⁰' - östratrien -17 β - yloxycarbonylmethyl) - phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 121 bis 123⁰C) in 100 ml Dimethylsulfoxid hinzu. Man rührt weitere 4 h bei 100⁰C unter Stickstoff, kühlt ab und gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein. Man filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet, reinigt das Butenolid durch Chromatographie an Silicagel und kristallisiert aus Essigsäureäthylester um. Man erhält 16-Carboxymcthylen-östradiolO-methyläther-lob-^n-lacton vom Schmelzpunkt 231 bis 234 ⁰C.

Beispiel 18

Man löst 58 mg 50%ige Natriumhydrid-Suspension unter Stickstoff bei 100⁰C in 5 ml Dimethylsulfoxid.

In diese Lösung tropft man innerhalb von 2 h eine Lösung von 820 mg Triphenyl-(3 ß-benzoyloxy-20-oxo-A⁵-pregnen-21-yl-oxycarbonylmelhy! )-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 130" C, Zersetzung) in 15 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren ein und rührt bei lOO'C noch 4 h unter Stickstoff nach. Man gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtiiert ab. wäscht den Rückstand mit Wasser, nimmt ihn in Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie und destilliert das Lösungsmittel ab. Man reinigt an Silicagel und erhält 400 mg (69",,) 3ß-lienzoyloxy-A⁵'^20(22l-l4a-cardadienolid, das bei 232 bis 234C schmilzt.

Beispiel 19

In eine unter Stickstoff gerührte Lösung von 350 mg Natriumhydrid-Ölsuspcnsior. (5ü",,ie) in 15 ml Dimethylsulfoxid von 100° C tropft man in 2 bis 3 h eine Lösung von 3,4 g Triphenyl-(3,20-dioxo-16x-methyl-A⁴-pregnen-21 -yloxycarbonylmethyl) -phosphonium bromid (Schmelzpunkt 122 bis 125°C [Zersetzung]) in 45 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren ein und rührt nach der Zugabe noch weitere 4 h bei 100⁰C. Man kühlt ab, gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man absorbiert den Rückstand an saurem Aluminiumoxid und reinigt ihn chromatographisch. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Essigester 68 % 3-Oxo-16 a-methy Ι-Δ⁴·²⁰'²²' -14 a-cardad ienolid vom Schmelzpunkt 215,5 bis 216.5°C.

Beispiel 20

5 ml Dimethylsulfoxid werden unter Stickstoff mit 116 mg 50%iger Natriumhydrid-Ölsuspension versetzt und auf etwa 100⁰C erwärmt. Man tropft eine Lösung von 1,43 gTriphenyl-(3,20-dioxo-5ß-pregnan-21-yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 115,5 bis 119°C [Zersetzung]) in 20 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von 2 bis 3 h unter Rühren hinzu und erwärmt nach der Zugabe noch weitere 4 h auf etwa 100⁰C. Man kühlt ab, gießt das Reaktionsgemisch in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet den Rückstand und unterwirft ihn der chromatographischen Reinigung an Silicagel. Man erhält nach Umkristallisieren aus Essigester 480 mg = 67,4% 3-Oxo-A²⁰<^22l-14a-cardenolid vom Schmelzpunkt 233 bis 234,5⁰C.

Beispiel 21

20 ml Dimethylsulfoxid werden unter Stickstoff mit 470 mg 50%iger Natriumhydrid-Ölsuspension versetzt und auf 100⁰C erwärmt. Man tropft im Laufe von 2 bis 3 h eine Lösung von 5,8 g Triphenyl-(3,20-dioxo-A⁴-pregnen-21 -yloxycarbonylmethyl) phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 116 bis 121°C [Zersetzung]) in 80 ml Dimethylsulfoxid hinzu und rührt nach beendeter Zugabe weitere 4 h bei 100°C nach. Man kühlt ab, gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtricu ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser, trocknet ihn und chromatographiert an saurem Aluminiumoxid. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 51% 3-Oxo-A⁴'²⁰<²²⁾-14a-cardadienolid vom Schmelzpunkt 234 bis 235,5"C.

Beispiel 22

Man verfährt wie in Beispiel 20, jedoch mit einer Suspension von 100 mg Natriumhydroxidpulver in 5 ml Dimethylsulfoxid als Base. Man erhält 59",, 3-Oxo-14a-card-20(22)-enolid.

Beispiel 23

Man verfährt gemäß Beispiel 20, jedoch mit 270 mg Kalium-tert.-butylat in 5 ml Dimethylsulfoxid als Base, und erhält nach Chromatographie an Silicagel 53",, 3-Oxo-Ux-card-20(22)-enohd neben 17".;', 5ß-l'regnan-

21-ol-3.20-dion.
ίο

Beispiel 24

Man löst 116 mg 50"„ige Natriumhydrid-Mineralölsuspension unter Stickstoff bei 100 C in 5 ml Dimethylsulfoxid. In diese Lösung tropft man innerhalb von

2 h eine Lösung von 1.6 g Triphenyl-(l I ß-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-yloxy-carbonyl-methyl)-phos- phoniumbromid (Zersetzungspunkt !44"C) in 15 ml Dimethylsulfoxid und rührt noch 4 h bei 100'C nach. Man rührt nach Kühlen auf Raumtemperatur in ange-

*° säuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet und reinigt chromatographisch an Silicagel. Man erhält 61% 11 ß-Hydroxy-3-oxo-14:xcarda-4 20(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 237 bis

.5 ²³⁹' ^C·

Beispiel 25

Ausgehend von Triphenyl-[3,20-dioxo-4-pregnen-21-yloxy-carbonyläthyl( 1 )]-phosphoniumbromid [F. 110° C( unter Zersetzung)] verfährt man analog Beispiel 20 und erhält nach dem Umkristallisieren aus Essigester 51% 3-Oxo-22-methyl-14a-carda-4,20(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 237 bis 239°C schmilzt.

Beispiel 26

Ausgehend von Triphcny!-(l4a-hydroxy-3.20-dioxo-4-pregnen-21-y!oxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid [F. 140 bis 146⁰C (Zersetzung)] verfährt man analog Beispiel 20 und erhält nach chromatographischer Reinigung 59% rohes Ma-Hydroxy-S-oxo-Ux-carda-4,20(22)-dienolid, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 238 bis 245°C schmilzt.

Beispiel 27

2,7 g Triphenyl-( 17 a-hyd roxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien -21 - yloxycarbonylmethyl) - phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 150 bis 152°C [Zersetzung]) werden in 7,5 ml Aceton mit 670 mg Kaliumcarbonat (sicc.) 8 h unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, gießt in essigsaures Eiswasser, das mit Kochsalz gesättigt ist, filtriert ab, nimmt den mit Wasser gewaschenen Rückstand in Essigester auf, trocknet die Lösung mit Natriumsulfat und reinigt chromatographisch an Silicagel. Man erhält in einer Rohausbeute von 66% 17 a-Hydroxy-3-oco-14 a-carda-1,4,20(22)-trienolid,das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 281 bis 282°C schmilzt.

Beispiel 28

Analog Beispiel 27 erhält man aus 3,64 g Triphenyl-(11 ß,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregn-4-en-2l -yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 157 bis 159°C unter Zersetzung) und 880 mg Kaliumcarbonat in 25 mi Aceton in einer Ausbeute von 67% Uß,17a-Dihydroxy-3-oxo-14a-carda-4,20(22)-dicnolid, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 254 bis 254.5"C schmilzt.

Heispiel 29

Aus 365 mg Tripheny!-(17x-hydroxy-3,20-dioxopregn-4-en-2l-yloxycarbonylmethyl)-phosphoniimibr(>mid (Schmelzpunkt 148,5 bis 151,5 C) und 90 mg Kaliumcarbonat in 2 ml Aceton erhält man analog Beispiel 27 62",. 177.-llydroxy-3-oxo-l4x-t.'arda-4,20(22)-dienolid. das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 267,5 bis 270.5¹ C schmilzt.

B e i s ρ i cI 30

Aus 3,82 g TriphcnyM I7a-hydroxy-3,l 1,20-trioxopregna -1,4-dien-21 -yloxycarbonyl methyl) -phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 149,5 bis 15TC) und 930 mg Kaliumcarbonat in 10 ml Aceton erhält man analog Beispiel 27 69",, 17a-Hydroxy-3,l l-dioxo-14acarda-l.4,20(22)-trienolid, das nach Umkristallisieren aus Chloroform bei 289 bis 29TC schmilzt.

Beispiel 31

Aus 680 mg TriphcnyI-(l4oc,I7a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregn-4-cn-21 -yloxyearbonylmcthyD-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 154 bis 156'C) und 165 mg Kaliumcarbonat in 1,8 ml Aceton erhält man analog Beispiel 27 68",, l4.17-Dihydroxy~3-oco-14a-carda-4,20(22)-dienolid.

Beispiel 32

Aus 50 mg TriphcnyM i4x.l7a-dihydroxy-3.20-dioxo-prcgn^-cn-ZI-yloxycarbonylmethyU-phosphoniumbromid und 20 mg Natriumhydrogencarbonat in 1 ml Aceton erhält man nach 20 h langem Erhitzen unter RückHulJ und Aufarbeiten analog Beispiel 27 49",', 14,l7-Dihydroxy-3-oxo-14 7.-caida-4,20(22)-dicnolid, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 246 bis 248C schmilzt.

Beispiel 33

Aus 50 mg Triphenyl-(l4,l7-dihydroxy-3.20-dioxoprcgn-4-en-21-yloxycarbonyl methyl )-phosphoniumbromid und 20 mg Kaliumcarbonat in I ml Dimeihylsulfoxid erhält man nach 17 h langem Erhitzen auf einem Wasserbad von 60 bis 70"C und Aufarbeiten gemäß Beispiel 27 74",, 14,l7-Dihydroxy-3-nxo-14aciirda-4,20(22)-dienolid. das mit dem nach den Beispielen 31 und 32 erhaltenen Dicnolid identisch ist. erwärmt 7 h auf 80 C. Man erhitzt 72",, 14.17-Dihydroxy-3-oxo-147.-caida-4,20(22)-dieiiolid.

S Beispiel 36

Aus 50 mg Triphenyl-(14.l7-dihydroxy-3.20-dioxopregn-4-en-2!-yloxycarbony !methyl )-phosphoni um bromid und I ml Triälhylainin erhält man nach 7 h Erhitzen auf dem Wasserbad und Aufarbeiten gemäß Beispiel 27 50"„ l4,l7-I)ihydroxy-3-oxo-l4y.-carda-4,20(22)-dicnolid.

Beispiel 37

i_S Aus 50 mg Triphenyl-(l4.17-dihydroxy-3.20-dioxopregn-4-en-2l-yloxycarbonylmetliyl)-phosphoniumbromid und 20 mg Kaliumcarbonat in I ml absolutem Tetrahydrofuran erhält man nach 17 h Erhitzen unter Rückfluß und Aufarbeiten gemäß Beispiel 27 20"„ 14,17-Dihydroxy-3-oxo-l4z-carda-4,20(22)-dienolid.

Beispiel 38

Aus 50 mg Triphcnyl-(3,20-dioxo-5[i-pregnan-21-yloxyearbonylmethyO-phosphoniuinbromid und 20 mg Kaliumcarbonat erhält man nach 20 h langem Erhitzen in Aceton unter Rückfluß und^cAufarbeiten gemäß Beispiel 27 28",, 3-Oxo-5ß.l47.-card-20(22)-enolul. das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 234 bis 235°C schmilzt.

Beispiel 39

12 ml absolutes Dimethylsulfoxid werden unter Stickstoff mit 260 mg 50"„iger Natriunihydridsuspension in Mineralöl versetzt, und in diese Mischung wird bei IOO^UC eine Lösung von Triphenyl-(3,20-dioxo-4.14-pregnadien - ?. 1 - yloxy - carbony !methyl) - phosphoniumbroniid in 24 ml absolutes Dimethylsulfoxid innerhalb 1 h eingetropft. Nach der Zugabe erwärmt man unter Stickstoff und Rühren weitere 3 h auf 100¹C. Man kühlt ab und gießt das Reaktionsgemisch in salzsaure Kochsalzlösung von_s0 C ein, filtriert die Ausfällung ab, wäscht mit Wasser nach, trocknet der Rückstand und reinigt ihn chromatographisch ar Silicagcl. Nach dem Umkristallisieren aus Essigestci erhält man 47",, 3-Oxo-4.14,20(22)-cardatricnolid von Schmelzpunkt 282 bis 283 C.

Beispiel 34

Aus 50 mg Triphenyl-(14.l7-dihydroxy-3.20-dioxopregn-4-en-2l-yloxycarbonyimcthyl)-phosphoniumbn.-mid und 20 mg Kaliumcarbonat in I ml absolutem Äthanol erhält man nach 7 h Erhitzen unter Rückfluß und Aufarbeiten nach Beispiel 27 29",, 14.17-Dihydroxy-3-oxo-l4z-carda-4.2()(22)-dienoiid.

Beispiel 35

Man verfährt wie in Beispiel 34, jedoch mit I ml tcrl. Butanol (wasserfrei) an Stelle von Äthanol und

Beispiel 40

2.12 g Triphenyl-(17-hydroxy-3,2()-dioxo-5ß-pregn an-2l-yloxy-carbonylmethyl)-phosphoniumbromid (F 147 bis 148' C [Z]) werden mit 720 mg Kaliumcarbona (sicc.) in 8 ml abs. tcrt.-Butanoi 8 h unter Stickstof und Rückfluß erhitzt. Man gießt in saure Eis-Koch salz-Lösung ein. extrahiert mit Mcihylenchlorki wäscht, trocknet und engt den Extrakt ein, reinig chromatographisch an Kicsclgel und erhält nac Umkristallisieren 17-Hydroxy-3-oxo-5[3,l4a-card 2()-(22)-enolid vom Schmelzpunkt 240 bis 242'C.

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Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Butenoliden, dadurch gekennzeichnet, daß man Ester von primären oder sekundären x-Ketolen mit in α-Stellung durch den Triphenylphosphoniumhalogenidrest substituierten Carbonsäuren gemäß Hauptpatent 16 43 014 in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit Basen umsetzt.